La tossina botulinica nell'emicrania cronica

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1 La tossina botulinica nell'emicrania cronica Prof. Vittorio Di Piero Dipartimento di Neurologia e Psichiatria Sapienza Università di Roma vittorio.dipiero@uniroma1.it

2 Dati di prevalenza 50% cefalalgici past-year 15% emicrania casi 60% cefalea tensiva 2-4% cefalea cronica 1-2% MOH 50% dei pazienti di un centro cefalee di III livello

3 Regione Lombardia: tabella per la valutazione delle cefalee nell ambito del riconoscimento dell invalidità civile Circolare n.30 del 14/12/2006

4 Emicrania cronica stato fluido 34% persistente 40% variabile 26% reversibile

5 Terapia dell emicrania cronica Obiettivi: > ridurre la frequenza degli attacchi > ridurre la disabilità correlata > evitare l overuse dei farmaci d attacco Cosa fare: > evitare i fattori scatenanti > modificare i fattori di rischio > usare terapie di profilassi farmacologiche e non farmacologiche > usare oculatamente i farmaci d attacco

6 Farmaci di profilassi per l emicrania cronica Highest level evidence ( 2 randomized placebo controlled trials) Topiramate Sodium valproate OnabotulinumtoxinA Lower quality evidence (1 randomized study) Gabapentin Tizanidine Amitriptyline Lowest quality evidence (open label study) Atenolol Memantine Pregabalin Zonisamide modificato da Schwedt, 2014

7 Topiramate Silberstein (2007), 306 patients (maximum dose 100 mg/day) or placebo. At 90 days, (topiramate 6.4 days vs placebo 4.7 days, p=0.01). Dropout rate 55.8% topiramate and 55.2% placebo! Diener (2007), 59 patients (treatment group (n=32) 100mg/day) or placebo (n=27). 3.5 (SD 6.3) fewer days with migraine a month compared with 0.2 (SD 4.7) in placebo, p<0.05. Silvestrini (2003), 28 patients randomized to topiramate at 50 mg daily or placebo. At 2 months, fewer headache days than placebo (8.1 (8.1) v 20.6 (3.4); p<0.001). More common topiramate related side effects in these studies included weight loss, paresthesias, fatigue, difficulty concentration, dry mouth, and nausea. Schwedt, 2014

8 Sodium valproate Yurekli (2008), 29 patients, 17 with 500 mg sodium valproate twice daily and 12 placebo. After three months, 5.2 v 22 headache days a month, whereas placebo no change from baseline, p<0.05. Sarchielli (Studio SAMOHA, 2014), 88 patients, 800 mg/day sodium valproate or placebo for a 3-month treatment after a 6-day outpatient detoxification regimen, with a 3-month follow-up. The 3-month responder rate was higher in the sodium valproate (45.0%) than the placebo arm (23.8%) with an absolute difference of about 20% (p=0.04). Reported treatment related side effects included somnolence, tremor, impotence, and hair loss. Schwedt, 2014

9 OnabotulinumtoxinA Aurora, Diener, Dodick (2010). In total, 1384 participants were randomized 1:1 to injections of onabotulinumtoxina or placebo. 2/3 MOH. Baseline headache frequency averaged nearly 20 days with headache per 28 days. A pooled analysis of the two trials found onabotulinumtoxina significantly more effective than placebo at all time points from four weeks until 24 weeks after the first treatment. At the primary endpoint of 24 weeks, the mean reduction in headache days was 8.4 days per 28 days in the onabotulinumtoxina group and 6.6 days per 28 days in the placebo group (p<0.001). More common onabotulinumtoxina related side effects in these studies included neck pain, other musculoskeletal pain, injection site pain, eyelid ptosis, muscular weakness, and headache. Schwedt, 2014

10 synaptosomal-associated protein CGRP,glutamate, SP BoNT-A has a defined intracellular mechanism of action, impairing the soluble Nethylmaleimide- sensitive factor (NSF) attachment protein receptor (SNARE)- mediated synaptic vesicle fusion to nerve terminals

