Morfogenesi della Configurazione Serrata: I Racconti della Cripta

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1 Morfogenesi della Configurazione Serrata: I Racconti della Cripta Anoikis / Anoikis (Apoptosis: Extrusion Type) Compensatory Cell Death (Apoptosis: Engulfment Type ) Regulated Cell Death (Apoptosis: Engulfment Type) Altezza: 305,3 µm + 39,6 Cellule / Cripta: 61,5 Epitelio Superficie: 5 10 cellule Ciclo Cellulare: ore Genetic Fidelity Surveillance

2 Morfogenesi della Configurazione Serrata: Proliferazione Cellulare e Perdita di Omeostasi Iperplasia Riparativa / Rigenerativa Polipo Infiammatorio Mioghiandolare Sindrome del Prolasso Mucoso (Colite peridiverticolare, Polipo Cloacogenico )

3 Morfogenesi della Configurazione Serrata: Apoptosi e Perdita di Omeostsi [ Risio et al, Gastroenterology 1988 ]

4 Morfogenesi della Configurazione Serrata: Omeostasi, Proliferazione Cellulare, Apoptosi > 30 hs Surface hs hs hs Upper Third 8 Positions/ Hour hs 4-6 hs Middle Third [ Risio et al, Cell Prolif 1989 ]

5 Morfogenesi della Configurazione Serrata: Omeostasi, Proliferazione Cellulare, Apoptosi ANOIKIS / COMPENSATORY CELL DEATH [ Tateyama et al, AJSP 2002 ]

6 Il Polipo Iperplastico: - Non - Neoplastico? - Pre - Neoplastico? - Para- Neoplastico?: Iperdifferenziazione / Ipermaturazione Nuclei monostratificati ovali Non displasia Compartimento proliferativo alla base 17 volte più frequenti nei segmenti con cancro Multicentricità Alcune caratteristiche fenotipiche comuni al tessuto adenomatoso: Aumento CEA Riduzione IgA secretorie Alterato rapporto N- /O-acetil sialati [Risio et al, Scand J Gastroenterol 1995]

7 Progressione Multidirezionale della Displasia: La Neoplasia Serrata Displasia Serrata: Tipo Architetturale Polipo Iperplastico Displasia Serrata: Tipo Nucleare

8 La Configurazione Serrata Polipi Iperplastici Adenomi Serrati Sede: Colon Distale Dimensione: < 0,5 cm. Non Displasia Iperdifferenziazione - Ipermaturazione Nuclei monostratificati, ovali Compartimento Proliferativo alla Base Alterazioni K-ras Sede: Colon Prossimale Dimensione: > 0,5 cm. Displasia, Settoriale o Diffusa Alterazioni della Differenziazione Nuclei vescicolosi, nucleolati, pluristratificati Anomalie Apoptosi / Proliferazione Alterazioni CIMP + MIN

9 LA DISPLASIA NELLA MUCOSA COLICA: DISPLASIA ARCHITETTURALE Ramificazione delle Cripte Gemmazione delle Cripte Alterazioni Rapporto Stroma / Epitelio (Back-to-Back, Coalescenza ) DISPLASIA CITO-CARIOLOGICA Rapporto N / C Forma Nucleare (Allungati vs. Rotondi) Ipercromasia Nucleolo Stratificazione / Sovrapposizione Mitosi Atipiche Deplezione Mucipara o Distrofia Mucipara Gradiente di Maturazione Base/Superficie [ Risio et al, Am J Pathol 1998; Genes Chrom Cancer 2003; Cell Oncol 2005; GISCoR 2006]

10 Neoplasia Serrata: Displasia Architetturale Displasia Cariologica

11 Polipi Serrati: La Displasia Architetturale Adenoma Serrato Sessile Torlakovic, Snover 1996 Adenoma Serrato Superficiale Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 1 Mitomi et al, 2003 Polipo Serrato con Anomalie Proliferative Torlakovic et al, 2003

12 Polipi Serrati: La Displasia Minima Alterazioni Architetturali Precoci Adenoma Serrato Sessile Torlakovic, Snover 1996 Adenoma Serrato Superficiale Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 1 Mitomi et al, 2003 Polipo Serrato con Anomalie Proliferative Torlakovic et al, 2003

13 Polipi Serrati: La Displasia Minima Alterazioni Architetturali Precoci Adenoma Serrato Sessile Torlakovic, Snover 1996 Adenoma Serrato Superficiale Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 1 Mitomi et al, 2003 Polipo Serrato con Anomalie Proliferative Torlakovic et al, 2003

14 Polipi Serrati: La Displasia Minima Alterazioni Architetturali Precoci Adenoma Serrato Sessile Torlakovic, Snover 1996 Adenoma Serrato Superficiale Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 1 Mitomi et al, 2003 Polipo Serrato con Anomalie Proliferative Torlakovic et al, 2003

15 Polipi Serrati: La Displasia Minima Alterazioni Architetturali Precoci Adenoma Serrato Sessile Torlakovic, Snover 1996 Adenoma Serrato Superficiale Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 1 Mitomi et al, 2003 Polipo Serrato con Anomalie Proliferative Torlakovic et al, 2003

