Corso Integrato di Genetica e Biologia Molecolare GENETICA

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Roberto Perri
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1 Corso Integrato di Genetica e Biologia Molecolare GENETICA a.a Pier Franco Pignatti Lezioni N. 3 e 4 Ereditarietà mendeliana, malattie autosomiche dominanti (Neri-Genuardi cap.6) Segregazione allelica, indipendenza genica, associazione, ricombinazione, malattie mendeliane, alberi genealogici, espressività, penetranza, insorgenza tardiva, epistasi, nuove mutazioni, mosaicismo

6) Segregazione allelica, indipendenza genica, associazione, ricombinazione, malattie mendeliane,

2 Esperimenti sugli ibridi vegetali Esperimenti presentati da Gregor Mendel in due conferenze alla Società di Storia Naturale di Brno l 8 febbraio e l 8 marzo 1865 (stampati l anno dopo). Descrive risultati ottenuti a partire dal 1856

Naturale di Brno l 8 febbraio e l 8 marzo 1865 (stampati

3 SEGREGAZIONE

4 La segregazione di un carattere Linee pure Dominanza di un carattere Allontanamento e trasmissione indipendente (non mescolanza)

6 Segregazioni ottenute da Mendel

7 La segregazione dei fattori Fattori di Mendel, ora chiamati geni e alleli

8 Rapporti fenotipici e rapporti genotipici dell incrocio per un carattere Rapporto fenotipico = 3:1 Rapporto genotipico = 1:2:1

9 I legge di Mendel La segregazione degli alleli

10 Reincrocio

11 INDIPENDENZA

12 II legge di Mendel La indipendenza dei caratteri Assortimento indipendente dei due caratteri forma e colore

13 Incrocio per 2 caratteri con la indicazione dei doppi genotipi Doppio genotipo: genotipo per 2 geni

14 Indipendenza di due geni Rapporti fenotipici (3+1) X (3+1) = 9,3,3,1 Rapporti genotipici ( 1+2+1) X (1+2+1) = 1,1,1,1,2,2,2,2,4

15 Doppio fenotipo dominante: 4 possibili genotipi. Es: genotipo sconosciuto doppio eterozigote Doppio reincrocio Risultato: 4 fenotipi Se genotipo sconosciuto AABb o AaBB : 2 fenotipi Se genotipo sconosciuto AABB : 1 fenotipo

reincrocio Risultato: 4 fenotipi Se genotipo

16 Indipendenza Indipendenza: geni localizzati su cromosomi diversi oppure sullo stesso cromosoma con ricombinazione = 50%

17 ASSOCIAZIONE

18 Associazione genica Associazione: mancanza di assortimento indipendente. Geni localizzati sullo stesso cromosoma con ricombinazione <50%

19 RICOMBINAZIONE

20 Ricombinazione o parentali Ricombinazione: circa 1,1/cromosoma umano (Kirkness EF et al 2013)

21 Ricombinazione di geni in cis o in trans cis trans

22 Ricombinazione massima: 50% Ricombinazione semplice Ricombinazione doppia

23 MALATTIE MENDELIANE

24 Catalogo delle malattie mendeliane (MIM)

25 Mendelian Inheritance in Man (MIM): le 12 edizioni cartacee pubblicate dal 1966 al vol vol vol.

26 Numero di voci nelle diverse edizioni del catalogo MIM: ultima edizione cartacea nel 1998, poi: OMIM: edizione online,

27 CARATTERI N (%) Autosomici (94) Legati al cromosoma X (5,4) Legati al cromosoma Y 59 (0,3) Mitocondriali 66 (0,3) Totale (100)

28 Geni umani Gene descritto (65%) Gene e fenotipo noti 86 (0,4%) Fenotipo descritto, base molecolare nota (20%) * Fenotipo o locus mendeliani noti, base molecolare ignota Altro, soprattutto fenotipi con possibile base mendeliana (7%) (8%) TOTALE (100%) * (85 %): geni sufficentemente sicuri

29 Geni di fenotipi mendeliani Of approximately 19,000 protein-coding genes predicted to exist in the human genome, variants that cause Mendelian phenotypes have been identified in 2,937 ( 15.5%; orange squares). Genes underlying 643 Mendelian phenotypes ( 3.38%; gray squares) have been mapped but not yet identified. On the basis of analysis of knockout mouse models, LOF variants in up to 30% of genes ( 5,960; red squares) could result in embryonic lethality in humans. Note that the consequences of missense variants in these genes could be different. For a minimum of 52% of genes ( 10,330; blue squares), the impact in humans has not yet been determined. Collectively, 16,063 genes remain candidates for Mendelian phenotypes. Chong JX et al, Aug 2015

30 Approximate Number of Gene Discoveries Made by WES and WGS versus Conventional Approaches since 2010 Chong JX et al, Aug 2015

31 Difficoltà classificatorie Geni senza malattia mendeliana corrispondente Malattie genetiche senza geni identificati Geni singoli implicati in diverse malattie: «eterogeneità fenotipica» Es. gene distrofina Malattie dovute a più geni: «eterogeneità di locus» Es. sordità genetica La determinazione della patogenicità delle mutazioni identificate o «annotazione delle varianti geniche»

32 Annotating DNA variants is the next major goal for human genetics Mentre il costo del sequenziamento del DNA diminuisce, aumenta il numero di varianti identificate. Le varianti annotate rappresentano solo una parte del totale delle varianti identificate. E probabile che la proporzione di varianti annotate non aumenti allo stesso ritmo della scoperta di varianti rare, determinando un progressivo aumento del divario interpretativo nel tempo (G.Cutting, AJHG Jan 2, 2014).

