APPLICAZIONE LINEE GUIDA PER L USO DEGLI STABILIZZATORI DEL TONO DELL UMORE NELLA SINDROME AFFETTIVA BIPOLARE

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1 APPLICAZIONE LINEE GUIDA PER L USO DEGLI STABILIZZATORI DEL TONO DELL UMORE NELLA SINDROME AFFETTIVA BIPOLARE Dr.ssa Ester Pasetti Introduzione e scopo Questo progetto del Dipartimento di Salute Mentale (DSM) della ASL di Piacenza è nato per costruire un percorso di miglioramento nell erogazione delle prestazioni all interno delle Unità Operative che lo compongono, attraverso l identificazione e l utilizzo di raccomandazioni estrapolate da linee guida autorevoli. Il disturbo bipolare, così come classificato dal DSM-IV-TR rientra nel gruppo dei disturbi dell umore e si caratterizza per l alternanza di fasi di eutimia ad episodi maniacali, misti o depressivi. Si tratta di una patologia cronica ad insorgenza per lo più in età giovanile (nelle sue forme più gravi, nella adolescenza), con incidenza nella popolazione generale, che è andata incrementandosi negli ultimi 10 anni dallo 0.1% al 5% e con elevata incidenza di suicidarietà: il 10-15% dei bipolari di tipo I compiono un suicidio. Non da ultimo, questo disturbo è frequentemente associato ad abuso di alcool ed altre sostanze, con importanti ricadute sulla possibilità di realizzazione esistenziale delle persone che ne sono affette. Un aspetto favorevole di questa patologia così invalidante è per contro la possibilità di ottenere importanti remissioni, fino alla totale scomparsa di qualunque manifestazione sintomatologica, anche per anni o decenni, quando i pazienti sono adeguatamente trattati con terapie a lungo termine, ed in questo, la categoria degli stabilizzatori del tono dell umore riveste un ruolo molto importante. Gli stabilizzatori del tono dell umore sono un gruppo composito e non sempre chiaramente definito di molecole, il cui effetto è quello di ostacolare le ricadute nei pazienti con disturbo bipolare. A questa categoria appartengono prioritariamente alcuni farmaci antiepilettici, i sali di litio e negli ultimi anni si sono aggiunti diversi antipsicotici atipici. Le criticità rilevate all interno del Dipartimento che ci hanno portato alla scelta di questo argomento sono state: una non completa uniformità nel comportamento dei professionisti di fronte alla scelta del trattamento farmacologico più idoneo; alcuni aspetti di inappropriatezza nell utilizzo degli stabilizzatori del tono dell umore, in relazione ai tempi di risposta propri del farmaco; una non sufficiente attenzione alla conoscenza del rapporto costo/benefici. Nella fase iniziale del progetto, si è costituito un gruppo di lavoro multidisciplinare (GLAM) composto contro ogni regola, da un numero pari di componenti (10 persone), appartenenti alle due categorie professionali prioritariamente coinvolte nella gestione di questa patologia: psichiatri

2 ed infermieri del DSM. I tempi di realizzazione prevedevano la fase di avvio entro la fine di giugno del 2006 e la conclusione del pre-audit per la fine dello stesso anno. Metodologia di ricerca La fase della ricerca delle linee guida da sottoporre a valutazione, è stata curata dal responsabile del progetto con il supporto tecnico di un metodologo messo a disposizione dall ASL. La ricerca è avvenuta su banche dati primarie, specialistiche, di linee guida, di agenzie governative e società scientifiche. L attività ha avuto inizio nel febbraio 2006, con una prima ricognizione su Meline, ed è proseguito su altri siti rilevanti in materia di linee guida. Sono stati esclusi, fin da subito, i testi, la cui pubblicazione risultava antecedente al Per i risultati della ricerca vedi la tabella 1. Tabella 1