16 Polipi Serrati: La Displasia Minima Alterazioni Architetturali Precoci Adenoma Serrato Sessile Torlakovic, Snover 1996 Adenoma Serrato Superficiale Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 1 Mitomi et al, 2003 Polipo Serrato con Anomalie Proliferative Torlakovic et al, 2003

17 Polipi Serrati: La Displasia Minima Alterazioni Architetturali Precoci Adenoma Serrato Sessile Torlakovic, Snover 1996 Adenoma Serrato Superficiale Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 1 Mitomi et al, 2003 Polipo Serrato con Anomalie Proliferative Torlakovic et al, 2003

18 L Interazione tra Patologo ed Endoscopista Il Livello Tecnico: Trattamento dei Reperti ( Handling ) I polipi diminutivi / minimali (<0,5cm) saranno appoggiati su supporto rigido con la faccia corrispondente alla superficie di exeresi a cura dello Staff di Endoscopia. [Risio et al, Patologi GISCOr, 2006]

19 Polipi Serrati: La Displasia Architetturale Adenoma Serrato Sessile Torlakovic, Snover 1996 Adenoma Serrato Superficiale Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 1 Mitomi et al, 2003 Polipo Serrato con Anomalie Proliferative Torlakovic et al, 2003

20 Polipi Serrati: La Displasia Architetturale Adenoma Serrato Sessile Torlakovic, Snover 1996 Adenoma Serrato Superficiale Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 1 Mitomi et al, 2003 Polipo Serrato con Anomalie Proliferative Torlakovic et al, 2003

21 Polipi Serrati: La Displasia Nucleare

22 Polipi Serrati: La Displasia Avanzata Adenoma Serrato Polipoide Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 2 Mitomi et al, 2003 Adenoma Serrato Tradizionale Torlakovic et al, 2003

23 Polipi Serrati: La Displasia Avanzata Adenoma Serrato Polipoide Oka et al, 2004 Adenoma Serrato Tipo 2 Mitomi et al, 2003 Adenoma Serrato Tradizionale Torlakovic et al, 2003

24 Polipi Serrati: Alterazioni CitoDifferenziative Tipo MicroVescicolare Tipo a Cellule Caliciformi Tipo Ipomucinoso

25 Polipi Serrati: Lo Sbilanciamento Proliferativo Ki-67 AD HP SSA SA Upper 1/3 68 % 0,1% 1,6% 27,9% Middle 1/3 48 % 9,1% 20,3% 30,6% Lower 1/3 29 % 60,3% 64,9% 38,2% Higuchi T et al. Histopathology 2005 Sheridan TB et al. Am J Clin Pathol 2006 [ Torlakovic et al, AJSP 2008 ]

26 - 20 Cases Pathologists - January/February 2006 SERRATED POLYPS QUIZ [ Glatz et Al, Am J Clin Pathol 2007] HYPERPLASTIC POLYP SSA TSA T/V ADENOMA

27 La Riproducibilità Diagnostica (Statistiche k) TSA SSA HP Overall First Round Second Round Third Round [ Farris et al, AJSP 2008]

28 SESSILE SERRATED POLYP [Snover at al, 2005] SERRATED MUCOSAL LESION [Cunnigham, Riddell 2006] This is an equivocal diagnosis that includes both hyperplastic polyps and sessile serrated adenomas: one should try to favor 1 or the other in the comment, based on the location and size of the lesion.

29 Il Polipo Iperplastico : Pitfalls Diagnostiche

30 Polipi Serrati: Marcatori Immunoistochimici MUC 6 Owen et al, 2008 COX2 Kawasaki et al, 2008 BETA CATENINA Wu et al, 2008 SURVIVINA Parfitt, Driman, 2007 MGMT Srivastava et al, 2008 CDX2 Wu et al, 2008 CK7, CK20 Wu et al, 2008; Torlakovic et al, 2008

31 Polipi Iperplastici Metaplasia Evolutiva Epitelio Colico Polipi Serrati Con Displasia Architetturale Neoplasia Intraepiteliale, POLIPO ADENOMATOSO Polipi Serrati Con Displasia Cito-Cariologica Lesione Preneoplastica? Lesione Paraneoplastica? Adenocarcinoma, pt1----pt4

32 Sequenza Polipo Serrato Adenocarcinoma Polipi Serrati Sincroni con Adenocarcinoma 5.8% (27 / 466) [Makinen et al, J Pathol 2001] Polipi Serrati Sincroni con Adenocarcinoma MIN+ 55% (16 / 29) [Hawkins et al, NCI 2001] Poliposi Serrate con Adenocarcinoma 58% (7 / 12) [Leggett at al, AJSP 2001]

33 Le Poliposi Iperplastiche (Serrate) (Burt e Jass, 2000) 5 Polipi Iperplastici / Serrati Prossimali al Sigma di cui almeno 2 > 10 mm Qualsiasi Numero di Polipi Iperplastici / Serrati Prossimali al Sigma in Familiarità per Poliposi Iperplastica Più di 30 Polipi Iperplastici di Qualsiasi Dimensione Distribuiti lungo Tutto il Colon

