[Numero 26 - Articolo 4. Maggio 2008] Buprenorfina: Nuovi trucchi con una vecchia molecola per la gestione del dolore

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1 [Numero 26 - Articolo 4. Maggio 2008] Buprenorfina: Nuovi trucchi con una vecchia molecola per la gestione del dolore Titolo originale: "Buprenorphine. New Tricks With an Old Molecule for Pain Management" Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Clin J Pain volume 24, numero 2, Febbraio 2008 Recensione a cura di: Alberto Andrani Indirizzo dell'articolo: Visita Parole chiave: Buprenorfina, Tossicodipendenza, Dolore nel Tossicodipendente Introduzione La buprenorfina sottolinguale (S/L) ha un ruolo ben definito nel trattamento della dipendenza da oppioidi, ma riconquista popolarità come analgesico principale. La buprenorfina S/L, come il metadone, può essere usata per due principali indicazioni: per il trattamento della dipendenza da oppioidi e per il trattamento del dolore, ma per le sue caratteristiche, pone un interessante sfida al medico prescrittore. Per un appropriata prescrizione di questo farmaco devono essere conosciute le sue caratteristiche farmacocinetiche e farmcodinamiche, e deve essere osservata un appropriata valutazione e selezione dei pazienti al fine di ottimizzarne l impiego nel trattamento del dolore e nel trattamento della dipendenza da oppioidi o nella condizione di comorbidità di entrambi. La presenza di dolore nei pazienti tossicomani non è comune, ma i sanitari devono sapere che il dolore può presentarsi con modalità differenti e può essere trattato in modi differenti. Questo articolo esamina le diverse modalità di presentazione del dolore e fornisce delle indicazioni utili per il trattamento con buprenorfina S/L, associata o meno a naloxone (Suboxone o Subutex), dei pazienti con dolore, che sono, a causa della loro dipendenza, in terapia con agonisti degli oppioidi Farmacologia della Buprenorfina La buprenorfina è un oppioide semisintetico altamente liopofilo che deriva da un alcaloide della morfina: la tebaina. E un agonista parziale dei recettori µ e antagonista dei recettori ĸ. Gli effetti del legame col recettore µ si traducono in analgesia centrale, depressione respiratoria e miosi; il legame antagonista col recettore ĸ è associato a parziale analgesia spinale, disforia ed effetti simpaticomimetici. La buprenorfina, essendo un parziale agonista del recettore µ, può avere un ampio profilo di sicurezza comparato con gli oppioidi agonisti completi del recettore µ, specialmente riguardo la depressione respiratoria. Inoltre la lenta dissociazione della buprenorfina dai recettori µ e ĸ può determinare minori sintomi di astinenza rispetto agli agonisti totali dei recettori µ, come la morfina, l eroina e il metadone, alla sospensione della terapia. La buprenorfina possiede una così elevata affinità per i recettori µ da determinare un effetto blocco, rispetto agli altri oppioidi, che tipicamente persiste per più di 24 ore in monosomministrazione giornaliera o persino più a lungo se opportunamente dosata, per il trattamento della dipendenza da oppioidi. L efficacia analgesica è raggiunta con una relativamente bassa occupazione recettoriale del 5-10%. La riduzione dell effetto antalgico non sembra legato alla concentrazione plasmatica del farmaco, poiché il distacco dal sito recettoriale non è direttamente proporzionale alla concentrazione plasmatica. La buprenorfina è almeno volte più potente della morfina, con un effetto analgesico evidenziabile in un intervallo da 0.1 a 10 mg. Nell esperienza clinica degli Autori, la buprenorfina, come il metadone, è frazionata in tre o quattro volte al giorno nel trattamento del dolore. Questo frazionamento della dose di buprenorfina S/L, però, non è documentato nella letteratura. L alta affinità della buprenorfina per il sito recettoriale, può interferire con l efficacia degli altri oppioidi, agonisti completi dei µ recettori; infatti la buprenorfina, come gli altri agonisti parziali, è controindicata nei pazienti oppioido-dipendenti perché potrebbe causare severe crisi di astinenza; inoltre la sua efficacia presenta un effetto tetto e ad alte dosi inizia a comportarsi come un antagonista. L alta affinità recettoriale e l effetto tetto, però, conferiscono un più alto profilo di sicurezza clinica e un più basso livello di dipendenza fisica e spesso minori sintomi di astinenza alla sospensione, dopo somministrazioni protratte, rispetto al metadone. La biodisponibilità della buprenorfina è bassa a causa dell ampio metabolismo che subisce al primo passaggio epatico. La somministrazione per via sottolinguale permette di bypassare il primo passaggio epatico e aumentare così la