3 Selezione Delle 7 linee guida, del Technology Appraisal e del draft reperiti, sono state scaricate da internet le copie full-text. Per una prima analisi sul rigore metodologico, in un incontro del GLAM tenutosi alla fine di maggio 2006, a ciascun partecipante è stato assegnato un testo, con il compito di effettuare una valutazione, in base ad alcuni criteri diffusamente riconosciuti come validi, ovvero: la composizione del gruppo di lavoro e la corretta dichiarazione del conflitto di interessi; la presenza, la completezza e la chiarezza del grading; l adeguatezza in termini di aggiornamento e ricchezza delle referenze bibliografiche. Il responsabile del progetto ha svolto, indipendentemente, la stessa operazione su tutti i testi. Alla metà di luglio, in un nuovo incontro del GLAM, sono state condivise le valutazioni effettuate (vedi tabella 2) e sono state così selezionate le tre linee guida da sottoporre ad AGREE. La quarta linea guida sottoposta ad AGREE è stata quella prodotta dal NICE e pubblicata il 31 luglio 2007 (per la sua valutazione preliminare abbiamo utilizzato il Technology Appraisal ed il draft). Tabella 2

4 Si sono quindi, costituiti 4 gruppi di esaminatori (appartenenti al GLAM), ognuno dei quali ha sottoposto ad EGREE una linea guida. Il responsabile del progetto ha partecipato a tutti i gruppi. I risultati raccolti per la fine di settembre e raggruppati per aree sono riportati nella tabella 3.

5 Tabella 3 Estrapolazione delle raccomandazioni In base ai risultati dell AGREE e confortati dalla sostanziale uniformità nelle raccomandazioni delle quattro linee guida, abbiamo deciso di implementare quelle del NICE, sia per i migliori risultati ottenuti, sia perché molto aggiornata. Un updating è stato previsto per la primavera Le raccomandazioni da implementare, sono state raggruppate in 5 tavole: 3 relative alle fasi della patologia in trattamento (fase maniacale e stati misti, fase depressiva, mantenimento); 1 per una forma particolare di periodicità della patologia (rapid cycler); 1 relativa ad un periodo particolare della vita delle pazienti (gravidanza, allattamento e post-partum). Tavola 1 Raccomandazioni per la terapia di mantenimento Il trattamento va iniziato: dopo un episodio maniacale grave; nei bipolari I che hanno già avuto 2 o più episodi acuti; nei bipolari II con gravi difficoltà nel funzionamento, rischio di suicidio, episodi frequenti. FARMACI RACCOMANDATI: Litio-Olanzapina-Valproato sono la prima linea USO DELLA LAMOTRIGINA/CARBAMAZEPINA/QUETIAPINA: per pazienti che hanno frequenti ricadute o remissioni parziali con gravi difficoltà nel funzionamento, si deve considerare di modificare il dosaggio del farmaco che stanno assumendo o di aggiungerne un secondo (Litio-Valproato, Litio- Olanzapina, Valproato-Olanzapina), documentando le ragioni della scelta; se anche questo non funziona, inviare ad un collega più esperto o iniziare la Lamotrigina (soprattutto nei bipolari II) o la Carbamazepina. Per pazienti con depressione cronica o ricorrente che non assumono un trattamento profilattico e non hanno avuto un recente episodio maniacale o ipomaniacale si può: adottare un trattamento a lungo termine con un Antidepressivo SerotoninergicoI alla minima dose terapeutica associato ad un farmaco di profilassi; usare una terapia comportamentale associata ad un profilattico; usare Quetiapina o Lamotrigina. In questi pazienti la LAM può essere considerata già da sola come profilattico.