11 BoNTA selectively inhibits C- but not Aδ-trigeminal meningeal nociceptors BoNT-A reduced sensory transduction of suprathreshold mechanical stimuli associated with processing mechanical pain, but not sensory transduction of threshold tactile mechanosensitivity. Extracranial application of BoNT-A inhibits mechanical transduction in suture branches of meningeal nociceptors In the prophylactic treatment of chronic migraine, BoNT-A interferes with neuronal surface expression of high-threshold mechanosensitive ion channels by preventing their fusion into the nerve terminal membrane. Burstein, 2014

12 Programma delle iniezioni: sede fissa e dose fissa e in base al dolore In totale iniezioni in sette muscoli di testa e collo specifici, con un dosaggio di U di OnabotulinumtoxinA Occipitale (6 x 5 U) Temporale (8 x 5 U) In base al dolore: temporale (2 x 5 U) Frontale (4 x 5 U) In base al dolore: occipitale (2 x 5 U) Procero (1 x 5 U) Corrugatore (2 x 5 U) Gruppo cervicale paraspinale (4 x 5 U) A sede fissa, a dose fissa In base al dolore Trapezio (6 x 5 U) In base al dolore: trapezio (4 x 5 U) Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

13 I siti di iniezione seguono la distribuzione del sistema trigeminocervicale Ashkenazi, 2013

14 Settimane Disegno degli studi di fase III PREEMPT (Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) Il programma di studi clinici PREEMPT è consistito in due studi di fase III (PREEMPT 1 e 2) e in un'analisi dei dati aggregati Il più ampio programma clinico condotto su pazienti con emicrania cronica (1384 pazienti) Fase di 24 settimane di trattamento randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo Fase in aperto della durata di 32 settimane Fase in doppio cieco Colloquio telefonico Basale Randomizzazione Endpoint primario Fase in aperto Trattamento Trattamento Trattamento Trattamento Trattamento Dodick DW et al. Headache 2010;50: Dodick DW et al. Headache 2010;50:921 36

15 Variazione media dal basale della frequenza dei giorni con cefalea (giorni/periodo di 28 giorni) Variazione media dal basale della frequenza di giorni con mal di testa Fase in doppio cieco: 1 OnabotulinumtoxinA vs. placebo 4 p < 0, Settimana dello studio OnabotulinumtoxinA (n = 688) Placebo (n = 696) Fase in aperto: 2 tutti i pazienti in terapia con OnabotulinumtoxinA Il 69% dei pazienti trattati con OnabotulinumtoxinA ha manifestato una riduzione pari almeno al 50% di giorni con cefalea alla settimana 56 2 Miglioramenti statisticamente significativi inter-gruppo sono stati osservati dal basale per tutti i punti temporali nella fase in aperto p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,008 p = 0,01 p = 0,047 p = 0,007 p = 0,019 p = 0,011 p = 0, Media ± errore standard. La fase in doppio cieco ha incluso 688 soggetti nel gruppo OnabotulinumtoxinA e 696 nel gruppo placebo. Giorni con cefalea al basale: 19,9 nel gruppo OnabotulinumtoxinA vs 19,8 nel gruppo placebo, p = 0, Dodick DW et al. Headache 2010;50: Aurora SK, et al. Headache 2011;51(9): Figura adattata da Aurora SK, et al Aurora SK et al. Headache 2011;51:

16 Variazione media dal basale della frequenza di giorni con mal di testa 1005/1384 patients 1. Dodick DW et al. Headache 2010;50: Aurora SK, et al. Headache 2011;51(9): Aurora, 2014