2 propria biodispobilità. La buprenorfina è ben assorbita per via sottolinguale con il 60-70% della biodisponibilità della dose endovenosa. Il farmaco è ampiamente distribuito con un picco di concentrazione plasmatica approssimativamente di 90 minuti e un emivita di 4-5 ore. La buprenorfina è lipofila e i livelli raggiunti nel tessuto cerebrale superano di gran lunga quelli sierici. Essa si lega altamente alle proteine del plasma ed è inattivata per via enzimatica mediante deacilazione e coniugazione. E principalmente metabolizzata a metabolici coniugati e inattivi, ma la nor-buprenorfina, un prodotto della N-deacilazione enzimatica, ha effetti depressivi sul respiro, maggiori della molecola di origine. I prodotti contenenti buprenorfina come il Suboxone e Subutex sono i soli attualmente approvati per il trattamento della dipendenza da oppioidi dal Drug Addiction Treatment Act del 2000 ( DATA 2000 ). Il DATA permette, in caso di dipendenza, il trattamento oppioide sia con buprenorfina da sola che associata al naloxone. Il prodotto di combinazione Suboxone è disponibile in compresse da 2 e 8 mg di buprenorfina associate rispettivamente a 0,5 e 2 mg di naloxone, mentre il Subutex contiene solo buprenorfina. Il naloxone è scarsamente assorbito per via sub linguale ma determina crisi di astinenza se somministrato per via parenterale a un tossicodipendente da oppioidi riducendo in questo modo il rischio di uso fraudolento, per via parenterale, del farmaco. Dolore La modalità di trattamento del dolore in un paziente che usa buprenorfina S/L per una dipendenza da oppioidi, richiede un approccio individualizzato che dipende a sua volta dal tipo di dolore di cui il paziente è affetto. Il dolore in questo caso può essere classificato come segue: 1. Dolore acuto prevedibile 2. Dolore acuto imprevisto 3. Dolore acuto sopraggiunto in corso di dolore cronico 4. Dolore cronico I dati della letteratura suggeriscono che per trattare un paziente in terapia con oppioidi agonisti con buprenorfina S/L, si deve sospendere la buprenorfina S/L per poi riprenderla se il dolore si risolve. Ciò può non essere necessario in alcuni casi, come si può notare dai seguenti casi clinici. In certe circostanze si può evitare di far cadere un paziente in crisi di astinenza, alla sospensione degli oppioidi agonisti completi, per passare alla buprenorfina. In tutti i casi studiati era stato stabilito un piano di trattamento coerente con l Universal Precautions della Medicina del dolore (Tabella 1). I pazienti venivano esaminati, tramite l esame delle urine, sia per gli oppioidi naturali che per gli oppioidi semisintetici, mediante il test immunoassay che in caso positivo veniva confermato dal test con gas-cromatografia/spectrometria di massa. I 10 principi delle Precauzioni Universali 1. Diagnosi con eventuale D. differenziale 2. Valutazione psicologica con il rischio di dipendenza 3. Consenso Informale ( verbale e scritto/firmato ) 4. Accordo al trattamento ( verbale e scritto/firmato ) 5. Valutazione pre/post-intervento del dolore e della funzionalità 6. Giudizio appropriato sulla terapia con oppioidi ± farmaci aggiuntivi 7. Revisione del punteggio del dolore e del livello di funzionalità 8. Stima regolare delle Quattro A della medicina del dolore: Analgesia, Attività, reazioni Avverse, comportamenti Aberranti 9. Revisione periodica del dolore e delle comorbidità, compresi i disturbi da dipendenza

3 10. Documentazione Tabella 1 Dolore acuto prevedibile Le procedure dolorose così come la chirurgia di elezione possono essere programmate. Questo offre sia al paziente sia al medico l opportunità di pianificare e ottimizzare la gestione di questo tipo di dolore. Il dolore di tipo moderato o severo che si può associare a queste procedure può essere controllato dalla buprenorfina nel paziente non NPO ( nihil per os ). In molti casi il dolore può essere controllato titolando la buprenorfina S/L in 3 o 4 dosi frazionate nella giornata. Se è necessario un farmaco per il dolore episodico ( breakthrough ), si può considerarne l uso di uno molto efficace come il fentanyl transmucosale in pasticche o il fentanyl in compresse buccali o l idromorfone. La meperidina è sconsigliata a causa dei suoi effetti