FARMACI CITOTOSSICI TRADIZIONALI Meccanismi di tossicità

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1 FARMACI CITOTOSSICI TRADIZIONALI Meccanismi di tossicità Ivrea, 25 gennaio 2012 Paolo Abrate S.C. Farmacia Ospedaliera Ivrea/Ciriè

2 Sommario Replicazione cellulare Meccanismi di danno I C.T.A. classici (meccanismo d azione, resistenza, politerapie) Tossicità da C.T.A. (per l operatore) Allestimento dei C.T.A. e qualità della preparazione

3 Il ciclo cellulare Ciclo comune a tutte le cellule, con velocità diverse

4 Il turnover cellulare In rapporto alla loro modalità di crescita le cellule, nella vita adulta, si possono distinguere in tre gruppi: Cellule labili Rapido turnover ed alta capacità proliferante Cellule degli epiteli di rivestimento, etc. Cellule stabili Lento turnover e poca capacità proliferante Epatociti, etc. Cellule permanenti Incapacità di proliferare Neuroni, etc.

5 Proliferazione e danni cellulari Divisione regolare Danno corretto da meccanismi riparativi * Danno cellulare * Danno non riparato Apoptosi

6 Il DNA Contiene tutte le informazioni necessarie per sintesi RNA e proteine Sequenza DNA delimitata: gene Ammassi di DNA + proteine: cromosoma Passibile di danni (ca lesioni/cellula/die) Viene srotolato in fase di replicazione, ogni singola elica fa da stampo per l altra Se stampo errato, si trasmette danno

7 Danni al DNA Agenti chimici Agenti fisici Eredità Virus

8 Geni riparatori

9 Geni e controllo proliferazione Oncogene Gene oncosoppressore + geni caretakers + geni caretakers Controllo proliferazione cellulare

10 Perdita controllo proliferazione Danno al DNA Danno al DNA Oncogene * ** ** * Gene oncosoppressore (p53) + geni caretakers* * * ** * * * * * * * * * ** * * * * * * * *

11 Caratteristiche cellula tumorale Elusione apoptosi, potenziale replicativo illimitato Capacità di invadere i tessuti circostanti Meccanismo di morte cellulare programmata Capacità di diffondere in altri tessuti (metastatizzazione) Neoangiogenesi Autosufficienza dai segnali di crescita, insensibilità ai segnali inibitori di crescita Perdita di caratteristiche differenziative, incapacità di sviluppare morfologia e funzioni specifiche

12 Theodor Boveri (1914) Teoria cromosomica del cancro La tendenza ad una proliferazione rapida ed illimitata propria delle cellule dei tumori maligni potrebbe risultare da una predominanza permanente dei cromosomi che promuovono la divisione Un altra possibilità per spiegare il cancro è la presenza di determinati cromosomi che inibiscano la divisione Le cellule dei tumori con crescita illimitata emergerebbero se tali cromosomi inibitori fossero eliminati Dal momento che ogni tipo di cromosoma è rappresentato due volte nella cellula normale, la soppressione di uno soltanto di essi potrebbe passare inosservata. Boveri T. Zur Frage der Entstehung der Malignen Tumoren. Jena: G Fischer;1914; Translated by M Boveri, and published as Origin of malignant tumors. Baltimore: Williams and Wilkins; 1929

13 I chemioterapici antitumorali classici Cellula incontrollata, iperproliferante Produco Danno cellula Stop proliferazione Prodotti che danneggiano elementi implicati nella replicazione cellulare * Prodotti che danneggiano il DNA o fattori implicati in attività DNA-dipendenti

14 I chemioterapici e il ciclo cellulare Chemioterapici classici Ciclo cellulare NON specifici (CCNS) Ciclo cellulare specifici (CCS) Agenti alchilanti (bendamustina, ciclofosfamide, melfalan) Antracicline (doxorubicina, epirubicina) Antibiotici (mitomicina) Inibitori topoisomerasi I (irinotecan, topotecan) Derivati del platino (cisplatino, oxaliplatino)

15 I chemioterapici CCS Antibiotici (bleomicina) Taxani (docetaxel, paclitaxel) Alcaloidi vinca (vincristina, vinblastina) Antibiotici (bleomicina) Antimetaboliti (5-FU, gemcitabina, capecitabina, fludarabina, azacitidina) Inibitori topoisomerasi II (etoposide) Inibitori topoisomerasi II (etoposide)