6 TEMPO DI TRATTAMENTO: Il trattamento deve continuare almeno 2 anni dopo un episodio e almeno 5 anni per pazienti con forti rischi di ricaduta (storia di frequenti ricadute, gravi episodi psicotici, abuso di sostanze, presenza di eventi stressanti, scarsi supporti sociali) USO DEI FARMACI DEPOT: non è raccomandato di routine, ma può essere considerato per pazienti trattati con successo con AP in corso di episodi maniacali e che sono ricaduti per scarsa compliance Dopo un episodio depressivo acuto i pazienti non dovrebbero, di routine, continuare l antidepressivo a lungo termine, perché non ci sono evidenze sulla profilassi alle ricadute, mentre aumenta il rischio di viraggi. Per pazienti con significativa comorbidità ansiosa, accanto alla psicoterapia focalizzata sull ansia, va considerato l uso degli antipsicotici. Tavola 2 Raccomandazioni per il trattamento della mania e degli stati misti FARMACI RACCOMANDATI : Litio-Olanzapina-Quetiapina-Risperidone-Valproato FARMACI NON RACCOMANDATI: non si dovrebbe usare Carbamazepina nella routine; per pazienti che stanno assumendo Carbamazepina e hanno un episodio maniacale, non aumentare la dose, ma associare un Antipsicotico, facendo attenzione alle interazioni. Lamotrigina, Gabapentin, Topiramato non sono raccomandati. Se il paziente assume un Antidepressivo, questo dovrebbe essere sospeso in modo brusco o gradualmente, in base al quadro clinico, alla storia clinica precedente e al tipo di farmaco assunto. Evitare gli AD negli stati misti. SE NON STA GIA ASSUMENDO UN ANTIMANIACALE: prescrivere Litio, Valproato o un Antipsicotico USO DEGLI ANTIPSICOTICI: prescrivere un Antipsicotico se i sintomi sono particolarmente gravi o se vi sono gravi anomalie del comportamento. Se si prescrive un AP valutare i vari fattori di rischio e iniziare a dosi basse, aumentando in funzione della risposta. Per pazienti che stanno assumendo Litio o Valproato e hanno un grave episodio maniacale, aggiungere un Antipsicotico, mentre si aumentano Litio o Valproato. Se il paziente ha un episodio maniacale in corso di assunzione di un Antipsicotico, considerare di associare Litio o Valproato. Ricordare che gli anziani hanno un rischio maggiore di avere un episodio depressivo dopo uno maniacale USO DEL VALPROATO: per pazienti con buona compliance che hanno già risposto a questo trattamento, prescrivere Litio o Valproato. Se un paziente sta assumendo Valproato e ha un episodio maniacale, aumentare la dose fino a quando i sintomi iniziano a scomparire o compaiono effetti collaterali (monitorare paziente che assumono dosi > a 45 mg/kg); se la risposta non è adeguata associare un Antipsicotico. Evitare il Valproato nelle donne in età fertile. USO DEL LITIO: usare Litio sono se i sintomi non sono gravi perché è più lento del Valproato; se un pz