antistaminici e anticolinergici e per la possibilità di accumulo dei suoi metabolici tossici ( normeperidina ). La Società Americana del Dolore ne ha sconsigliato l uso nel dolore cronico. Peraltro, l alta affinità per i recettori µ della buprenorfina che determina un cosiddetto effetto blocco sugli stessi, sconsiglia l uso della meperidina in pazienti in trattamento con la buprenorfina S/L. E importante notare che sebbene l aggiunta di un oppioide µ agonista parziale ad un paziente in trattamento con oppioidi µ agonisti completi, possa indurre una severa crisi di astinenza, l inverso non è possibile. Benché la risposta analgesica può essere decisa, si possono sempre aggiungere gli oppioidi agonisti completi ai pazienti in trattamento con buprenorfina, senza paura di scatenare una crisi di astinenza. Tuttavia particolare attenzione deve essere posta durante la titolazione a causa dell imprevedibile sensibilità dei recettori µ. Caso clinico K.C. è una giovane di 24 anni con una lista di problemi che comprendono dipendenza dal Percocet (associazione tra Ossicodone e Acetominofene ) con ansia e depressione. La paziente ha una storia di prescrizioni fraudolente di oppioidi. Fu messa in trattamento e stabilizzata con 16 mg di Subutex insieme ad un appropriato trattamento delle malattie concomitanti. Dopo 6 anni, in seguito ad un incidente, riportò la rottura del tendine tibiale posteriore che richiese un intervento chirurgico di riparazione. Alla paziente, subito l intervento, fu applicata una pompa di fentanyl controllata dalla stessa paziente. La dose di Subutex fu incrementata a 8 mg per tre volte al dì. Alla dimissione fu prescritto alla paziente Idromorfone da 2 a 4 mg al dì per un periodo di 6 settimane. Poco dopo tornò al precedente dosaggio di 16 mg di Subutex. La ricerca degli oppioidi nelle urine, effettuata in tempi diversi, risultò positiva e negativa coerentemente con l assunzione dei farmaci prescritti. Anche il conteggio delle pillole ai vari controlli risultò rispettato. Il paziente continua con successo il programma di recupero. Dolore acuto imprevisto Diversamente dal dolore prevedibile, quando si può preparare il paziente, alcuni pazienti presentano dolore imprevisto come accade in seguito a traumi o altre emergenze chirurgiche. Il paziente può presentare dolore da moderato a severo che può essere adeguatamente trattato frazionando le dosi del farmaco di mantenimento. La titolazione sino a 8 mg 3 o 4 volte al dì può adeguatamente controllare il dolore acuto. In questi casi il dolore breakthrough può essere controllato mediante la pasticca di fentanyl transmucoso o le compresse di fentanyl buccale o di idromorfone. Se il paziente è NPO ( nihil per os ), allora la buprenorfina può non essere un farmaco di scelta come analgesico. Sebbene sia ragionevole pensare che la buprenorfina S/L possa essere usata in questa situazione, tuttavia l assorbimento del farmaco può essere imprevedibile. La biodisponibilità della buprenorfina S/L è approssimativamente del 55%, con ampia variabilità individuale.

4 Caso clinico B.R. un uomo di 42 anni con una storia di 25 anni di dipendenza da molteplici sostanze con una particolare predilezione per l ossicodone a rilascio controllato. Egli era trattato e stabilizzato con Suboxone 2/0,5 mg, due tavolette una volta al dì. In seguito ad un incidente di lavoro subì ina profonda lacerazione al polso. Egli fu curato ambulatorialmente e fu aumentato il Suboxone da 2/0,5 mg sino a 4 volte al dì per una settimana. Il paziente continua con successo il programma di recupero con ricerca degli oppioidi nelle urine negativa. Dolore acuto sopraggiunto in corso di dolore cronico Nel caso di assunzione di buprenorfina in dosi frazionate per il controllo del dolore cronico, moderato/severo, si può aggiungere, in caso di dolore acuto sopraggiunto, un oppioide ad immediato rilascio, con alta potenza e affinità recettoriale come il fentanyl transmucoso o il fentanyl in compresse buccali o l idromorfone. Caso Clinico S.T. è una donna di 59 anni con una storia di fibromialgia, malattia degenerativa delle articolazioni da osteoartrite e neuropatia periferica di etiologia sconosciuta. Nega qualsiasi precedente di abuso o dipendenza da farmaci. Ma la ricerca nelle urine era positiva per idrocodone, idromorfone e barbiturici. Alcuni dei farmaci erano ottenuti tramite internet ed altri tramite doctor shopping. Fu stabilita una diagnosi principale di dipendenza e una secondaria di dolore cronico. La paziente fu messa in trattamento e stabilizzata con ½ compressa di suboxone 8/2 mg per quattro volte al dì. Sei mesi dopo la paziente subì la fusione delle vertebre cervicali da C3 a C6. Alla paziente, subito l intervento, fu applicata una pompa di fentanyl controllata dalla stessa paziente. La dose di Subutex non fu cambiate. Alla dimissione fu prescritto alla paziente Idromorfone da 2 a 4 mg al dì per un periodo di 4 settimane. La ricerca degli oppioidi nelle urine, effettuata in tempi diversi, risultò positiva e negativa coerentemente con l assunzione dei farmaci prescritti. Anche il conteggio delle pillole ai vari controlli risultò rispettato. La paziente continua con successo il proprio programma di recupero. Dolore cronico I pazienti in terapia con buprenorfina S/L, nella maggior parte dei casi, assumono l intera dose in un unica volta al giorno. Nel dolore cronico il paziente in trattamento con buprenorfina S/L può suddividere l intera dose in tre o quattro assunzioni al giorno per poi titolare il farmaco sino a raggiungere l efficacia voluta. Questa è l opinione degli autori, secondo i quali la durata d azione analgesica della buprenorfina nel dolore cronico è di circa 6-8 ore. In realtà non ci sono dati, nella letteratura scientifica, sulla durata d azione della buprenorfina S/L. Un unica dose giornaliera, in alcuni pazienti, può fornire sollievo dal dolore per più di 24 ore, specialmente in quelli con sindrome d astinenza da oppioidi a breve durata d azione e a rilascio immediato. Come agonista parziale, possiede una dose tetto che varia da 6 a 8 mg tre o quattro volte al dì per una dose massima totale di 32 mg al dì. Se questa dose non è in grado di ridurre il dolore, si può ricorrere alla rotazione con un agonista completo per i recettori µ. Caso clinico W.C. è una donna di 55 anni con dipendenza da diverse sostanze e in particolare dalla morfina solfato Contin che la paziente mastica. La paziente giustificava l utilizzo dei farmaci con il bisogno di alleviare il dolore conseguente alle 8 operazioni subite alle spalle. Fu trattata e stabilizzata con 1 cpr di Suboxone 2/0.5 mg quattro volte al di. Questo trattamento aveva eliminato il craving per l uso illecito di farmaci e aveva ridotto il suo dolore di spalle. Il punteggio del dolore passò da 6 a 1 o 2. La paziente continua con successo il programma di recupero con ricerca degli oppioidi nelle urine negativa. Conclusioni degli autori Con una appropriata conoscenza delle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche della Buprenorfina sublinguale, i sanitari possono usare questo farmaco per il trattamento del dolore, della dipendenza da oppioidi e per il trattamento dei pazienti con la presenza

5 concomitante di dolore e dipendenza. Questo articolo può essere lo spunto per studi prospettici di lunga durata sul trattamento con buprenorfina S/L dei pazienti che sono in terapia con oppioidi agonisti. Sino a che questi studi non saranno disponibili, il trattamento del dolore sarà basata sull arte e sulla scienza con la prima che gioca un ruolo importante. Rilevanza per la medicina generale Per le sue caratteristiche farmacologiche, descritte in modo approfondito nell articolo, la buprenorfina sublinguale trova scarso uso, nel setting della medicina generale, come analgesico. Tuttavia è possibile il riscontro di pazienti in trattamento con buprenorfina per la loro malattia di dipendenza da oppiacei, che richiedano un adeguato trattamento per l insorgenza concomitante di sindromi dolorose; in questo caso la conoscenza del complesso meccanismo d azione e delle interferenze di questo farmaco, diviene importante per il medico di famiglia pur se la gestione di questi pazienti rimane comunque di pertinenza specialistica. Commento del revisore La buprenorfina è in commercio nel nostro paese in compresse sublinguali al dosaggio di 0.2 mg con l indicazione per dolore moderato/severo (Temgesic) e in compresse sublinguali al dosaggio di 2 e 8 mg con l indicazione per il trattamento della dipendenza da oppiacei (Subutex), disponibile, quest ultimo, solo in ospedale. L articolo, con i casi clinici presentati, pur evidenziando i brillanti risultati ottenuti nel controllo del dolore nei pazienti con dipendenza da oppiacei, conferma la consapevolezza che l uso di questo farmaco richieda una conoscenza e un esperienza della sua gestione che esulano dalle competenze del medico di medicina generale Progettoasco.it