16 La resistenza - 1 Problema centrale della terapia Primaria: non-risposta alla prima terapia Acquisita: si sviluppa in seguito a terapia Basato su modifiche nell apparato genetico della cellula tumorale Resistenza a uno o più farmaci Multi-Drug Resistance espressione di uno o più geni sintesi di alcune proteine (es. glicoproteina P, MRP1)

17 La resistenza - 2 Tipo di resistenza Trasporto del farmaco Metabolismo del farmaco Alterazione bersaglio Riparazione DNA Apoptosi Meccanismo Diminuzione/aumento trasporto intracellulare Riduzione dell attivazione Aumento dell inattivazione ed escrezione Aumento di target Alterata funzionalità del target Ridotta affinità farmaco/target Aumento velocità riparazione del danno Mutazione di geni riparatori Regolazione e funzionalità alterata

18 La terapia combinata capacità killer del singolo agente Effetto sinergico della polichemioterapia FEC: Fluorouracile + Epirubicina + Ciclofosfamide Attività: = 4 - Si possono eradicare cloni resistenti ad un solo agente Posso usare dosi elevate di più farmaci Se le tossicità non si sovrappongono

19 Specificità CTA classici DNA cellula tumorale e cellula sana sono strutturalmente uguali Farmaco non li distingue (tossicità per organi/tessuti normali) MA Cellule tumorali si dividono molto più spesso Più sensibili a farmaci citotossici (soprattutto CCS) Cellule sane che si replicano più velocemente sono maggiormente soggette a danno

20 Tossicità dei CTA classici - 1 Neutropenia Anemia Pancitopenia Mucositi Enteriti Diarrea Alopecia Follicoliti Amenorrea Oligospermia Sterilità/aborti Teratogenesi * * ** * * * * * * * * Secondi tumori

21 Tossicità dei CTA - 2 Basso indice terapeutico: TD50/ED50 Frequente tossicità Polichemioterapia Farmaci tossici, potenziale rischio per l operatore (?) + Caratteristiche irritanti, vescicanti

22 Tossicità per l operatore Potere irritante a carico della cute e delle mucose Effetti tossici locali e sistemici Induzione di mutazioni e attività cancerogena F R E Q U E N Z A G R A V I T A I.S.P.E.S.L. - Agosto 1999

23 Quando è emerso il problema?

24 Quando è emerso il problema?

25 Organizzazioni nazionali e internazionali

26 Oggi

27 Quali sono pericolosi? Cancerogenicità Teratogenicità o altre tossicità sullo sviluppo Tossicità riproduttiva Tossicità organo-specifica a basse dosi Genotossicità Struttura e profilo di tossicità di un nuovo farmaco sovrapponibile ad un farmaco esistente e definito tossico in base ai precedenti criteri

28 C.C.T.N. - valutazione del rischio Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale (attiva fino al 2001) Categoria 1 Categoria 2 Categoria 3 Sostanze note per effetti cancerogeni sull uomo Sostanze da considerare cancerogene per l uomo Sostanze da considerare con attenzione per possibili effetti cancerogeni 3a 3b ricerche adeguate ma con assenza di prove sufficienti per andate in 2 studi non adeguati ma dati disponibili segnalano effetti cancerogeni Categoria 4 Sostanze non valutabili per cancerogenicità 4a 4b assenza di studi, studi inadeguati, limitati che comunque non hanno segnalato cancerogenicità esperimenti adeguati con induzione di effetti cancerogeni di dubbio significato per l uomo

29 Le molecole - 1 Principio attivo Categoria CCTN IARC NTP 5-azacitidina - 2A (probabile cancerogeno) probabile cancerogeno Amsacrina - 2B (possibile cancerogeno) non valutato Bleomicina 3b 2B (possibile cancerogeno) non valutato Busulfan 1 1 (cancerogeno per l'uomo) cancerogeno riconosciuto Carboplatino 3b non valutato non valutato Carmustina - 2A (probabile cancerogeno) probabile cancerogeno Ciclofosfamide 1 1 (cancerogeno per l'uomo) cancerogeno riconosciuto Cisplatino 1 2A (probabile cancerogeno) probabile cancerogeno Clorambucile 1 1 (cancerogeno per l'uomo) cancerogeno riconosciuto Dacarbazina 3b 2B (possibile cancerogeno) probabile cancerogeno Daunorubicina 3b 2B (possibile cancerogeno) non valutato Doxorubicina 2 2A (probabile cancerogeno) non valutato Epirubicina 4a non valutato non valutato Etoposide 2 2A (probabile cancerogeno) non valutato 5-Fluorouracile 3b 3 (non classificabile) non valutato