17 Variazione del punteggio Miglioramento della qualità di vita: punteggi HIT-6 medi totali HIT-6 totale dal basale Fase in doppio cieco: OnabotulinumtoxinA vs. placebo OnabotulinumtoxinA Placebo Settimane p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 Fase in aperto: tutti i pazienti in terapia con OnabotulinumtoxinA ,4* p = 0,002 p = 0,022 p = 0,002 p = 0,069 Percentuale di pazienti con grave punteggio HIT-6 ( 60) a 24 settimane: 2,3 Gruppo OnabotulinumtoxinA: 67,6% Gruppo placebo: 78,2% -9 *La differenza inter-gruppi ha superato la differenza minima importante (MID) relativa al punteggio HIT-6 (2,3 unità), a indicare un effetto clinicamente significativo del trattamento con OnabotulinumtoxinA. 1 La fase in doppio cieco ha incluso 688 soggetti nel gruppo OnabotulinumtoxinA e 696 nel gruppo placebo. Punteggi HIT-6 totali al basale: 65,5 nel gruppo OnabotulinumtoxinA vs 65,4 nel gruppo placebo; p = 0, Coeytaux RR et al. J Clin Epidemiol 2006;59: Dodick DW et al. Headache 2010;50: Aurora SK, et al. Headache 2011;51(9): Aurora SK et al. Headache 2011;51:

18 Mean change from baseline (days/28-day period) Endpoint primario nel sottogruppo in medication overuse : frequenza dei giorni di mal di testa Il gruppo trattato con OnabotulinumtoxinA ha avuto un miglioramento statisticamente significativo nella riduzione dal basale della frequenza dei giorni di mal di testa vs placebo (OnabotulinumtoxinA 8.2 versus placebo, 6.2; p<0.001) 1 OnabotulinumtoxinA (n=688) Giorni di mal di testa OnabotulinumtoxinA (n=445) BOTOX (n=688) Placebo (n=696) BOTOX (n=445) Placebo (n=459) 6.6% 6.2% 8.4% 8.2% p<0.001 p<0.001 Total study population Medication overuse subgroup Adattato da Silberstein SD, et al and Dodick DW, et al Silberstein SD et al. Jounrnal of Neurological Sciences Dodick DW et al. Headache 2010

19 Pazienti che hanno ricevuto Botox per 5 cicli 2 cicli 5 cicli HIT-6 rid 5 punti 44% 59% ore di cefalea frequenza degli episodi farmaci d attacco triptani O/O 513/1005 patients 1. Dodick DW et al. Headache 2010;50: Aurora SK, et al. Headache 2011;51(9): Aurora, 2014

20 Motivi di sospensione del trattamento di profilassi in pazienti con emicrania cronica Blumenfeld, 2013

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22 Costi totali delle cefalee in base alla diagnosi ed al paese Linde, 2012

23 Costi diretti attribuibili alle emicranie in Italia Bloudek LM, 2012 La cefalea cronica è diventata la principale causa di disabilità e di utilizzo dei servizi, consumando l 80% circa dell intera spesa sanitaria di area. In Italia, il costo stimato si aggira sui sei miliardi di Euro l anno. Agenas, 2011

24 Perdita di produttività (nelle ultime 4 settimane) in relazione al grado di menomazione residua fra gli attacchi Buse, 2009

25 Impatto dell emicrania cronica sulle differenti aree di qualità di vita esplorate con il questionario SF-36 D Amico, 2003

26 Valutazione economica della tossina botulinica per la profilassi dell emicrania cronica Modello di Markov L analisi economica si basa su un modello di Markov sviluppato da Allergan Inc. produttore di OnabotulinumtossinaA ed utilizzato nella valutazione effettuata dal NICE-UK per stimare i costi e gli effetti per una coorte di individui trattati con la tossina botulinica o placebo in un orizzonte temporale di 2 anni. Ruggeri, 2013

27 Valutazione economica della tossina botulinica per la profilassi dell emicrania cronica Efficacia: Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire (24a settimana PREEMPT) per calcolare l impatto sulla qualità di vita (interruzione attività, loro limitazione ed effetti sulla sfera emotiva). I risultati del questionario MSQ rilevati nel trial sono trasformati in punteggi EuroQol-5D (EQ-5D) utilizzando l algoritmo di Gillard. Costo: dallo studio IBMS (Disability, HRQol and resource use among chronic and episodic migraineurs: results from the International Burden of Migraine Study-IBMS-Cephalagia 2011) Ruggeri, 2013

28 Valutazione economica della tossina botulinica per la profilassi dell emicrania cronica Piano costo-efficacia. QALY, quality-adjusted life-year Curva di accettabilità costo-efficacia (CEAC) Ruggeri, 2013

29 Progetto Emicrania Cronica Scopo dello studio L obiettivo primario è presentare il problema di salute e l evidenza sul PDTA nella ASL RMA e sul costo efficacia di Botox rispetto al placebo nella profilassi dell emicrania cronica. L obiettivo secondario è quello di approfondire l aspetto organizzativo nel PDTA e la valutazione economica. Misurazione e valorizzazione delle risorse. I dati di efficacia e di qualità di vita associata alla salute derivano dallo studio clinico registrativo PREEMPT Pooled data mentre i costi sono calcolati sulla base del consumo medio reale (media anni ) di risorse sanitarie per i pazienti con emicrania cronica associati ad ogni stato di salute e provenienti dal Data Base CINECA della ASL ROMA A. Data Base Cineca Il data base CINECA, da cui sono stati estrapolati i dati di costo relativi ai pazienti della ASL ROMA A. Il data base è in grado di registrare ed integrare i vari capitoli di spesa sanitaria (ricette di prescrizione ospedaliera, ADI, schede di dimissione ospedaliera, piano terapeutico) erogate dal sistema sanitario nazionale al singolo paziente integrati con le banche dati anagrafiche (paziente/medico/farmaci).

30 Caratteristiche demografiche Progetto Emicrania Cronica CRITERI DI INCLUSIONE: Pz con emicrania cronica 142 Pz con EMICRANIA CRONICA: 69 CM e 73 MOH 119 F / 23 M Età media: Afferiti al nostro Centro per la Diagnosi e cura delle Cefalee dal 2010 al CRITERI DI ESCLUSIONE: Altri tipi di cefalea Altre patologie algiche concomitanti (fibromialgia, neoplasie, lombalgie..)

31 Caratteristiche demografiche Progetto Emicrania Cronica 142 Pz con EMICRANIA CRONICA: 69 CM e 73 MOH 119 F / 23 M Età media: Buse et al., 2012

32 Piano Costo efficacia QALY, quality adjusted life-year ICER= 3.983/QALY Costi incrementali: 261euro QALY:0,06

33 Piano Costo efficacia QALY, quality adjusted life-year ICER= 3.983/QALY Costi incrementali: 261euro QALY:0,06 ICER= 4.899/QALY Costi incrementali: 208 euro QALY:0,04 Sapienza - ASL RMA Ruggeri, 2013

34 Piano Costo efficacia QALY, quality adjusted life-year ICER= 3.983/QALY Costi incrementali: 261euro QALY:0,06 Curva di accettabilità costo-efficacia (CEAC) Sapienza - ASL RMA Ruggeri, 2013

35 GRAZIE!

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38 I siti di iniezione seguono la distribuzione del sistema trigeminocervicale Nervo sopracocleare Nervo sopraorbitale Nervo auricolotemporale Nervo occipitale maggiore Nervo occipitale minore 3 Nervo occipitale 1. Binder WJ, Blitzer A. Facial Plast Surg Clin N Am. 2003;11: Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

39 Cefalea cronica 15d/m 3 mesi Emicrania cronica Cefalea tensiva cronica Emicrania continua NDPH Cefalea a grappolo cronica Emicrania cronica parossistica SUNCT SUNA 0.3-4% 0.05% 0.03% 0.04% 0.05% Cefalea cronica con abuso di farmaci 15 analgesici 10 altri 3 mesi % %

40 These findings suggest that in the prophylactic treatment of chronic migraine, BoNT-A interferes with neuronal surface expression of high-threshold mechanosensitive ion channels by preventing their fusion into the nerve terminal membrane. Burstein, 2014

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43 Valutazione economica della tossina botulinica per la profilassi dell emicrania cronica Piano costo-efficacia. QALY, quality-adjusted life-year Curva di accettabilità costo-efficacia (CEAC) Ruggeri, 2013