34

35 Le Poliposi Iperplastiche (Serrate) Metaplastic Polyposis Williams, 1980 Giant Hyperplastic Polyposis Sumner, 1981 Inverted Hyperplastic Polyposis Shepherd, 1993 Giant Hyperplastic Polyposis with Adenomatous Tissue Beusnel, 1996 Serrated Adenomatous Polyposis Torlakovic, 1993; Burt, 1996 Mixed Polyposis Rozen, 2003; Sweet, 2005 Serrated Polyposis Torlakovic, 2003

36 Polipi Serrati Misti Polipo Iperplastico (HP) Adenoma Classico (CA) Polipo Iperplastico (HP) Adenoma Serrato Tradizionale (TSA) Adenoma Serrato Sessile (SSA) Adenoma Classico (CA) Adenoma Serrato Tadizionale (TSA) Adenoma Classico (CA)

37 Polipi Serrati Misti Adenoma Tubulare, Con Minima Componente Serrata

38 New Insights into AFAP / MAP Polyps Hyperplastic polyps and serrated adenomas have been recently identified in AFAP / MAP patients [ Matsumoto et al, 2002 ] Most polyps in MUTYH Polyposis are stated to be adenomas. However it is conceivable that Hyperplastic Polyps are also numerous [ Kambara et al, 2004 ]..However, it is worth sampling a subset of the smaller polyps since these could turn out to be Hyperplastic Polyps [ Jass, 2005 ]

39 MYH Gene-Associated Colorectal Polyps: Phenotypic Heterogeneity SERRATED POLYPS ADMIXED POLYP (Serrated + Adenomatous) INTERMEDIATE POLYPS 65% vs 18% [Gastroenterology 2006]

40 Polipi Iperplastici Metaplasia Evolutiva Epitelio Colico Polipi Serrati Con Displasia Architetturale Displasia Serrata??? Neoplasia Intraepiteliale, POLIPO ADENOMATOSO Polipi Serrati Con Displasia Cito-Cariologica Adenocarcinoma, pt1----pt4

41 Hyperplastic-like Colon Polyps that Preceded Microsatellite-unstable Adenocarcinomas Goldstein et al, Am J Clin Pathol 2003 PROGRESSION > 3 ys in 90% of cases > 5 ys in 55% of cases SPAP MSP SA MIN+A HP HP: Hyperplastic Polyp SSA: Sessile Serrated Adenoma MSP: Mixed Serrated Polyp TSA: Traditional Serrated Adenoma MIN+A: MIN+ Adenocarcinoma TIME

42 Epidemiologia della Neoplasia Serrata Frequenza Polipi serrati (Rimozione Endoscopica): Polyp Type Number (n=414) Proximal Location Distal Location 1,9-2% Higuchi, 2005 Sandmeier 2007 HPP SSA TSA 120 (29%) 36 (9%) 3 (1%) 35 (29%) 27 (75%) 2 (66%) 85 (71%) 9 (25%) 1 (33%) MP 7 (2%) 4 (57%) 3 (43%) Tubular Adenoma 237 (57%) 176 (74%) 61 (26%) Tubulovillous Adenoma 11 (3%) 6 (55%) 5 (45%) Distribuzione Polipi serrati: [ Sprig et al, Gastroenterology 2006] HP 80-90%; SSA 15-20%; TSA < 1% [Higuchi, 2005Ruschoff et al, 2007] = -8,3% Carcinoma da Polipi serrati: % [Makinen, 2007]

43 Polipi Serrati: Raccomandazioni per il Trattamento COLON SINISTRO - POLIPI SERRATI CON DISPLASIA ARCHITETTURALE: polipectomia e follow-up come per piccoli adenomi, indipendentemente dalle dimensioni - POLIPI SERRATI CON DISPLASIA CITOCARIOLOGICA ESTESA (>50%): polipectomia e follow-up come per adenomi equivalenti

44 Polipi Serrati: Raccomandazioni per il Trattamento COLON DESTRO - POLIPI SERRATI CON DISPLASIA ARCHITETTURALE (<1CM): asportazione endoscopica completa e follow-up come per piccoli adenomi - POLIPI SERRATI CON DISPLASIA ARCHITETTURALE (>1CM): follow-up endoscopico annuale sino alla comparsa di displasia cariologica, poi chirurgia e follow-up come per adenomi avanzati - POLIPI SERRATI CON DISPLASIA CITO-CARIOLOGICA: chirurgia e follow-up come per adenomi avanzati

45 Polipi Serrati: Refertazione Danno origine a diagnosi specifiche ma, ai fini delle procedure di screening, sono equalizzati agli adenomi in termini di estensione e grado della displasia. [Risio et al, GISCoR, 2006] ADENOMA SERRATO SESSILE, IN FOCALE EVOLUZIONE VERSO ADENOMA SERRATO POLIPOIDE /TRADIZIONALE - Citotipo Prevalente: Microvacuolare - Displasia Architetturale di Basso Grado nel l 80% drlla lesione - Displasia Nucleare di Alto Grado nel 10% della lesione

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