30 Le molecole - 2 Principio attivo Categoria CCTN IARC NTP Idrossiurea - 3 (non classificabile) non valutato Ifosfamide 2 3 (non classificabile) non valutato Lomustina 2 2A (probabile cancerogeno) probabile cancerogeno Mecloretamina - 2A (probabile cancerogeno) probabile cancerogeno Melfalan - 1 (cancerogeno per l'uomo) cancerogeno riconosciuto Mercaptopurina 3a 3 (non classificabile) non valutato Methotrexate 4a 3 (non classificabile) non valutato Mitomicina C 3b 2B (possibile cancerogeno) non valutato Mitoxantrone - 2B (possibile cancerogeno) non valutato Procarbazina 2 2A (probabile cancerogeno) probabile cancerogeno Streptozocina - 2B (possibile cancerogeno) probabile cancerogeno Teniposide - 2A (probabile cancerogeno) non valutato Vinblastina - 3 (non classificabile) non valutato Vincristina 4a 3 (non classificabile) non valutato

31 Ultimi aggiornamenti

32 Ciclofosfamide (alchilante)

33 Melfalan (alchilante)

34 Cisplatino (derivati del platino)

35 Farmaci ragionevolmente considerati cancerogeni Doxorubicina (antraciclina) Azacitidina (antimetabolita) Carmustina Dacarbazina

36 Farmaci non-cta Ganciclovir

37 La letteratura - rischio acuto

38 La letteratura - rischio cronico Manipolazione CTA (non in sicurezza) Sviluppo malattia tumorale nell operatore Ridotta evidenza scientifica Prudenza

39 Sicurezza e qualità Allestimento CTA

40 La stabilità dei C.T.A. Condizionata da numerosi fattori

41 C.T.A. e luce - 1 Effetto biologico Reazione con sostanze endogene Effetto biologico Reazione con ossigeno Formazione di prodotti di degradazione Riduzione della potenza Effetto biologico

42 C.T.A. e luce - 2 Sensibili Dacarbazina Carmustina Carboplatino Irinotecan Moderatamente sensibili Oxaliplatino Epirubucina* Azacitidina Mitomicina *: conc < 0.5 mg/ml stabilis.org - accesso il 19/01/2012 & Handbook of injectable drugs - Trissel 12 ed.

43 C.T.A. e dispositivi medici - 1 Due meccanismi di interazione Farmaci che sono adsorbiti sulla superficie del PVC Farmaci in grado di estrarre DEHP dal materiale plastico Diminuita quantità di farmaco che arriva al paziente Somministrazione di una molecola tossica al paziente Valutare con attenzione uso di sacche, deflussori, regolatori di flusso e tubi di prolungamento

44 Farmaci adsorbiti sulla superficie del PVC Farmaco Percentuale adsorbita Variabili coinvolte Scheda tecnica Concentrazione soluzione Nitroglicerina PVC: 40% - 80% Velocità infusione Lunghezza linea infusionale Sì Presenza filtri in linea PVC: 10%(5 ) 65%(3h) Carmustina PU: 80% (2h) Tempo di contatto Sì EVA: 10%(5 ) 65%(3h) Clorpromazina PVC: 86%(1 sett, ph:7.4) PVC: 41%(7h) NaCl 0.9% NO Amiodarone PVC: 10% (2h) Gluc 5% PVC: 25% (24h) Gluc 5% Tempo di contatto Sì

45 Estrazione ftalati DEHP è una molecola lipofila Facilmente estratta da soluzioni lipidiche Tween 80 (Polisorbato 80) Cremophor EL (olio di ricino polietossilato) Olio di soia Fosfolipidi

46 Farmaci che estraggono il DEHP Farmaco DEHP estratto Scheda tecnica Etoposide 5 mg/ml (v flusso, lunghezza linea, [farm]) NO Paclitaxel Linea in PVC: 9.14 mg (3h) Linea in PVC: 15.4 mg (5h) Linea senza DEHP: 0.84 mg (3h) Linea senza DEHP: 1.40 mg (5h) Sì Docetaxel Vedi paclitaxel NO

47 Fonti di informazione