7 sta assumendo Litio e ha un episodio maniacale valutare il livello plasmatici: se < 0.8 portare fino a 1; se la risposta non è adeguata associare un Antipsicotico USO DI ALTRI FARMACI: nelle fasi iniziali si può associare una Benzodiazepina (LORAZEPAM) all antimaniacale. Tavola 3 Raccomandazioni per il trattamento della depressione Quando si prescrive un Antidepressivo si dovrebbe associare un Antimaniacale scelto in modo compatibile al successivo trattamento profilattico. Le persone non disposte ad assumere un Antimaniacale, andrebbero monitorate strettamente. Iniziare l Antidepressivo a basse dosi e aumentare gradualmente, se necessario. Quando i pazienti sono in remissione o i sintomi sono significativamente meno gravi da 8 settimane, si dovrebbe sospendere l Antidepressivo (sospensione lenta e graduale, soprattutto per Venlafaxina e Paroxetina). SE IL PAZIENTE E GIA IN TRATTAMENTO CON UN ANTIMANIACALE: verificarne la compliance ed il dosaggio Se i sintomi sono lievi, valutare i precedenti episodi per tentare di prevedere, se vi sarà un aggravamento, oppure no Se i sintomi sono moderati o gravi prescrivere un Antidepressivo Serotoninergico, evitando la Paroxetina nelle donne gravide o aggiungere Quetiapina, se sta assumendo un Antimaniacale che non è un Antipsicotico Per chi ha avuto un recente episodio ipomaniacale, è un bipolare a cicli rapidi o ha comunque avuto un recente peggioramento nella fluttuazione del tono dell umore, gli Antidepressivi andrebbero evitati, considerando, di scelta, l aumento dell Antimaniacale o l aggiunta di un secondo Antimaniacale, includendo anche la Lamotrigina Un bipolare che assume un Antidepressivo e presenta una marcata e/o prolungata acatisia e agitazione, dovrebbe essere rivalutato con urgenza, considerando di sospendere l Antidepressivo. L uso di un Antidepressivo Serotoninergico, in pazienti, soprattutto anziani che assumono FANS, dovrebbe avvenire con attenzione, prescrivendo eventualmente un gastroprotettore La Lamotrigina in monoterapia non è un farmaco di prima linea nei bipolari I SE IL PAZIENTE RESTA SINTOMATICO O HA UNA RISPOSTA PARZIALE: valutare le comorbidità, i fattori ambientali e la compliance. Possibili strategie: aumentare Antidepressivo; cambiare Antidepressivo usando Venlafaxina o Mirtazapina; aggiungere Quetiapina, Olanzapina o Litio se non li sta già facendo; terapia psicologica individuale. Dopo tre fallimenti terapeutici riferire ad un collega più esperto PER DEPRESSIONI CON SINTOMI PSICOTICI:

8 potenziare il trattamento in corso con un Antipsicotico (Quetiapina-Olanzapina-Risperidone) Tavola 4 Raccomandazioni per il trattamento dei rapid cycler Gli Antidepressivi dovrebbero essere evitati nei pazienti con sintomi depressivi che hanno una storia di disturbo bipolare a cicli rapidi In acuto, il trattamento dovrebbe essere come per i singoli episodi maniacali e depressivi, ma focalizzarsi sul trattamento a lungo termine, rispetto a quello sui singoli episodi (con prescrizioni da continuare per almeno 6 mesi). USO DEL LITIO: nella terapia di mantenimento, la prima linea della profilassi è rappresentata da una combinazione di Litio+ Valproato; il Litio in monoterapia è una seconda linea, quindi per pazienti che stanno già assumendo LI, aumentare il dosaggio. USO DEL VALPROATO: prima linea in associazione con il Litio. USO DELLA LAMOTRIGINA: soprattutto per i bipolari di tipo II, considerare di associare Litio o Valproato con la Lamotrigina Tavola 5 Raccomandazioni per il trattamento in gravidanza, allattamento e periodo perinatale GRAVIDANZA Se una donna rimane gravida e sta assumendo un Antipsicotico che la mantiene stabile, in presenza di rischi di ricaduta dovrebbe continuare ad assumerlo, controllando periodicamente: peso e glicemia Le donne gravide non devono assumere di routine: Valproato, Carbamazepina, Litio, Lamotrigina, Paroxetina e Benzodiazepine (quest ultime solo in acuto) Se una donna pianifica una gravidanza, considerare di sostituire i farmaci di cui sopra con un Antipsicotico. Se vi è aumento di prolattina con riduzione della fertilità, cambiare AP. Se la paziente sta assumendo Litio e risponde solo a questo farmaco, sospendere il trattamento, che verrà ripreso nel II trimestre (in questo caso valutare la litiemia ogni 4 settimane fino alla 36, poi tutte le settimane e 24 ore dopo il parto), mantenendo un adeguato apporto di liquidi Se una volta sospesa la profilassi, compare un episodio depressivo, meglio una psicoterapia di un Antidepressivo. Se si deve usare un farmaco scegliere un Antidepressivo Serotoninergico, ma non la Paroxetina e monitorare con attenzione. Altra possibilità è l uso della Quetiapina. Se si usa un Antidepressivo Serotoninergico fare profilassi per evitare viraggi maniacali. Nel caso di gravidanze non pianificate: sospendere Valproato, Carbamazepina, Lamotrigina. Se siamo nel I trimestre e la paziente è stabile, sospendere gradualmente il Litio (in 4 settimane) e proporre un