33 Simboli usati negli alberi genealogici Gelehter e Collins, Masson 1993

34 MALATTIE DOMINANTI

35 Albero genealogico per un carattere autosomico dominante (AD) Counseling aids for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995

36 Segregazione di un carattere AD con un genitore affetto Counseling aids for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995

37 Criteri per distinguere la ereditarietà AD Il carattere appare in tutte le generazioni: ogni affetto ha di norma un genitore affetto Sono affetti sia maschi che femmine e trasmettono il carattere con eguale probabilità ai figli di entrambi i sessi Ogni figlio di un genitore affetto ha il rischio del 50% di essere affetto Membri non affetti della famiglia non trasmettono il carattere ai figli

38 Frequenza delle più comuni malattie AD Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986

39 Fenotipo di alcune malattie AD A) Ipercolesterolemia Familiare: arco corneale da deposito di colesterolo. B) Rene Policistico dell adulto: cisti renali. C) Sindrome di Ehlers-Danlos: lassità cute e articolazioni Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006

40 Ipercolesterolemia familiare (FH)

41 Difetto dei recettori LDL in FH FH: tre forme AD (ADH) con mutazioni nei geni LDLR, APOB, PCSK9, che codificano rispettivamente per il recettore, il trasportatore plasmatico e principale ligando del recettore, ed un enzima responsabile della degradazione del recettore stesso. C è anche una forma AR (ARH) con mutazioni nel gene LDLRAP1

42 Ereditarietà autosomica dominante: alcune peculiarietà 1. Espressione variabile 2. Penetranza ridotta 3. Insorgenza tardiva 4. Epistasi 5. Nuova mutazione 6. Mosaicismo

43 Espressione variabile in S.Marfan (MS) Pleiotropismo : colpisce connettivo di tutto il corpo. Scheletro: dita (aracnodattilia) e arti lunghi e sottili, lassità articolare, deformità sterno e colonna. Occhio: miopia grave, dislocazione cristallino. Cuore: insufficenza valvolare, restrizione radice aorta, dissezione aorta

44 MS: un difetto della Fibrillina MS : mutazioni del gene della fibrillina FBN1. Iperespressione di TGF-beta nel tessuto affetto Read e Donnai, Genetica Clinica, Zanichelli 2007

45 Penetranza ridotta in Eritermalgia AD 9/10 eterozigoti obbligati nel pedigree manifestano la malattia: ciò suggerisce una penetranza del 90% Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999

46 La penetranza Read A e D Donnai, New Clinical Genetics 2 ed Scion 2011

47 Insorgenza tardiva in Corea di Huntington (HD) HD: malattia ereditaria NON congenita (Altri es: PKD e poliposi del colon) Stern, Principi di Genetica Umana, Zanichelli 1977

48 Esordio tardivo della malattia policistica renale dell adulto (ADPKD) Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006

49 Epistasi nel fenotipo Bombay dei globuli rossi Gli omozigoti hh non formano sostanza H: non si esprime perciò il fenotipo controllato dal locus ABO perché le glicosiltrasferasi specifiche dei gruppi sanguigni A e B non trovano il substrato al quale attaccare gli zuccheri GalNAc (gruppo A) o Gal (gruppo B). Il gene epistatico sopprime la penetranza del gene ipostatico Curtoni et al Genetica, UTET 1997

50 Nuova mutazione in neurofibromatosi tipo 1 (NF-1) Molte mutazioni diverse del gene NF1 (neurofibromina 1). Grande gene (57 esoni costitutivi più 3 con splicing alternativo). Quasi il 50% dei pazienti hanno una mutazione de novo.

51 Tasso di mutazione ed età paterna Curtoni et al, Manuale di genetica, UTET 1991

52 Acondroplasia Le mutazioni che causano ACH sono praticamente solo due, a carico dello stesso nucleotide 1138 del gene FGFR3. Questo viene considerato il nucleotide più mutabile di tutto il genoma umano. La proteina mutata è sempre attiva (mutazione con guadagno di funzione) indipendentemente dalla interazione con il suo ligando e in tal modo frena eccessivamente la crescita ossea.

53 Mosaicismo Mutazione post-zigotica, somatica o germinale

54 Mosaicismo somatico Cellula mutata Neri e Genuardi, Genetica Umana e Medica 2010

55 Mosaicismo germinale in Osteogenesi Imperfetta (OI) OI-AD: mutazioni geni collagene tipo I

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