Le Epilessie LE EPILESSIE
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- Annibale Bucci
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1 Le Epilessie LE EPILESSIE Alessandro Zuddas Centro Terapie Farmacologiche in Neuropsichiatria dell Infanzia e dell Adolescenza Sezione di Neuroscienze e Farmacologia Clinica Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Cagliari Clinica di Neuropsichiatria infantile Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari
2 NEUROFISIOLOGIA Disturbo costituzionale o acquisito dell eccitabilità neuronale Ipereccitabilità ipersincronia
3 NEUROFISIOLOGIA IPERECCITABILITA: tendenza di un neurone a generare scariche ripetute in risposta a una stimolazione che, in condizioni normali, dovrebbe indurre un solo potenziale d azione IPERSINCRONIA: capacità di un gruppo di neuroni a generare in maniera sincrona una serie di potenziali d azione.
4 NEUROFISIOLOGIA
5 NEUROFISIOLOGIA IPERSINCRONIA: capacità di un gruppo di neuroni a generare in maniera sincrona una serie di potenziali d azione.
6 NEUROFISIOLOGIA Anomalie biochimiche: Canali ionici voltaggio dipendenti di Na +, K +, Ca ++ ATPasi di membrana responsabili del trasporto ionico Neurotrasmissione inibitoria GABA mediata Neurotrasmissione eccitatoria aspartato o glutammato mediata
7 EEG
8 EEG registrazione su diversi supporti, protratta nel tempo ( ) dell attività bioelettrica della corteccia cerebrale I potenziali elettrici, prodotti dall attività dei neuroni, possono essere captati da elettrodi appoggiati sul capo.
9 EEG Attività alfa onde sinusoidali freq Hz Attività beta freq Hz Attività teta Freq. 4-7,5 Hz Attività delta Freq. <3,5 Hz
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12 NEUROFISIOLOGIA Fenomeno elementare EEG: Complesso punta onda Punta: somma di depolarizzazioni parossistiche neuronali (PDS paroxysmal depolarization shift) che generano potenziali d azione (bursts) Onda lenta: somma di depolarizzazioni da uscita K + e entrata Cl - legati all attivazione dei recettori al GABA. Fenomeno di protezione per limitare la diffusione delle scariche eccitatorie
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14 Possibili Cause di Attività Epilettica Alterazioni Tissutali Trauma Attività epilettica prolungata à eccessivo release di glutamato Supersensitività da Denervatione à Iperattivà elettrica cronica Cromosomopatie, mutazioni geniche Effetti degenerativi del kindling Perdita di funzione neuronale Sprouting assonale
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17 MODELLI SPERIMENTALI Pezzi operatori Colture cellulari Modelli animali Modelli di crisi Elettroshock; Antagonisti GABA Modelli di epilessie Sostanza epilettogena (pilocarpina, ac kainico); Modelli geneticamente determinati Kindling;
18 Modelli sperimentali Kindling: applicazione quotidiana di stimolazioni elettriche di debole intensità nelle strutture limbiche (ippocampo, amigdala) Crisi focali Crisi secondariamente generalizzate
19 Epilessie e anomalie cromosomiche Delezione 1p36 Delezione distale 4p (4p16; S.Wolf-Hirschhorn) Delezione terminale 6q Trisomia 12p Ring 14 ( mosaico) S. di Angelman (delezione 15p11-13; or.materna) [GABRB3; UBE3A-->Plic1-->GABA.A(ß3)] Inv-Dup 15 (GABA a5, ß3; SLCl 2A6) Lissoencefalia Classica (17p13.3: LIS 1 [PAFH1B1]; XLIS: Xq22) Ring 20 ( delezione p13 & q13) FRAX, S.Down, S.Klinefelter