9 Antipsicotico per la profilassi In caso di mania acuta in gravidanza, usare un Antipsicotico tipico o atipico al dosaggio minimo possibile. Se è già in trattamento con un Antipsicotico, aumentare il dosaggio, se è già in trattamento con un altro profilattico, sostituirlo con un Antipsicotico. Se non c è risposta, considerare l Elettroshock o Litio (più raramente Valproato alla dose più bassa possibile, potenziandolo con un altro Antimaniacale che non sia la Carbamazepina. Dosa massima 1000 mg/die a lento rilascio, frazionato con aggiunta di 5 mg/die di acido folico). PERIODO PERINATALE Per chi assume LI monitoraggio in ospedale, bilancio dei liquidi per rischio disidratazione Se dopo il parto vi è un forte rischio di ricaduta e la paziente non assume farmaci, ristabilire subito la terapia di mantenimento, eventualmente potenziata con un Antipsicotico Se durante il parto si verifica una scompenso maniacale, sedare subito con un Antipsicotico, piuttosto che con delle Benzodiazepine (in collaborazione con un anestesista). ALLATTAMENTO Se desidera allattare, usare un Antipsicotico (non Clozapina) o un Antidepressivo Serotoninergico (non Fluoxetina o Citalopram). Definizione degli indicatori ed effettuazione del pre-audit Definizione degli indicatori ed effettuazione del pre-audit Dalle raccomandazione abbiamo estrapolato una serie di indicatori ed effettuato il pre-audit su un campione di cartelle cliniche appartenenti, sia delle due aree di ricovero (SPDC ed RTI) sia a due dei tre CSM del DSM (Castel San Giovanni e Piacenza) per un totale di 96 pazienti (sono stati eliminati i pazienti per i quali non era possibile ottenere un consenso alla valutazione dei dati). I criteri di selezione delle cartelle cliniche sono stati: il periodo di presa in cura (relativo a tutto il 2005), la diagnosi di disturbo affettivo bipolare (codici ICD9 da a e da a ). In ogni cartella clinica sono state valutate: la terapia farmacologica prescritta (per le aree di ricovero all ammissione e alla dimissione, per i CCSSMM trimestrale o ad ogni viraggio della patologia) e gli accertamenti effettuati. Nella tabella 4, gli indicatori scelti con i risultati attesi ed ottenuti nel pre-audit.

10 Tabella 4

11 Una prima possibile interpretazione dei risultati: gli indicatori 1 e 3 si riferiscono a modalità operative, non sistematicamente in uso nel Dipartimento e lasciate fino ad oggi alla discrezionalità dei singoli psichiatri. Non è stato quindi, possibile, estrapolare alcun dato significativo dalle cartelle cliniche; l indicatore 2 ha apparentemente ottenuto un buon risultato che è stato, con ogni probabilità, determinato dal frequente ricorso alla politerapia, con incremento delle possibilità di adottare un farmaco idoneo fra i molti utilizzati; l indicatore 4 ha risentito favorevolmente dell uso frequente di lamotrigina, come stabilizzatore del tono dell umore. L impossibilità di ottenere dalle cartelle cliniche ambulatoriali, così,come fino ad oggi, concepite informazioni certe, per correlare le fasi della patologia al farmaco utilizzato, non ci consentono di esprimere pareri sull appropriatezza d uso (la lamotrigina, è, per ora, raccomandata, in

