Sperimentazioni cliniche e valutazioni economiche. Claudio Angeletti 2 febbraio 2013

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1 Sperimentazioni cliniche e valutazioni economiche Claudio Angeletti 2 febbraio 2013

2 Perché valutazione economica Average spending on health per capita ($US PPP) Total expenditures on health as percent of GDP United States Germany Canada France Australia United Kingdom Italy USA Canada Germany France Australia Italy UK OECD data

3 Metodi di controllo dei costi sanitari Macro Sviluppo della concorrenza nel mercato dei servizi sanitari per ridurre i prezzi Introduzione di nuove forme di ripartizione del costo fra finanziatori dei servizi sanitari e pazienti Micro Valutazione del valore economico degli interventi in sanità

4 Valore economico degli interventi in sanità Commissione per le linee guida dell American College of Physicians We believe that efforts to control expenditures should focus not on the costs or benefits alone but rather on the value of health care interventions. The term value has other meanings, but we use it as it is commonly understood, as an assessment of the benefit of an intervention relative to expenditures. Owens et al. Annals of internal Medicine 2011

5 Definizione di valutazione economica Obiettivo è quello di confrontare interventi/tecnologie alternative sulla base dei loro costi e delle loro conseguenze al fine di supportare i processi decisionali in sanità Oggetto della valutazione possono essere vari (Farmaci; Tecnologie diagnostiche, Modalità di offerta di servizi; Programmi di prevenzione, ecc.) E un insieme di tecniche e di strumenti che mira a sintetizzare informazioni complesse Queste tecniche dovrebbero rendere esplicite le assunzioni e le ipotesi sottostanti il processo di sintesi dei dati La decisione è frutto anche di un sistema di priorità che rappresenta un ingrediente esterno alle stesse tecniche

6 Le fasi principali dell analisi Definire l oggetto dell analisi e la prospettiva Identificare le alternative Identificare, misurare e valutare i costi e le conseguenze Confrontare le alternative Interpretare i risultati

7 Le misure di efficacia Nelle valutazioni economiche i costi vengono generalmente rilevati in termini monetari. Le misure di efficacia utilizzate possono andare da outcome intermedi di tipo fisico quali marker biologici o il numero di infezioni evitate o il numero di successi nel trattamento, per arrivare ad outcome finali sempre in termini fisici quali il numero di morti evitate o gli anni di vita guadagnati, fino ad arrivare a valori intermini monetari. La misura di efficacia scelta determina la tipologia di valutazione economica e la confrontabilità fra diversi interventi nello stesso ambito terapeutico, come pure fra ambiti terapeutici e patologie differenti.

8 L obiettivo delle valutazione economica N. di unità di output Costi legati al progetto intervento L obiettivo dei vari tipi di valutazione è comune, ossia confrontare costi e conseguenze, la differenza riguarda la metrica con cui vengono misurate le conseguenze.

9 Le tipologie di valutazione economica e le misure di efficacia Tipo di analisi Misurazione dei costi Misurazione delle conseguenze AMC Unità monetarie ACE Unità monetarie Unità di misura fisiche ACU Unità monetarie QALYs ACB Unità monetarie Unità monetarie

10 Le tipologie di analisi L Analisi di minimizzazione dei costi è indirizzata a confrontare il costo di soluzioni alternative nel produrre lo stesso livello di beneficio. Gli output ottenuti sono gli stessi per le varie alternative e la scelta è basata su un criterio di efficienza. Un esempio tipico potrebbe essere il confronto fra modelli organizzativi differenti per fornire lo stesso servizio o effettuare lo stesso intervento.

11 L Analisi di Costo-Efficacia Nell Analisi di Costo-Efficacia l attenzione è concentrata su un solo tipo di outcome misurato in termini reali. L ACE determina i costi e i benefici di ciascuna alternativa e le confronta calcolando la variazione delle due dimensioni tramite il rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER) ICER = (C 1 C 0 ) / (E 1 E 0 ) L ICER ci dice quanto costa ottenere un incremento unitario dell obiettivo definito in termini fisici. Al decisore è demandata la valutazione della congruità di tale costo e dei meriti relativi dei progetti che si esprimono su altre dimensioni/ obiettivi.

12 L Analisi di Costo-Utilità L Analisi di Costo-Utilità oltre ad adottare come misura di efficacia un outcome finale come gli incrementi di sopravvivenza, che riassumono molte delle dimensioni su cui si esplicano gli effetti di un intervento in ambito sanitario, incorpora dei giudizi di valore nei pesi con cui vengono uniformati livelli diversi di salute per arrivare al Quality Adjusted Life Year (QALY). L ICER viene riformulato in termini di QALY e in questo modo interventi relativi ad ambiti terapeutici e patologie differenti vengono resi immediatamente confrontabili. Al decisore è demandata la valutazione delle dimensioni/obiettivi non colti dal QALY e la congruità del costo per QALY.

13 QALY: metodi di calcolo Il QALY è la misura raccomandata dalla maggior parte degli organismi internazionali per esprimere gli effetti di un intervento in ambito sanitario. Per il suo calcolo si utilizzano Metodi a elicitazione indiretta o Prescored (EuroQol, HUI, ecc.) Ai soggetti studiati viene chiesto di caratterizzare il proprio stato di salute sulla base di questionari predefiniti strutturati in un certo numero di aspetti/dimensioni. Pesi predeterminati consentono poi di sintetizzare le dimensioni di valutazione e di attribuire uno score allo stato di salute descritto. Metodi a elicitazione diretta (Standard gamble, Time Trade-off) Ai soggetti viene chiesto di esprimere direttamente uno score del proprio attuale stato di salute tramite un confronto con gli stati di salute posti agli estremi della scala di valutazione.

14 L interpretazione delle valutazioni economiche L ICER La scelta fra opzioni alternative è fatta sulla base dell Incremental Cost- Effectiveness Ratio (ICER) ICER = (C1 C0) / (E1 E0) che esprime il costo per unità di efficacia incrementale legato all adozione dell alternativa 1 rispetto all alternativa 0. L ICER per una certa alternativa viene confrontato con un valore soglia che esprime la disponibilità a pagare (willingness to pay) per una unità incrementale di beneficio e che incorpora una valutazione del costo opportunità di investire nell alternativa 1

15 Innovazioni costo-efficaci in senso decrementale Recentemente anche le innovazioni che si situano nel quadrante in basso a destra hanno iniziato a ricevere attenzione. In questo caso riduzioni di efficacia sono considerate accettabili se accompagnate da riduzioni di costo con conseguente riallocazione dei fondi risparmiati. In letteratura l analisi di questo tipo di innovazioni è rara sia per questioni etiche che di rigidità della spesa.

16 Innovazioni costo-efficaci in senso decrementale

17 L Analisi Costo Beneficio e il Beneficio Monetario Netto Con il concetto di Beneficio Monetario Netto (BMN) si arriva alla ciddetta analisi di Costo-Beneficio. Il valore soglia che nell ACE e nell ACU è utilizzato come riferimento per un confronto con l ICER calcolato, è In questo caso direttamente introdotto nell analisi per valorizzare in termini monetari le unità di efficacia e renderle così immediatamente confrontabili con i costi. Il BMN di ogni singolo intervento è dato dalla formula BMN=W*ΔQ-ΔC dove W è la willingness to pay o valore soglia che valorizza l incremento di efficacia (ΔQ) nel confronto con l incremento dei costi (ΔC). Il BMN è il beneficio monetario legato ad investire ΔC nell alternativa in esame.

18 + L interpretazione delle valutazioni economiche Il NET Monetary Benefit The cost-effectiveness plane Incremental cost - NMB<0 + Incremental effectiveness Sulla base dell equazione ΔC=W*ΔQ-NMB È possibile costruire sul piano della Costo Efficacia delle rette che rappresentano le combinazioni di ΔC e ΔQ con lo stesso Net Monetary Benefit. NMB=0 NMB>0 -

19 L interpretazione delle valutazioni economiche Il NET Monetary Benefit Riformulando l equazione in termini di NMB=W*ΔQ-ΔC Abbiamo una rappresentazione alternativa che evidenzia l andamento del NMB in funzione della willingness to pay.

20 La willingness to pay La willingness to pay per QALY è una misura del costo opportunità legato ad un certo investimento, ossia i mancati benefici relativi agli interventi non finanziati a causa della limitatezza delle risorse a disposizione. Occorre distinguere due situazioni WTP al fine di fissare il budget In questo caso la WTP confronta la Sanità con gli altri settori di investimento e si finanziano tutti i progetti che implicano un costo per QALY inferiore alla WTP fissata. WTP per scegliere interventi a budget fissato In questo caso la WTP dovrebbe riflettere la Costo/Efficacia dell'attività meno efficiente fra quelle intraprese dal SSN e delle attività che saranno sostituite.

21 La willingness to pay Il caso del NICE The Appraisal Committee does not use a precise ICER threshold above which a technology would automatically be defined as not cost effective or below which it would. Given the fixed budget of the NHS, the appropriate threshold to be considered is that of the opportunity cost of programmes displaced by new, more costly technologies. The Institute does not have complete information about the costs and QALYs from all competing healthcare programmes in order to define a precise threshold. However, the Institute considers that it is most appropriate to use a threshold range as described in sections to ( 20,000 to 30,000). Furthermore, consideration of the cost effectiveness of a technology is a necessary, but is not the sole, basis for decisionmaking. NICE Guide to the methods of technology appraisal June 2008

22 La willingness to pay Un esempio Costo per soggetto interessato QALY per soggetto interessato Costo/ efficacia Popolazione interessata Costi totali QALY totali Trattamento ,000 1,200 Trattamento ,000 1,000 Trattamento , Trattamento , Trattamento , Trattamento , Con un budget di 500,000 vengono finanziati 5 interventi con un risultato di 4,000 QALY. L introduzione del Trattamento 6 che ha un ICER pari a 0 confrontato con l intervento alternativo (Trattamento 5) porterebbe alla sostituzione di quest ultimo, con un guadagno di 150 QALY rispetto alla situazione iniziale. Briefing paper for the Methods Working Party on the Cost Effectiveness Threshold NICE 2007

23 La willingness to pay Un esempio Costo per soggetto interessato QALY per soggetto interessato Costo/ efficacia Popolazione interessata Costi totali QALY totali ICER Trattamento ,000 1,200 Trattamento ,000 1,000 Trattamento , Trattamento , Trattamento , Trattamento , Nel caso il trattamento 6 costi 1200 per soggetto, la sua introduzione comporterebbe la sostituzione del Trattamento 5 (comparator) e la necessità di reperire ulteriori risorse. L ICER del Trattamento 6 vs Trattamento 5, pari a 133, ci indica il costo del QALY per le risorse aggiuntive necessarie. A budget costante il costo opportunità per queste risorse è rappresentato dal costo per QALY relativo al Trattamento 4 che dovrebbe essere ridotto per completare il Trattamento 6.

24 La willingness to pay Un esempio Costo per soggetto interessato QALY per soggetto interessato Costo/ efficacia Popolazione interessata Costi totali QALY totali ICER Trattamento ,000 1,200 Trattamento ,000 1,000 Trattamento , Trattamento , Trattamento , Totale 500,000 4,030 Essendo l ICER del Trattamento 6 inferiore al costo opportunità (costo del Trattamento 4) il risultato è un guadagno di 30 QALY. Nella nuova situazione l efficienza marginale nell utilizzo delle risorse è maggiore e quindi nel futuro saranno necessari interventi più efficienti per essere finanziati.

25 La willingness to pay Un esempio Costo per soggetto interessato QALY per soggetto interessato Costo/ efficacia Popolazione interessata Costi totali QALY totali ICER Trattamento ,000 1,200 Trattamento ,000 1,000 Trattamento , Trattamento , Trattamento , Trattamento , Il trattamento naturalmente alternativo al nuovo potrebbe non essere quello meno efficiente (Trattamento 5) ma il Trattamento 4. In questo caso il quadro di riferimento per la definizione del costo opportunità sarebbe diverso.

26 La willingness to pay - Conclusioni La WTP generalmente rilevante è quella a budget costante, in quanto la fissazione del budget avviene secondo meccanismi esterni La WTP varia a secondo della efficienza con cui è speso il budget sanitario e in base al nuovo intervento da finanziare Tanto maggiore è l impatto del nuovo intervento sul budget, tanto minore sarà la WTP Le decisioni sulla WTP richiedono un notevole sforzo di analisi e di gestione del processo decisionale Le WTP che appaiono in letteratura sono convenzionali, servono per rendere confrontabili gli studi e si basano sui dati delle realtà più avanzate

27 Le particolarità di valutazioni nell ambito di trial clinici Le valutazioni economiche sono raramente l obiettivo principale di trial clinici e per questa ragione, nella loro utilizzabilità a fini decisionali, soffrono di una serie di problemi. Tuttavia, i trial clinici costituiscono una delle prime occasioni per generare dati economici a livello individuale, spesso a costi marginali limitati, che possono essere utilizzati nell ambito delle decisioni per la rimborsabilità dell intervento/tecnologia analizzato.

28 Gli aspetti da affrontare nel disegno del trial 1) Outcome measure 2) Orizzonte temporale del trial 3) Sample size 4) Identificare le risorse sanitarie da rilevare 5) Il livello di aggregazione a cui rilevare l utilizzo delle risorse 6) I costi unitari da utilizzare nell analisi 7) Generalizzabilità dei risultati

29 La scelta dell outcome L end point clinico può non essere ideale a fini economici. Il caso esemplare è quello di end point compositi, che a fini di valutazione economica devono comunque essere disaggregati e pesati per rendere comparabili le singole componenti Gli end point intermedi quali variazioni in biomarker presentano ugualmente problemi soprattutto quando non sono immediatamente traducibili in conseguenze economiche e di beneficio a più lungo termine Nel caso l outcome economico differisca da quello clinico (ad es QALY) la relazione fra i due deve essere chiaramente esplicitata

30 La scelta dell orizzonte temporale del trial Occorre individuare il periodo temporale in cui si esplicano gli effetti economici dell intervento da valutare. In questo senso si può fare riferimento all intervallo temporale necessario affinchè l utilizzo di risorse sanitarie per un soggetto ritorni al livello precedente all insorgenza della condizione clinica. L analisi della storia naturale della malattia può fornire utili informazioni al fine di individuare l orizzonte temporale entro cui si esplicano gli effetti differenziali dell intervento I partecipanti allo studio vanno seguiti per un periodo uguale per tutti o fino al termine dello studio Il follow up a fini economici non deve essere interrotto a seguito del verificarsi di eventi clinici, siano o meno quelli di interesse per lo studio. Alcuni eventi clinici sono associati a cambiamenti nel pattern delle risorse utilizzate

31 La scelta dell orizzonte temporale del trial

32 Perdite al follow up Le perdite al follow up comportano problemi oltre che nella valutazione degli outcome clinici anche per la determinazione dei costi. Occorre quindi: a. Prevedere delle procedure operative per minimizzare le perdite b. Prevedere la raccolta di informazioni sulle ragioni della interruzione del follow up e sulle caratteristiche legate a tale fenomeno c. Definire le opportune metodologie statistiche per trattare a livello di analisi i dati di costo censurati per fine studio (metodologie per missing data). A questo scopo è preferibile rilevare il momento in cui si verifica il consumo di risorse in quanto i metodi che utilizzano questa informazione risultano più efficienti

33 Sample size Nella maggior parte dei trial la numerosità campionaria è fissata rispetto all outcome clinico primario In considerazione del fatto che le variabili di costo tendono ad avere distribuzioni asimmetriche e una variabilità più alta delle variabili cliniche questo può portare a studi economici sottodimensionati. E stato argomentato che aumentare l arruolamento dei soggetti nel trial oltre il livello necessario a testare l ipotesi clinica potrebbe essere non etico. D altra parte non fornire una raccomandazione chiara in termini economici può portare ad un ritardo nell adozione di nuovi trattamenti maggiormente maggiormente efficienti Maggiore orientamento alla stima piuttosto che alla verifica di ipotesi

34 Identificare le risorse sanitarie da rilevare - L ottica dell analisi La valutazione economica può essere effettuata assumendo l ottica: della società nel suo complesso del Servizio Sanitario dell organizzazione che effettua l intervento del paziente La gamma dei costi e delle conseguenze analizzate deve essere coerente con l ottica di analisi prescelta. Un esempio sono i costi di trasporto sostenuti dal paziente e dai suoi familiari per ricevere l intervento o prestare assistenza, che saranno inclusi nell analisi dal punto di vista della società o dell individuo, ma non in quella relativa al Servizio Sanitario

35 Identificare le risorse sanitarie da rilevare Descrivere il processo clinico relativo all intervento da analizzare e come l intervento impatta su questo processo è il primo passo nella identificazione delle risorse da rilevare Le fonti cui fare riferimento in questa fase saranno: - cartelle cliniche - database amministrativi - opinione di esperti In generale andranno rilevati tutti i costi indipendentemente dalla causa che li ha generati, affidando alla randomizzazione il compito di differenziare le alternative analizzate. La differenziazione fra costi associati e non associati alla patologia considerata può sempre essere effettuata a livello di analisi

36 Identificare le risorse sanitarie da rilevare Se per una parte dei costi si potrà fare riferimento a database amministrativi e ad altri tipi di fonti, per un altra, i dati dovranno essere rilevati all interno del trial. In quest ultimo caso ci si dovrà concentrare: 1) sulle risorse che contribuiscono maggiormente a differenziare gli interventi da comparare e che individuano l impatto dell intervento 2) sulle risorse che costituiscono una grossa proporzione dei costi totali I primi forniscono informazioni sull impatto degli interventi da valutare, mentre i secondi forniscono informazioni sulla variabilità dei costi.

37 Identificare le risorse sanitarie da rilevare Vincoli in termini di risorse a disposizione possono portare anche ad adottare strategie per limitare la rilevazione: 1) Ai soli costi afferenti i centri partecipanti al trial Necessità di basarsi sulle informazioni fornite dai soggetti arruolati per le risorse utilizzate al di fuori dei centri 2) Limitare il numero dei soggetti su cui rilevare le risorse Fare uso di meccanismi casuali di selezione evita problemi legati a questa strategia

38 Il livello di dettaglio nella determinazione dei costi Il grado di dettaglio dell analisi andrà scelto in base: 1) al costo della rilevazione dei dati 2) alla disponibilità di dati di costo unitario 3) al livello a cui si esplicano le differenze fra gli interventi Differenze si evidenziano a livello del numero di ricoveri, nella durata dei ricoveri, nel numero di giorni di ricovero o nel tipo di procedure ed esami effettuati nell ambito dei ricoveri N. di ricoveri N. giorni di ricovero N. procedure effettuate Costo per ricovero Costo per giorno di ricovero Costo per le singole procedure effettuate

39 I costi unitari Il Gold standard a questo riguardo prescrive l utilizzo del costo opportunità delle risorse usate e che i prezzi rispecchino i costi marginali piuttosto che quelli medi. Costo medio e costo marginale Il costo marginale rispecchia la variazione dei costi totali al variare dei livelli di attività e per questo senso può differire dal costo medio. In concreto il costo marginale può dipendere dalle situazioni particolari da analizzare Prezzo di mercato Valutazioni ad hoc Il prezzo che si forma in un mercato concorrenziale è uguale al costo opportunità e a quello marginale. In caso di imperfezioni di mercato il prezzo viene spesso aggiustato con il metodo del rapporto prezzo/costo Per i beni non scambiati sul mercato occorre introdurre valutazioni ad hoc. Un caso classico è la valutazione del tempo libero impiegato dai pazienti o dai loro familiari

40 Le fonti dei prezzi unitari I costi unitari devono riflettere il livello di aggregazione a cui sono state rilevate le risorse utilizzate e la prospettiva dello studio. Le fonti cui attingere sono: 1. Tariffe Nazionali/Locali (DRG) 2. Prezzi di mercato corretti 3. Sistemi di contabilità/database amministrativi 4. Valutazioni di costo specifiche del trial (studi time and motion o activity sampling) 5. Dati pubblici (Average Wholesale Prices per i farmaci in USA piuttosto che dati di confronto fra Organizzazioni internazionali) 6. Studi svolti in contesti simili

41 I prezzi unitari in studi multicentrici 1) Prezzi nazionali a. Maggiormente rappresentativi 2) Prezzi Center specific a. I prezzi rispecchiano i costi sostenuti b. Coglie interazioni fra risorse usate e prezzi In studi effettuati in un solo paese prezzi medi nazionali associano rappresentatività a a. Reperibilità b. Metodologia accettata e condivisa c. Copertura delle prestazioni considerate In studi effettuati in più nazioni i prezzi center specific associano una stima più precisa dei costi sostenuti ad una coerenza concettuale e metodologica fra prezzi e risorse usate.

42 La comparabilità dei prezzi unitari in studi multicentrici Differenze metodologiche nella determinazione dei prezzi di cui tenere conto riguardano soprattutto i metodi di valutazione dei costi dei beni durevoli che vanno ripartiti su orizzonti pluriennali l allocazione dei costi generali

43 Protocol induced costs and effects Nel tentativo di standardizzare il monitoraggio e il trattamento dei partecipanti al trial, i protocolli prevedono una serie di esami e procedure che non sarebbero stati effettuati nella normale pratica clinica. Una procedura che viene effettuata su tutti i partecipanti al trial, ma che nella pratica clinica sarebbe stata effettuata solo per alcuni, porta a ridurre la differenza nei costi che verrebbe osservata Monitoraggio più attivo rispetto alla standard può portare alla individuazione di più casi, con un probabile aumento dei costi di trattamento, ma anche alla individuazione di casi a severità più bassa che potrebbero ridurre i costi Trattamento più ampio/intenso rispetto allo standard, se efficace favorisce l alternativa con un outcome più alto

44 Validità esterna dei risultati economici del trial Dovendo supportare il processo decisionale, le valutazioni economiche nell ambito di trial clinici beneficeranno di: criteri di inclusione non eccessivamente restrittivi la scelta di alternative da confrontare rispondenti a quanto disponibile nella pratica clinica Intention to treat analysis

45 L utilizzo dei modelli decisionali Soprattutto quando utilizzate a supporto delle decisioni a fini regolatori o di finanziamento da parte del SSN, le valutazioni economiche basate su trial clinici utilizzano anche modelli matematici di simulazione. In questo caso viene effettuata: una prima analisi within trial che utilizza lo stesso orizzonte temporale del trial nella valutazione dei costi e degli effetti legati all intervento l estrapolazione dei costi e degli effetti attraverso modelli di simulazione che fanno uso dei dati del trial insieme ad informazioni provenienti da altre fonti

46 L utilizzo dei modelli decisionali Le esigenze che spingono verso l utilizzo di tecniche di modellizzazione nelle valutazioni economiche associate a trial clinici sono sostanzialmente: la necessità di schematizzare l ambito decisionale in cui si opera in modo da individuare più chiaramente i dati da raccogliere estrapolare i dati nel futuro o per realtà non coperte da analisi la volontà di ampliare a costi contenuti l ambito di applicabilità delle valutazioni utilizzando dati provenienti da vari tipi di fonti (studi osservazionali, assunzioni, ipotesi o valutazioni di esperti) aumentare la flessibilità delle analisi per poter costruire ed investigare molti scenari alternativi in tempi rapidi

47 Modelli di Markov Sono modelli che permettono la schematizzazione di processi dinamici e che ben si adattano alla descrizione della progressione di una certa patologia. Sono basati su: il concetto di stato che schematizza le varie fasi del processo da descrivere e a cui sono associati costi e conseguenze il concetto di ciclo che rappresenta l unità di tempo elementare considerata dal modello le probabilità di transizione che regolano i passaggi fra gli stati che avvengono in ciascun ciclo del processo. Con tali modelli è possibile simulare il comportamento di una coorte di soggetti nel tempo e di stimare costi e conseguenze attese

48 Come considerare l incertezza nelle valutazioni economiche Esistono due metodi principali con cui tenere conto dell incertezza Le analisi di sensitività con cui i parametri del modello vengono variati entro un certo range per valutare quanto robuste siano le conclusioni ricavate analisi one/two way analisi di soglia analisi di scenario Analisi di sensitività probabilistica (metodi Monte Carlo) Inferenza statistica con i relativi intervalli di confidenza laddove sempre più frequentemente le analisi vengono condotte nell ambito di trial controllati

49 Principi di gold standard Il trial dovrebbe 1) essere condotto in setting realistici, con comparator comunemente usato e dovrebbe analizzare la nuova terapia come sarebbe utilizzata nella usuale pratica clinica 2) Avere sufficiente potere statistico da permettere il confronto fra le alternative 3) Avere un follow up di lunghezza sufficiente da cogliere gli effetti relativi alla nuova terapia 4) Rilevare tutti i costi indipendentemente dalla causa che li ha generati e per tutto il periodo di follow up previsto dal trial