20 Geni ed epilessie Canali al Cloro (CLCN2 ): e. idiopatiche generalizzate assenze infanzia e giovanile; mioclonica giovanile; con crisi ton.cloniche Canali al Calcio(CACNB4): e. idiopatiche generalizzate Canali al Sodio SCN1B:Epilessia gen.convulsioni febbrile + e. mioclon. severa dell infanzia, GEFS+ SCN2A:Convulsioni benigne familiari neonatali-infantili, BFNIS. Canali al Potassio KCNQ2/ KCNQ3: Convulsioni neonatali familiari benigne,bfnc, canali M KCNMA1: Epilessia gen. Con discinesie parossistiche LGI1 (KV1.1 presinaptici): Epilessia temporale laterale autos. sominante, ADLTE
21 Geni ed epilessie Recettori GABA-A GABRA1: Epilessia mioclonica giovanile (causa rara di) GABRG2: GEFS+ (raramente associata a) Recettori Acetilcolina (nicotinico) CHRNA4/ CHRNb2 :Epilessia notturna lobo frontale autos. dominante, ADFLE Epilessie miocloniche progressive (A.R. o DNA mitocondriale*) M.di Unverricht-Lunborg (EPM 1) M.di Lafora (EPM 2) Sialidosi, Lipofuscinosi neuronale E. con fibre ragged red (MERRF) * Malformazioni corticali (40% delle epilessie farmacoresistenti dell infanzia) Eterotopia periventricoloare bilaterale (X-FLN1; ARGEF 2) Agiria/ pachigiria (LIS 1; DCX) Polimicrogiria frontoparietale A.R. (GPR56) S.West (reelina, ARX)
22 Engel 2001
23 Classificazione internazionale delle crisi epilettiche Crisi generalizzate 2. Crisi Parziali 3. Crisi non classificate
24 CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE delle EPILESSIE e delle SINDROMI EPILETTICHE (New Delhi 1999) 1. Epilessie e sindromi parziali 2. Epilessie e sindromi generalizzate 3. Epilessie e sindromi non definite (se focali o generalizzate) 4. Sindromi speciali
25 Classificazione ILAE 2001 Esempio di classificazione delle sindromi epilettiche Gruppi di sindromi Epilessie idiopatiche generalizzate Sindromi specifiche Epilessia mioclonica benigna dell infanzia Epilessia con crisi miocloniche astatiche Epilessia della fanciullezza con assenze Epilessia con assenze miocloniche Epilessie idiopatiche generalizzate con fenotipi variabili Epilessia giovanile con assenze Epilessia giovanile mioclonica Epilessia con solo crisi tonico-cloniche generalizzate Epilessie generalizzate con crisi febbrili plus Epilessie riflesse Epilessia idiopatica fotosensibile del lobo occipitale Altre epilessie visive sensibili Epilessia primaria di lettura Epilessia a trasalimento
26 Classificazione ILAE 2001 Esempio di classificazione di malattie frequentemente associate a crisi o sindromi epilettiche Gruppi di Malattie Malformazioni dovute a sviluppi corticali anomali Altre malformazioni cerebrali Malattie specifiche Sequenza lissencefalica isolata Sindrome di Miller-Dieker Lissencefalia legata alla X Eterotopia subcorticale a banda Eterotopia nodulare periventricolare Eterotopia focale Emimegalencefalia Sindrome perisilviana bilaterale Polimicrogiria unilaterale Schizoencefalie Displasia corticale focale o multifocale Microdisgenesia Sindrome di Aicardi Sindrome di PEHO Sindrome acrocallosale Altre
27 Classificazione internazionale delle crisi epilettiche Crisi generalizzate Assenze Assenze tipiche Assenze atipiche Crisi miocloniche Crisi cloniche Crisi toniche Crisi tonico-cloniche Crisi atoniche
28 Assenza Crisi di breve durata Manifestazione principale: alterazione (attenuazione sospensione) della coscienza
29 Assenza tipica Assenza tipica ( semplice)
30 Assenze Con clonie faciali Con automatismi oro-faciali Con automatismi
31 Assenze Con componente tonica Con componente atonica Con automatismi complessi
32 Assenze Assenza Giovanile Assenza con automatismi che persiste in età adulta
33 Crisi generalizzata tonico clonica al risveglio
34 Classificazione internazionale delle crisi epilettiche Crisi parziali (focali) 2.1 Parziali semplici 2.2 Parziali complesse 2.3 Parziali second. generalizzate 3. Crisi non classificabili
35 Classificazione internazionale delle crisi epilettiche Crisi parziali (focali) 2.1 Parziali semplici Con segni motori Con segni somato-sensitivi o sensoriali Con segni vegetativi Con segni psichici 2.2 Parziali complesse Esordio parziale semplice seguito da alterazione della coscienza e\o automatismi Con alterazione della coscienza fino dall inizio della crisi, accompagnato o meno da automatismi
36 CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE delle EPILESSIE e delle SINDROMI EPILETTICHE (New Delhi 1999) 1. Epilessie e sindromi parziali 2. Epilessie e sindromi generalizzate 3. Epilessie e sindromi non definite (se focali o generalizzate) 4. Sindromi speciali
37 CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE delle EPILESSIE e delle SINDROMI EPILETTICHE 1. Epilessie e sindromi parziali 1.1 Idiopatiche (con esordio legato all'età) Epilessia benigna dell'infanzia con punte centro-temporali Epilessia dell'infanzia con parossismi occipitali Epilessia primaria da lettura 1.2. Sintomatiche Epil. lobo occipitale Epil. lobo parietale Epil. lobo occipitale Epil. parziale continua dell infanzia Sindromi caratterizzate da crisi con modalità specifiche di scatenamento 1.3 Criptogenetiche Differiscono dalle forme sintomatiche per la mancanza di una evidenza eziologica
38 CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE delle EPILESSIE e delle SINDROMI EPILETTICHE 2. Epilessie e sindromi generalizzate 2.1 Idiopatiche(con esordio legato all'età) Convulsioni neonatali benigne (convulsioni del V giorno) Convulsioni neonatali benigne familiari Epilessia mioclonica benigna del lattante Epilessia con assenze dell'infanzia Epilessia con assenze dell'adolescenza Epilessia mioclonica giovanile Epilessia con crisi di grande male al risveglio Altre epilessie generalizzate idiopatiche Epilessie caratterizzate da crisi con modalità specifiche di scatenamento
39 CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE delle EPILESSIE e delle SINDROMI EPILETTICHE 2. Epilessie e sindromi generalizzate 2.1 Idiopatiche(con esordio legato all'età) 2.2 Criptogenetiche o sintomatiche Sindrome di West Sindrome di Lennox-Gastaut Epilessia con crisi mioclono-astatiche Epilessia con assenze miocloniche 2.3 Sintomatiche A eziologia non specifiche Encefalopatia mioclonica precoce Encefalopatia epilettica infantile precoce con suppression-burst Altre epilessie generalizzate sintomatiche Sindromi specifiche
40 Sindromi criptogenetiche e/o sintomatiche generalizzate più frequenti in età evolutiva Sindrome di West 4-7 mesi 1/5000 nati Sindrome di Lennox-Gastaut 2-8 anni 10% ep. del bambino
41 Sindrome di West Clinica: Spasmi in flessione Ritardo neuropsicomotorio, (disturbo pervasivo dello sviluppo) EEG: Ipsaritmia Terapia: ACTH o cortisonici VPA, GVG, BDZ
42 Sindrome di Lennox-Gastaut Clinica: EEG: Terapia: Assenze, crisi toniche e atoniche, crisi miocloniche, crisi tonico-cloniche generalizzate, crisi parziali Crisi frequenti, Ritardo mentale, d. personalità, Sintomatica o idiopatica, PO a 1-2,5 Hz generalizzate VPA, LTG, CBZ, FBM, BDZ
43 Sindrome di Lennox-Gastaut Assenza Atipica Assenza Atipica
44 Sindrome di Lennox-Gastaut Crisi Tonica Crisi Atonica
45 Sindrome di Lennox-Gastaut Crisi Mioclonica Crisi Tonica in sonno
46 CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE delle EPILESSIE e delle SINDROMI EPILETTICHE 3. Epilessie e sindromi non definite se focali o generalizzate 3.1 Epilessia con crisi sia parziali che generalizzate 3.2 Epilessie con crisi generalizzate in cui non è possibile escludere un origine focale 4. Sindromi speciali 4.1 Crisi legate a una particolare situazione 4.2 Crisi isolate o stato di male epilettico isolato
47 CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE delle EPILESSIE e delle SINDROMI EPILETTICHE 3. Epilessie e sindromi non definite se focali o generalizzate 3.1 Epilessia con crisi sia parziali che generalizzate Crisi neonatali Epilessia mioclonica grave dell infanzia Epilessia con punte-onda continue durante il sonno lento Afasia epilettica acquisita 3.2 Epilessie con crisi generalizzate in cui non è possibile escludere un origine focale (grande male in sonno) 4. Sindromi speciali 4.1 Crisi legate a una particolare situazione Convulsioni febbrili Crisi che si verificano solo in condizioni scatenanti note (tossiche, metaboliche) 4.2 Crisi isolate o stato di male epilettico isolato
48 Classificazione degli stati di male (SDM) basata sulla classificazione delle crisi epilettiche 1. SDM generalizzati Stato di assenza (stato di Piccolo Male) SDM mioclonico SDM clonico SDM tonico SDM generalizzato tonico-clonico SDM atonico 2. SDM parziali 2.1 Parziale semplice (SDMPS) SDMPS somatomotorio SDMPS somatosensitivo, sensoriale SDMPS vegetativo SDMPS con sintomatologia psichica 2.2 SDM parziale complesso 2.3 SDM parziale second.generalizzato 3. SDM non classificato
49 Sindromi idiopatiche più frequenti in età evolutiva Epilessia benigna a parossismi rolandici 3-13 anni 11,5-25% ep. in età scolare Piccolo male assenza 4-10 anni 10% di tutte le forme di ep. Epilessia mioclonica giovanile 6-25 anni (picco tra 12 e 17)
50 Epilessia benigna a parossismi rolandici Clinica: Crisi parziali oro-brachio-facciali Familarita, esordio prima dei 13 anni Normalità neuropsichica EEG: focolaio medio-temporale (uni- o bilaterali) Terapia: VPA, CBZ o nessuna (uno o due crisi) Prognosi: le crisi tendono a scomparire
51 Piccolo male assenza Clinica: Assenze: brevi (<10 sec.) compromiss.coscienza, No aura, inizio e fine netti Normalità neuropsichica EEG: PO a 3 Hz generalizzate Terapia: VPA, ESM, LTG Buona prognosi
52 Epilessia parziale complessa Clinica: Compromissione coscienza, lunga durata (>1min.) Aura, crisi stereotipate Variabili: automatismi Sintomi affettivi e/o psichici Sintomi somatosensoriali Compromissione psotcritica Lesioni strutturali SNC, EEG interciatle alterato Terapia: CBZ, Phe, VPA, PRM, Barbiturici
53 Schema diagnostico diviso in cinque parti, o Assi, organizzato in modo da facilitare un approccio medico logico alla formulazione delle procedure diagnostiche e delle strategie terapeutiche per ogni singolo paziente Classification_2011_000.pdf
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56 Classificazione ILAE 2001 Assi Asse 1: Fenomenologia ictale, con Glossario della Terminologia Ictale Descrittiva, descrive gli eventi ictali con qualsiasi grado di approfondimento necessario. Asse 2: Tipo di crisi, con Elenco delle Crisi Epilettiche. Tende a specificare: localizzazione nell ambito dell encefalo e stimoli di scatenamento delle crisi riflesse. Asse 3: Sindrome, con Elenco delle Sindromi Epilettiche, con la consapevolezza che non sempre è possibile una diagnosi sindromica. Asse 4: Eziologia, con Classificazione delle Malattie Frequentemente Associate a Crisi Epilettiche o a Sindromi Epilettiche : quando possibile, difetti genetici o substrati patologici specifici per epilessie focali sintomatiche. Asse 5: Deficit causati dalla condizione epilettica, parametro diagnostico aggiuntivo opzionale, derivato da classificazione specifica WHO ICIDH-2.
57 Classificazione ILAE 2001 Definizioni dei termini chiave Tipo di crisi epilettica: Evento ictale che si ritiene rappresenti un meccanismo patofisiologico e un substrato anatomico unici. Si tratta di un entità diagnostica con implicazioni eziologiche, terapeutiche e prognostiche (nuovo concetto). Sindrome epilettica: Un complesso di segni e sintomi che definiscono una condizione unica di epilessia. È qualcosa di molto più ampio del semplice tipo di crisi: pertanto, le crisi del lobo frontale da sole non costituiscono una sindrome (concetto modificato). Malattia epilettica: Una condizione patologica con un eziologia singola specifica, ben definita. L epilessia mioclonica progressiva è dunque una sindrome, ma Unverricht-Lundborg è una malattia (nuovo concetto). Encefalopatia epilettica: Una condizione in cui le stesse anomalie epilettiformi si ritiene contribuiscano all alterazione progressiva delle funzioni cerebrali (nuovo concetto).
58 Classificazione ILAE 2001 Definizioni dei termini chiave Sindrome benigna di epilessia: Sindrome caratterizzata da crisi epilettiche facili da trattare o che non richiedono trattamenti e che spariscono senza ricadute (chiarimento del concetto). Sindrome riflessa di epilessia: Sindrome in cui tutte le crisi epilettiche sono precipitate da stimolazioni sensoriali. Crisi riflesse in sindromi focali e generalizzate di epilessia sono anche associate a crisi spontanee sono elencate come tipi di crisi. Crisi riflesse isolate possono non richiedono necessariamente una diagnosi di epilessia. Crisi precipitate da altre circostanze speciali, quali febbre e o assunzione di alcool, non sono crisi riflesse (significato modificato). Crisi e sindromi focali: Sostituisce i termini crisi parziali e sindromi relative alla localizzazione (termini modificati). Crisi epilettiche parziali semplici e complesse: Sono termini di cui si sconsiglia l uso e che non saranno sostituiti. La diminuzione ictale di coscienza sarà descritta se necessario per crisi individuali, ma non servirà a classificare tipi specifici di crisi (nuovo concetto).
59 Classificazione ILAE 2001 Definizioni dei termini chiave Sindrome idiopatica di epilessia: Sindrome che è solo epilettica, senza lesioni cerebrali strutturali sottostanti o altri segni o sintomi neurologici. Si ritiene sia genetica e di solito è in rapporto all età (termine invariato). Sindrome sintomatica di epilessia: Sindrome in cui le crisi epilettiche sono il risultato di una o più lesioni strutturali individuabili del cervello (termine invariato). Sindrome probabilmente sintomatica di epilessia: Sinonimo di criptogenetica a cui lo si preferisce, usato per definire sindromi che si ritiene siano sintomatiche ma per le quali non è stata individuata l eziologia (nuovo termine).
60 Classificazione ILAE 2001 Tipi di crisi epilettiche e stimoli di precipitazione per attacchi riflessi Crisi autolimitanti: Crisi generalizzate Crisi focali Crisi continue: Stato di male generalizzato Stato di male focale Stimoli di precipitazione per crisi riflesse : musica, pensiero, lettura, cibo, azione, stimolivisivi,somatosensoriali, propriocettivi, etc.
61 Diagnosi delle Epilessie EEG inter-ictale nelle epilessie in Eta evolutiva Crisi parziali Semplici: variabile, spikes in aree coinvolte, puo essere normale Complesse: variabile, spikes lobi frontale/temporale, puo essere normale Crisi generalizzate Assenze: punta -onda gneralizzate, spesso attivate da sonno, iperpentilazione o stim. luminosa Tonico-cloniche: Variabile, spesso normale Miocloniche: In genere abnorme. Punta-onda generalizzate Toniche/atoniche: In genere abnorme. Punte, punta-onda generalizzate
62 Epilessia eta evolutiva: Valutazione diagnostica (oltre all EEG) Parziali semplici MRI Lesioni strutturali Parziali Complesse MRI Lesioni strutturali Generalizz. Tonico-Cloniche MRI Lesioni strutturali. Spesso secondariamente generalizzate Assenze tipiche Spasmi infantili Nessuno Cute MRI Aminoacidi, Ac. Organici. NH3 Lattato/piruvato Piridossina Visita oculistica Sclerosi tuberosa Malform., alt. migrazione Screening metabolico Ciclo urea Alt. mitocondriali Dipendenza vit. B6 Corioretinite Congenita S. Aicardi
63 Farmaci antiepilettici: Meccanismi d azione
64 Efficacia dei farmaci antiepilettici Farmaco Assenze Tonico-clonic. generalizzate Miocloniche Parziali semplici Parziali complesse Valproato CBZ Ethosuccim. Gabapentin Phenobarb Primidone Fenitoina Lamotrigina Topiramato
65 Convulsioni febbrili Aspetti discriminanti: Convulsioni in presenza di febbre Aspetti frequenti Assenza di precedenti convulsioni afebbrili Assenza di infezioni del sistema nervoso centrale Aspetti Variabili Età: 3 Mesi-5 anni Focali o generalizzate Forme multiple in singolo episodio In genere brevi (possono essere prolungate) Storia Familiare di convulsioni febbrili
66 Convulsioni febbrili Presentazione tipica: Tonico-clonica (90%: <15 min) F.Tonica: durata: < 30 sec (Grido), perdita di coscienza e rigidita Apnea e Incontinenza F. Clonica: contrazioni ritmiche di estremità e faccia Breve periodo post-ictale: Letargia o sonno Possibili altre forme: semplice irrigidimento, jerking, forme focali o generalizzate
67 Convulsioni febbrili Occorre sempre considerare: Infezioni batterica o virale Meningite (batterica, virale o granulomatosa Encefalite Deidratazione ipernatriemica Empiema subdurale o epiduale Arterite carotidea complicante una faringite Embolo settico Intossicazione da piombo Sindrome Uremico-emolitica Tromboflebite corticale
68 Convulsioni febbrili Possibilita di ricorrenza: Dipende dall eta Eta Ricorrenza 1 aa 50% 2 aa 33% 3 aa 25% 4 aa 20%
69 Convulsioni febbrili: Possibile evoluzione in epilessia? Fattori di rischio sviluppo neurologico anormale familiarita per epilessia prima convulsione febbrile: complessa focale durata >15 min. Rischio di epilessia: Nessun fattore di rischio ( 60%) 2% 1 Fattore di rischio ( 34%) 3% 2 o piu fattori di rischio (6%) 13%
70 Convulsioni febbrili: Terapia 1 In genere giungono all osservazione a crisi conclusa: identificare eventuale patologia sottostante (storia di sviluppo, familarità per epilessia, eventuali altri episodi stato di coscineze, meningismo, tensione dell fontanelle, circ. cranica, tono e forza muscolare, simmetria, eventuale controllo dopo qualche ora) 2. Se in corso: Diazepan mg/kg (e.v.) max 1mg/min Diazepan 0.5 mg/kg (intrarettale) 3. Sempre: Educazione dei familiari: 1. Antipiresi fisica e chimica 2. Diazepan intrarettale
71 Convulsioni febbrili La prognosi e buona nella gran parte dei casi: 1. Più precoce l esordio, più frequente la ricorrenza. 2. Assenza di rischio di compromissione cognitiva 3. Il numero di convulsioni febbrili non è correlato con l evoluzione in epilessia. 4. La profilassi con fenobarbital NON previene nuove convulsioni 6. Un lieve aumento della possibilità di evoluzione in epilessia si osserva in presenza di fattori di rischio: a) Anomalo sviluppo neurologico precedente b) Familarità per epilessia c) Prima convulsione focale, multipla, durata>15 min.
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