12 prima scelta, solo per le forme bipolari con depressione resistente); l indicatore 5 ha per contro un risultato sfavorevole, probabilmente per difetto di registrazione (soprattutto nei CCSSMM, sempre per le caratteristiche intrinseche delle cartelle cliniche) degli accertamenti effettuati, che sono, a volte delegati, al medico di base; per motivi analoghi, non è stato possibile ottenere dati utili sull indicatore 6; infine, l indicatore 7 ha fotografato la presenza o meno di una terapia farmacologia, in assenza di dati longitudinali sufficienti (una terapia di mantenimento va proseguita almeno per un periodo variabile dai 2 ai 5 anni, secondo le caratteristiche di decorso ed il tipo di disturbo bipolare diagnosticato). Conclusioni e considerazioni finali Questo lavoro, espone solo la parte iniziale di un percorso che ci porterà nel 2007 alla implementazione delle raccomandazioni nelle aree di ricovero e nei CCSSMM, con applicazione sistematica delle stesse, verifica con audit. Dall analisi dei risultati sopra riportati, sono emerse alcune inattese criticità, come: alcune discordanze diagnostiche all interno delle diverse Unità Operative e la disomogeneità nella registrazione dei dati in cartella clinica, soprattutto per le connotazioni differenti di una cartella ambulatoriale, rispetto a quella di un area di ricovero. L introduzione, sempre nel 2007, di una cartella clinica informatizzata disponibile per tutto il Dipartimento, favorirà il superamento di alcune disparità operative, aiutandoci nelle verifiche successive. BIBLIOGRAFIA 1. American Psychiatric Association (2000): DSM-IV-TR Diagnostic and statistical manual of mental disorder, Fourth Edition, Text Revision. Masson 2. American Psychiatric Association (2002): Practice guideline for treatment of patients with bipolar disorder (revision) 3. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2005): Bipolar affective disorder a national clinical guideline 4. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines Team for Bipolar Disorder (2004): Australian and New Zealand clinical practice guidelines for the treatment of bipolar disorder. 5. Danish Psychiatric Association and Child and Adolescent Psychiatric Association (2003): Psychopharmacological treatment with lithium and antiepileptic drugs: suggested guidelines from the Danish Psychiatric Association and the Child and Adolescent PSYCHIATRIC association in Denmark 6. British Association for Psychopharmacology (2003): Evidence-based guidelines for treating bipolar

13 7. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (2005): Guidelines for the management of patients with bipolar disorder: consensus an controversies 8. National Institute for Clinical Excellence (2003): Olanzapine and valproate semisodium in the treatment of acute mania associated with bipolar I disorder. Technology Appraisal 9. National Institute for Clinical Excellence (2006): Bipolar disorder: the management of bipolar disorder in adults, children and adolescent, in primary and secondary care. 10. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (2004): Guidelines for the biological treatment of bipolar disorders part I-II-III 11. Department of Health and Human Services (1995) NDA : Depakote. Proceedings of the 44th Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee Meeting. Washington (D.C.) 6 February Angst J (1998) The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect Disord 50: Ghaemi SN, Sachs GS, Chiou A, Pandurangi AK, Goodwin FK (1999) Is bipolar disorder still underdiagnosed? Are antidepressants overutilized? J Affect Disord 52: Grilli R, Magrini N, Penna A, Mura G, Liberati A. Practice guidelines developed by specialty societies. The need for a critical appraisal. Lancet 2000; 355: Ghaemi SN (2001) On defining mood stabilizer. Bipolar Disord 3: AGREE Uno strumento per la valutazione della qualità delle linee guida cliniche. Dossier 60, RER, Agenzia Sanitaria Regionale Harris M, Chandran S, Chakroborty N, Healy D (2003) Mood stabilizers: The archaeology of the concept. Bipolar Disord 5: Harris M, Chandran S, Chakroborty N, Healy D (2005) The impact of mood stabilizers on bipolar disorder: the 1890s and 1990s compared. Hist Psychiatry 16: