Le MICI. Guida alla diagnosi e alla cura della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn

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1 Le MICI Guida alla diagnosi e alla cura della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn

2 Massimo Campieri Paolo Gionchetti in collaborazione con: Fernando Rizzello, Cristina Amadini e Alessandro Venturi Centro per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Dipartimento di Medicina Interna, Policlinico S. Orsola-Malpighi - Università di Bologna Le MICI Guida alla diagnosi e alla cura della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn

3 Serie Editoriale: Educational Materials Titolo dell Opera Le MICI. Guida alla diagnosi e alla cura della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn Autori Massimo Campieri, Paolo Gionchetti* in collaborazione con: F. Rizzello, C. Amadini, A. Venturi Dipartimento di Medicina Interna *Centro per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali - Clinica Medica I Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi di Bologna ISBN Prima edizione Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere riprodotta o conservata in un sistema di recupero o trasmessa in qualsiasi forma, o con qualsiasi sistema elettronico, meccanico, per mezzo di fotocopie, registrazioni o altro, senza un'autorizzazione scritta da parte dell'editore by MEDISERVE s.r.l. Milano - Firenze - Napoli contact@mediserve.it Home page:

4 Prefazione L educazione continua del medico è una necessità obiettiva, che anche in Italia ha ormai ottenuto un riconoscimento istituzionale da parte del Ministero della Sanità. Ho letto perciò con piacere questa guida realizzata dal Prof. Campieri e dal Dott. Gionchetti e collaboratori sulla diagnosi e la terapia delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI), che può essere un utile supporto per i medici, ma anche per i pazienti, grazie al linguaggio chiaro e semplice. Gli Autori hanno infatti scelto di proposito un taglio di approccio immediato, per questo testo che presenta una rassegna delle acquisizioni più recenti sulle MICI e degli elementi che comunque devono essere familiari, a chi voglia utilmente avvantaggiarsi dei costanti aggiornamenti sulla materia presentati dalla letteratura scientifica. I temi illustrati non si esauriscono però in una successione di schede concepite allo scopo di fornire le nozioni fondamentali su Colite Ulcerosa e Malattia di Crohn, di definire lo stato dell arte, di indicare le attuali linee di ricerca e le prospettive future. Ogni argomento esprime l effettiva esperienza clinica e di ricerca che gli Autori hanno maturato sul campo, nel Centro per le MICI del Policlinico S. Orsola-Malpighi, dove sono stati raggiunti notevoli successi internazionali, soprattutto per quanto riguarda le linee guida per la terapia. Prof. Mario Miglioli Ordinario di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Interna Policlinico S. Orsola-Malpighi - Università degli Studi di Bologna

5 Indice 1 Le malattie infiammatorie croniche intestinali La colite ulcerosa La malattia di Crohn Epidemiologia e genetica delle MICI L epidemiologia La genetica Geni associati alle MICI Eziopatogenesi delle MICI Iter diagnostico e follow-up delle MICI La diagnosi Quadro clinico Esami di laboratorio Diagnostica endoscopica e istologica Radiologia tradizionale Ecografia Scintigrafia Tomografia computerizzata - Risonanza magnetica nucleare La diagnosi differenziale Il follow-up Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI La salazopirina (SASP) L acido 5-aminosalicilico (5-ASA) I corticosteroidi Nuovi corticosteroidi Gli immunosoppressori Gli antibiotici I probiotici Olio di pesce Le terapie biologiche Targets della terapia biologica Terapie biologiche attualmente in corso di valutazione in trials clinici nella terapia delle MICI L approccio terapeutico nella colite ulcerosa La terapia medica della CU nelle fasi di attività Attacchi severi Forme lievi e moderate Prevenzione delle riacutizzazioni La terapia chirurgica della CU La pouchite

6 VIII Educational Materials. Le MICI 7 L approccio terapeutico nella malattia di Crohn La terapia medica della MC Indicazioni per la terapia nella fase di acuzie Prevenzione delle riacutizzazioni Prevenzione post-chirurgica La terapia chirurgica della MC Terapia chirurgica d urgenza Terapia chirurgica d elezione Manifestazioni extra-intestinali delle MICI Manifestazioni correlate all attività della patologia di base Patologie a decorso clinico indipendente da quello della patologia di base Eventi patologici secondari alla durata dell evento infiammatorio Rischio di cancro e MICI Terapia nutrizionale nelle MICI Anomalie nutrizionali più frequenti in corso di MICI La terapia nutrizionale nei pazienti affetti da MICI Nuove prospettive Il problema dell osteopatia metabolica nelle MICI La dieta del paziente affetto da MICI Le MICI in gravidanza Uso dei farmaci in gravidanza Le MICI nell infanzia Appendice I diritti del malato e la legislazione italiana Problematiche di ordine sanitario, assistenziale e previdenziale, dal punto di vista della Federazione A.M.I.C.I

7 Capitolo 1 Le malattie infiammatorie croniche intestinali La colite ulcerosa (CU) e la malattia di Crohn (MC) vengono definite come le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI). Nella Figura 1 è illustrata la loro differente localizzazione. Colite ulcerosa e malattia di Crohn si identificano e si differenziano in rapporto alle caratteristiche cliniche, ai quadri endoscopici ed istologici, e ad altri dati (ad es. radiologici) ottenuti durante il percorso diagnostico (Tabella 1). Solo in un limitato numero di pazienti le caratteristiche clinico-patologiche non permettono una classificazione precisa: in questi casi si usa il termine di colite indeterminata. Sebbene la MC e la CU abbiano anche caratteristiche comuni e siano state per lunghi periodi identificate uguali sotto il profilo clinico e terapeutico, credo che oggi sia necessario trattarle distintamente, soprat- Esofago MC + Piccolo intestino MC + Ileo terminale MC +++ Appendice Stomaco MC + Grosso intestino (Colon) MC ++ CU ++ Retto e Sigma CU +++ Ano MC ++ (complicanze) Figura 1 - Localizzazione delle malattie infiammatorie croniche intestinali. La malattia di Crohn (MC) si localizza soprattutto nell ultimo tratto dell intestino tenue (ileite terminale) e/o nel grosso intestino (ileo-colite o colite di Crohn), anche se può colpire qualunque tratto dell apparato digerente, dalla bocca all ano. La colite ulcerosa (CU) coinvolge solo il grosso intestino in tutta la sua estensione, dal retto al colon ascendente (pancolite), ma più spesso in modo parziale, interessando solo la parte sinistra (colite sinistra o distale) o solo retto e sigma (retto-sigmoidite). Legenda: + localizzazione poco frequente; ++ = localizzazione frequente; +++ = localizzazione molto frequente

8 2 Educational Materials. Le MICI Tabella 1 - Sintomi in corso di MICI La colite ulcerosa Diarrea Feci miste a sangue e muco Dolore addominale crampiforme Sanguinamento rettale Senso di incompleta evacuazione Urgenza Stipsi (nella proctite) Sintomi generali: febbre, perdita di peso, calo dell appetito La malattia di Crohn Dolore addominale Diarrea con presenza o meno di sangue Febbricola Astenia e calo ponderale Sanguinamento rettale e muco (interessamento del colon) Sintomi extra-intestinali: artralgie, lesioni perianali, cutanee, orali e oculari Ritardo della crescita (bambini) Tabella 2 - Differenti caratteristiche patologiche delle MICI La colite ulcerosa Solo colon Coinvolgimento rettale Sempre continua La malattia di Crohn Distribuzione Colon e/o tenue Lesioni anali Può essere discontinua Aspetto macroscopico Mucosa granulare Ulcere aftoidi Ulcerazioni superficiali Ulcerazioni serpiginose profonde Pseudopolipi Stenosi Essudato ematico e purulento Aspetto microscopico Infiammazione mucosa Infiammazione trans-murale Interessamento delle cripte 1 Granulomi (< 15%) 2 1 Architettura conservata delle cripte = colite acuta autolimitante. 2 I granulomi possono essere presenti in corso di tubercolosi, schistosomiasi, sifilide, infezione da Chlamydia trachomatis.

9 Le malattie infiammatorie croniche intestinali 3 tutto per sottolinearne le differenze via via emergenti, sia nelle strategie terapeutiche che nel decorso clinico. Sono questi i punti essenziali con cui il medico pratico si dovrà confrontare per seguire correttamente tali pazienti (Tabella 2). LA COLITE ULCEROSA La localizzazione La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria cronica che colpisce esclusivamente il grosso intestino. L infiammazione interessa sempre la mucosa rettale e, per contiguità, può colpire anche altri segmenti del colon, in genere in maniera uniforme, fino alla valvola ileo-cecale, e non oltre (Figura 2). Figura 2 - Quadro radiologico di colite ulcerosa cronica al clisma opaco, caratterizzato da accorciamento e restringimento del colon, con perdita di austrature e assenza di ulcere.

10 4 Educational Materials. Le MICI L estensione In base all estensione del processo patologico, possiamo definire le seguenti entità: " proctite: quando la malattia coinvolge il solo retto (15% dei casi) " proctosigmoidite: quando è localizzata al retto-sigma (35% dei casi) " colite sinistra: se è estesa sino alla flessura splenica (40% dei casi) " colite totale o pancolite: se interessa l intero colon (15% dei pazienti). Il quadro clinico Si manifesta con emissione di feci non formate e secrezioni muco-ematiche, dolori addominali crampiformi, senso di incompleta evacuazione, urgenza. Nella proctite può essere talora presente anche stipsi. La malattia si presenta con vari livelli di gravità (Tabella 3). " Le forme lievi: fortunatamente le più frequenti. Sono caratterizzate dalla presenza di non più di 4-5 evacuazioni muco-ematiche al giorno, senza segni clinici di sofferenza generalizzata; anemia per lo più di grado lieve. Sono pazienti seguiti ambulatorialmente. " Le forme severe: si manifestano in un numero limitato di pazienti. Le scariche giornaliere sono numerose (superiori alle 6 al dì); compaiono sintomi di sofferenza sistemica (febbre e tachicardia), l anemia è severa; le proteine plasmatiche sono drasticamente ridotte con marcata ipoalbuminemia e perdita del patrimonio elettrolitico. Talora compare anche un quadro noto come megacolon tossico, dilatazione acuta del grosso intestino associata con importanti alterazioni idroelettrolitiche, che può richiedere un intervento chirurgico d urgenza. " Le forme moderate: si presentano con un quadro clinico intermedio tra i due appena descritti. La maggior parte di questi pazienti viene seguita ambulatorialmente. L esordio. È in genere acuto, tant è che la diagnosi è per lo più tempestiva (2-3 settimane). Il decorso. La CU ha un decorso caratterizzato da un alternanza di fasi di acuzie e da periodi più o meno prolungati di remissione. La storia naturale. È sostanzialmente quella di una malattia cronica che, se tenuta sotto controllo e curata in modo adeguato, consente ai pazienti una vita pressoché normale. Se circa trent anni orsono il vero problema

11 Le malattie infiammatorie croniche intestinali 5 Tabella 3 - Classificazione clinica della colite ulcerosa N. di evacuazioni Sanguinamento Altri sintomi rettale Lieve 1 < 4 Lieve Assenza di segni clinici generalizzati Moderata 4-6 Moderato Febbricola, malessere generale Grave 2 > 6 Grave Febbre alta, tachicardia 1 Localizzazione prevalente: proctosigmoidite - Progressione a malattia più estesa nel 10% dei casi. 2 Localizzazione prevalente: pancolite. era salvare la vita del paziente, oggi, fortunatamente, l'obiettivo principale è aiutare il paziente a condurre una vita sostanzialmente normale. Ciò è in larga parte merito del miglioramento dei presidi terapeutici medico-chirurgici, nonché del maggior grado di consapevolezza del paziente. Oggi fortunatamente i pazienti hanno un aspettativa di vita sovrapponibile a quella della popolazione normale; buona è anche la qualità della vita, con normale capacità lavorativa e di relazioni sociali. Spesso l'angoscia maggiore di questi pazienti è legata al timore di sviluppare una neoplasia (cancro colo-rettale); il problema è di dimensioni sostanzialmente modeste e viene affrontato e prevenuto tramite screening periodici con mappaggio bioptico nei pazienti a rischio. LA MALATTIA DI CROHN La malattia di Crohn prende il nome dal chirurgo che all'inizio degli anni Trenta descrisse questa patologia dell'intestino, differenziandola dall'enterite tubercolare. La localizzazione Generalmente il 50% dei pazienti presenta un interessamento contemporaneo sia dell ultima ansa dell intestino tenue, sia del colon, nel 25% dei casi è coinvolta soltanto l ultima ansa ileale, mentre nel 20% soltanto il colon, diffusamente o solo in parte. Nel restante 5% vi può essere presenza di lesioni dell esofago, dello stomaco, del duodeno e del digiuno, in genere associate all interessamento dell ileo e/o del colon. Le lesioni sono tipicamente segmentarie. L estensione Essa si presenta con un estensione variabile da caso a caso: possiamo così trovare soggetti con pochi centimetri di

12 6 Educational Materials. Le MICI intestino colpito e pazienti in cui il coinvolgimento è assai più esteso. Oggi la diagnosi viene in genere posta entro pochi mesi dall inizio dei sintomi. Negli ultimi anni anche in Italia i tempi di intervallo fra la comparsa dei sintomi e la diagnosi sono sicuramente più brevi per una accresciuta sensibilità dei medici verso queste malattie. Il quadro clinico Sintomi classici sono: dolori addominali prevalentemente localizzati in fossa iliaca destra o periombelicali, emissione di feci diarroiche con presenza o meno di sangue, calo di peso e talora febbricola. Si associano anche manifestazioni extra-intestinali: dolori alle articolazioni, lesioni perianali, cutanee, orali e oculari. La preponderanza dell'uno o dell'altro segno e/o sintomo dipende dalla localizzazione, dall'estensione e dall'aggressività della malattia. Anche la localizzazione e l estensione determinano quadri clinici differenti e richiedono differenti provvedimenti terapeutici. La localizzazione ileale o digiuno-ileale in genere si manifesta con diarrea, e si può associare a segni clinici e laboratoristici di malassorbimento (Figura 3). La diarrea è provocata da diversi meccanismi fisiopatologici: aumento della secrezione di muco, riduzione del riassorbimento di acqua e elettroliti (Tabella 4), alterazione del circolo entero-epatico dei sali biliari Figura 3 - Quadro radiologico di MC dell ileo terminale.

13 Le malattie infiammatorie croniche intestinali 7 Tabella 4 - Meccanismi fisiopatologici che causano diarrea Incremento delle secrezioni mucose Ridotto riassorbimento di liquidi ed elettroliti Alterazione del circolo entero-epatico dei sali biliari Transito accelerato per intestino corto dopo resezioni DIARREA Sovraccrescita batterica per stenosi e fistole (che normalmente vengono riassorbiti a livello dell ultima ansa ileale e del colon), overgrowth batterico in presenza di stenosi e fistole, transito accelerato per precedenti resezioni chirurgiche. Nelle localizzazioni prossimali (stomaco, duodeno, digiuno) la sintomatologia è simile a quella della malattia peptica; in fase più avanzata possono comparire la nausea e il vomito. L esordio della malattia è acuto solo nel 20% dei casi; è possibile tuttavia rilevare prima della diagnosi una lunga storia di sintomi modesti ed aspecifici. Dopo l esordio, la malattia presenta una tendenza alla riaccensione; in effetti, dopo 5 anni, più del 90% dei pazienti presenta almeno un episodio di ripresa dei sintomi. Il decorso è cronico: talora si manifesta con un quadro prevalentemente fistolizzante. Altre volte invece con una forma stenotizzante. Quando compaiono le stenosi in un tratto di intestino, compare una sintomatologia a carattere subocclusivo o francamente occlusivo. Le fistole, gli ascessi e le lesioni perianali causano sintomi a livello locale (irritazione, emissione di secrezioni muco-purulente) e sistemiche (febbre) (Figura 4). Le raccolte ascessuali tra le anse intestinali possono estendersi in regione retroperitoneale o in sede sottocutanea, dove spontaneamente possono dar luogo a fistole entero-cutanee; gli ascessi in contiguità con altri organi favoriscono la comparsa di fistole entero-enteriche, entero-vaginali, entero-vescicali. Emorroidi, ragadi anali, ascessi perirettali e perianali con relativi tragitti fistolosi e orifizio esterno, costituiscono l'insieme delle lesioni perianali.

14 8 Educational Materials. Le MICI Figura 4 - Fistole dell intestino tenue, in paziente affetto da MC. Esistono vari livelli di gravità: più della metà dei pazienti con malattia attiva presenta disturbi di lieve o moderata intensità; nel restante dei casi (20-30%) sono presenti disturbi severi; la malattia ha una certa tendenza a ridurre la propria aggressività, e dopo alcuni anni dall'esordio si osserva una diminuzione dell intensità degli attacchi. Nel 50% dei pazienti senza segni e sintomi clinici di malattia attiva, è tuttavia presente una persistenza dell attività infiammatoria documentabile solo con indagini laboratoristiche (proteine della fase acuta e indici di flogosi), scintigrafiche, endoscopiche o ecografiche. I sintomi clinici di attività della malattia attiva si manifestano più tardivamente. La valutazione dell intensità dell attività clinica si effettua nella pratica clinica calcolando la variazione dei sintomi, ma anche vengono utilizzati alcuni indici che valutano i sintomi chiave e alcuni dati di laboratorio: il più utilizzato è il CDAI (Crohn's Disease Activity Index). Si calcola che circa il 60% dei malati arrivi, entro 9 anni dall esordio della malattia, all intervento chirurgico. Va sottolineato che, in particolare, tale rischio è significativamente più elevato nei pazienti con prevalenti lesioni ileali, mentre è più basso in quelli con localizzazione colica.

15 Le malattie infiammatorie croniche intestinali 9 Un eventualità molto frequente è la recidiva post-chirurgica sull anastomosi, che può essere dimostrata radiologicamente e/o endoscopicamente in circa il 70% dei casi ad un anno dall intervento chirurgico. Ciò nonostante, per fortuna, grazie ai mezzi terapeutici oggi disponibili i pazienti con malattia di Crohn hanno un aspettativa di vita sostanzialmente sovrapponibile a quella della popolazione normale.

16 Capitolo 2 Epidemiologia e genetica delle MICI L EPIDEMIOLOGIA L'incidenza e la prevalenza delle MICI varia in modo considerevole, a seconda delle sedi geografiche interessate dagli studi epidemiologici. La CU ha un incidenza di 2-10 nuovi casi annui su abitanti, con una prevalenza di casi su Tali dati interessano prevalentemente le aree geografiche dove la patologia è più diffusa, ossia Nord America e Nord Europa. Per ora, alcune aree sembrano meno colpite: Sud America, Africa e Asia. Un netto decremento dell incidenza e della prevalenza si registrava negli stati dell'europa del Sud. In Italia si è rilevato un discreto aumento dell'incidenza della CU negli ultimi 20 anni: attualmente si attesta su valori di 5-7 casi ogni I soggetti di razza caucasica sembrerebbero, indipendentemente dalla latitudine, maggiormente colpiti da CU; analogamente si registra maggiore incidenza e prevalenza nella etnia ebraica. Qualche osservazione epidemiologica ha mostrato una lieve preponderanza per il sesso maschile. Fino a pochi anni fa, la CU era considerata una patologia del giovane-adulto; studi epidemiologici più recenti hanno evidenziato un picco d'incidenza bimodale, interessante peculiarmente due fasce d età: una compresa tra i 15 ed i 25 anni, l'altra coinvolgente l'età più matura, tra i anni. È ormai assodato che vi è una netta prevalenza della colite ulcerosa nei pazienti non fumatori e soprattutto ex fumatori, in modo particolare negli anni immediatamente successivi alla cessazione del fumo. La MC ha un incidenza di 2-4 nuovi casi annui su abitanti e una prevalenza di casi su Anche in questo caso i dati sono riferiti alle popolazioni del Nord America e del Nord Europa, regioni in cui tale patologia è più diffusa. In Italia il numero di nuovi casi annui è circa 3-4 / abitanti. Recenti osservazioni epidemiologiche hanno ancora una volta evidenziato che anche in Italia la malattia in questi ultimi 20 anni è significativamente aumentata.

17 12 Educational Materials. Le MICI In alcuni studi è stata messa in evidenza l associazione tra MC e assunzione di contraccettivi estroprogestinici, forse per la loro azione protrombotica sulla microcircolazione intestinale. La MC sembrerebbe interessare prevalentemente i fumatori (al contrario della CU), con un rischio di sviluppare la malattia da 2 a 5 volte maggiore; il decorso clinico appare più severo e complicato in questi pazienti. LA GENETICA Numerosi studi hanno riportato una storia familiare nel 10-20% dei pazienti affetti da MICI. Le due malattie possono coesistere nell'ambito di uno stesso albero genealogico (Figura 1); la presenza di più casi in uno stesso ambito familiare porta a considerare che sia possibile una predisposizione su base genetica, favorita anche da una eventuale esposizione ai medesimi fattori ambientali scatenanti. Il rischio nei familiari di primo grado è da considerare consistentemente aumentato, fino ad un valore 10 volte superiore rispetto al resto della popolazione, soprattutto nei fratelli di pazienti con MC. Spondilite anchilosante Malattia di Crohn (colon) maschio femmina soggetto affetto da MICI soggetto deceduto Malattia di Crohn (ileo-colon) Colite ulcerosa distale Malattia di Crohn (ileo-colon) Soggetto sano (19 anni) Figura 1 - Coesistenza in uno stesso albero genealogico di più casi di MC e CU, che mostra una verosimile coincidenza dei loci di suscettibilità genetica tra queste due condizioni. La spondilite anchilosante, forma infiammatoria degenerativa, è spesso associata a MC.

18 Epidemiologia e genetica delle MICI 13 Nel caso che entrambi i genitori siano affetti da MICI, vi è per i figli un rischio di sviluppare la stessa patologia superiore al 30%. Ciò non implica comunque un meccanismo di trasmissione genetico diretto, per cui la possibile insorgenza di una MICI non deve assolutamente essere vissuta come un evento obbligato dai membri della famiglia di un paziente. Le MICI mostrano un pattern di trasmissibilità verticale, nell'ambito di un albero genealogico, che non segue né le regole della eredità classica mendeliana semplice, né quelle caratteristiche delle patologie con trasmissibilità autosomica a grado variabile di penetranza. Non è quindi possibile prevedere come una MICI possa manifestarsi nell'ambito di un albero genealogico. Un importante supporto allo studio genetico delle MICI è la loro osservazione epidemiologica in termini di prevalenza, tra gemelli monozigoti. In questi ultimi, la probabilità di insorgenza di una MICI in un gemello, quando l'altro ne sia già affetto, pur essendo molto alta, non raggiunge tuttavia il 100%, a testimonianza del fatto che vi sono altri fattori, oltre a quelli genetici, che concorrono all'insorgenza di tali patologie (Figura 2). Geni della suscettibilità Fattori ambientali MICI CU MC Geni di specificità della malattia Geni determinanti il fenotipo Fattori ambientali Fattori ambientali Figura 2 - Modello eziologico che suggerisce l ipotesi delle MICI come malattie multifattoriali, risultato dell interazione tra fattori genetici predisponenti, fattori ambientali scatenanti e fattori immunitari.

19 14 Educational Materials. Le MICI Geni associati alle MICI La ricerca ha cercato di determinare l'associazione tra l'insorgenza di una MICI ed alcuni geni. I primi ad essere studiati sono stati gli antigeni maggiori di istocompatibilità (HLA): si tratta di antigeni associati alla superficie cellulare, la cui caratterizzazione è scaturita da ricerche che hanno permesso di identificarli quali responsabili del rigetto dei trapianti, e quali regolatori della risposta immunitaria. L'associazione tra alcuni antigeni di istocompatibilità di classe II (HLA classe II) e MICI è fatto ormai acquisito. In modo particolare l'associazione tra CU e HLA DR2 è un dato estremamente ricorrente. Sulla possibile associazione tra MC e determinati loci del sistema HLA i dati sono più contrastanti. Negli anni più recenti si è comunque cercato di focalizzare l'attenzione su altri geni, non appartenenti al sistema HLA. Particolare interesse è stato indirizzato al polimorfismo dei geni delle citochine (mediatori della flogosi ad azione proinfiammatoria): studi preliminari hanno mostrato un associazione tra il polimorfismo del gene (cromosoma 6) dell'antagonista recettoriale per l interleuchina 1 (IL-1ra) e la CU. Recentemente, grazie a tecniche di biologia molecolare, si sono intrapresi studi sul genoma di pazienti e dei loro familiari, allo scopo di evidenziare l eventuale associazione con specifici cromosomi: l attenzione si è focalizzata su geni presenti sui cromosomi 3, 7, 12 e 16 (Tabella 1). Tabella 1 - Geni della predisposizione alle MICI, e relativi cromosomi Geni Cromosomi GNAI 2, hmlh 1, FHIT 3 recettori EGF, HGF, MLH 1, MUC 3 7 IFN- γ, IL-1αβ, integrina β7, ERBB 3, recettore Vit. D 12 recettore IL-4, integrina CD11, E-caderina 16

20 Epidemiologia e genetica delle MICI 15 In generale si ritiene che in questi cromosomi possano aver luogo mutazioni del patrimonio genetico tali da modificare anche la funzione di recettori dei messaggi infiammatori o i meccanismi protettivi dell intestino. Il significato pratico di tali riscontri non è ancora comunque del tutto chiarito. A tutt oggi non è noto, inoltre, come l'eventuale substrato genetico possa tradursi nel processo patologico riscontrato nelle MICI. In conclusione, il fatto che, come precedentemente ricordato, non si raggiunga mai il 100% di probabilità di insorgenza di MICI in gemelli monozigoti, quando uno di essi ne sia affetto, è il più palese esempio che dimostra che un anomalo substrato genetico, qualunque esso sia, non è da solo causa sufficiente. È quindi sensato supporre che determinati fattori ambientali contribuiscano, agendo su un terreno predisposto, a creare il fenotipo di una MICI (v. Figura 2).

21 Capitolo 3 Eziopatogenesi delle MICI Il comune denominatore delle MICI è l'insorgenza di un processo infiammatorio cronico interessante alcuni tratti del tubo digerente. Non è ancora chiaro quali siano i fattori scatenanti tale evento, anche se numerose ipotesi sono state formulate. Si è comunque d'accordo nel considerare le MICI come il risultato di un interazione tra fattori genetici predisponenti, fattori scatenanti ambientali ed entità della risposta immuno-infiammatoria. Tre sono le ipotesi patogenetiche attualmente prese in considerazione: 1. Presenza di uno specifico agente infettivo patogeno: anche se ipotizzato, non è mai stato individuato uno specifico agente microbico responsabile. Oggi si pensa che siano le modificazioni globali della flora batterica che possano provocare il danno. 2. Presenza di un difetto della barriera difensiva della mucosa: anomalia della secrezione del muco, alterazione della permeabilità dell intestino o della capacità di riparazione dell epitelio. 3. Presenza di una risposta impropria del sistema immunitario mucosale a stimoli normalmente presenti. Il quesito principale che rimane irrisolto è, quindi, se il processo infiammatorio cronico ricorrente rifletta una normale risposta ad un persistente stimolo anomalo o, piuttosto, una risposta abnormemente aggressiva e prolungata ad uno stimolo normale. In ogni caso, le componenti del contenuto luminale rappresentano lo stimolo antigenico persistente, in grado di indurre e perpetuare il processo infiammatorio cronico intestinale (Figura 1). Non abbiamo ancora elementi di certezza ma, in linea di massima, si ritiene che possa esistere uno squilibrio tra l azione di fattori aggressivi, non ancora esattamente identificati, e quella di sostanze potenzialmente protettive per la mucosa, in favore dei primi. Numerose evidenze cliniche e sperimentali rendono possibile l ipotesi che la microflora intestinale possa svolgere un ruolo, perlomeno nella cronicizzazione del processo infiammatorio.

22 18 Educational Materials. Le MICI Fattori luminali Fattori mucosali Fattori sistemici Influsso delle molecole pro-infiammatorie Anomalie primarie dell epitelio Alterazione critica della barriera mucosale Infiammazione della mucosa Figura 1 - Modello di patogenesi delle MICI. L'ileo distale e il colon rappresentano le sedi a più elevata concentrazione batterica e sono, per l'appunto, le sedi più frequenti di flogosi. Inoltre, recentemente è stata evidenziata una ridotta tolleranza (cioè una particolare aggressività) verso la propria flora batterica nei pazienti con MICI in fase di attività. In numerosi modelli sperimentali, la presenza della flora batterica è essenziale per la comparsa di una colite spontanea, così come è stato evidenziato che alcuni prodotti del metabolismo dei batteri sono in grado di indurre la comparsa di colite in vari modelli animali (Figura 2). Infiammazione Batterio intestinale Figura 2 - Secrezione di citochine pro-infiammatorie nelle MICI.

23 Eziopatogenesi delle MICI 19 I meccanismi immunitari: oggi possiamo ipotizzare che la colite ulcerosa e la malattia di Crohn, pur condividendo alcuni momenti fisiopatologici comuni, possano essere considerate come due entità patologiche distinte. La mucosa intestinale svolge un ruolo di vero e proprio organo primario del sistema immunitario. In essa si trovano siti specializzati, le placche di Peyer, localizzate nell'ileo, che processano gli antigeni esterni. Tali formazioni sono costituite da un insieme di linfociti B, linfociti T, macrofagi e cellule dendritiche. Quando un antigene luminale supera la barriera mucosa, le cellule mononucleate sono in grado di processarlo, ossia di inglobarlo e renderlo adatto per essere presentato e riconosciuto dai linfociti T. L'interazione tra i linfociti T e le cellule mononucleate, a sua volta, è in grado di promuovere la proliferazione sia dei linfociti B che dei linfociti T stessi. I linfociti B attivati sono in grado di secernere immunoglobuline, soprattutto IgA. Le cellule linfocitarie T si moltiplicano nei linfonodi mesenterici per poi tornare nella lamina propria della mucosa, dove promuovono e perpetuano la risposta infiammatoria. Linfociti T attivati da vari antigeni (T-helper e citotossici) si trovano normalmente a livello della mucosa e della sottomucosa, nella parete intestinale. Questo processo di attivazione del sistema immunitario intestinale è mediato da sostanze proteiche, secrete dalle cellule T, dai macrofagi e dalle cellule epiteliali stesse. Sono chiamate citochine: alcune (v. Figura 2) amplificano il processo infiammatorio, mentre altre tendono a circoscriverlo (Figura 3). Il sistema immunitario del canale alimentare deve garantire una condizione di equilibrio dinamico tra l organismo e i continui stimoli antigenici a cui esso viene sottoposto giornalmente attraverso la via alimentare. Basti ricordare che la mucosa del tubo digerente è, dopo gli alveoli polmonari, il più ampio spazio di contatto tra l'ambiente esterno e quello interno. Nelle MICI i normali processi che regolano i rapporti tra le cellule infiammatorie sono in qualche modo disturbati, verosimilmente a causa di stimoli dell ambiente esterno. L'infiammazione diventa così non controllata e si giunge alla cronicizzazione del processo immuno-infiammatorio, soprattutto se esistono condizioni genetiche predisponenti (Figura 4).

24 20 Educational Materials. Le MICI Infiammazione Figura 3 - Secrezione di citochine anti-infiammatorie nelle MICI. L'attivazione delle cellule infiammatorie della mucosa produce un cospicuo numero di mediatori, almeno in parte, responsabili essi stessi dei danni tissutali (v. Figura 3). Gli studi dell ultimo decennio hanno focalizzato l attenzione sui mediatori solubili dell infiammazione, ovvero un gruppo di sostanze prodotte da varie cellule immunologiche, in grado di amplificare e modulare la risposta flogistica. Essi sono: Gli eicosanoidi: mediatori lipidici che derivano dal metabolismo dell acido arachidonico (AA), acido grasso a catena lunga, componente fondamentale delle membrane cellulari. L AA viene reso libero dall azione della fosfatasi A2 e successivamente utilizzato come substrato da due enzimi: la ciclossigenasi, che determina la produzione di prostaglandine e trombossani, e la lipossigenasi con formazione di leucotrieni (LT). Sono prodotti principalmente dai granulociti neutrofili e dai macrofagi ed hanno un azione prevalentemente locale. Tra i leucotrieni (LT), i più importanti sono LTB-4, potente agente chemiotattico per i granulociti neutrofili, LTC-4, LTE-4, che causano un aumento della permeabilità vascolare. Le principali prostaglandine coinvolte nel processo infiammatorio

25 Eziopatogenesi delle MICI 21 NORMALE antigene MICI antigene LUME Classe II Classe II EPITELIO Cellule epiteliali "+ IEL "+ Cellule epiteliali CD8+ CD4+ MEMBRANA BASALE LAMINA PROPRIA " Tolleranza "+ Attivazione immunitaria Figura 4 - Possibile ruolo dell epitelio intestinale negli eventi immunitari della mucosa. IEL = linfociti intraepiteliali intestinale sono PGE-2, PGD-2 e PGI-2 che possiedono un'azione vasodilatante ed hanno un ruolo nella patogenesi del dolore e della diarrea. Fattore attivante le piastrine (PAF): deriva dai fosfolipidi di membrana attraverso l azione della fosfolipasi A 2 e l acetil-coenzima-a transferasi; possiede un ampio spettro d azione pro-infiammatoria. Esso, infatti, è in grado di stimolare la chemiotassi, l aggregazione e la degranulazione dei neutrofili, nonché la produzione di prostaglandine e leucotrieni. Citochine: sono un gruppo numeroso di proteine, prodotte dalle cellule immunocompetenti e non biologicamente attive. Si distinguo-

26 22 Educational Materials. Le MICI no in due gruppi: accanto alle citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α) esiste una serie di citochine con prevalente funzione immunoregolatrice o inibitoria sul processo flogistico (IL-2, IFN-γ, IL-4, IL-10). Le citochine pro-infiammatorie sono implicate nell infiltrazione delle cellule infiammatorie, nella determinazione del danno tissutale e delle ulcerazioni, nell insorgenza e nel mantenimento della diarrea, nell instaurarsi dei disordini motori e della reazione fibrotica; favoriscono, inoltre, la comparsa di una leucocitosi, nonché l induzione della sintesi epatica delle proteine della fase acuta (proteina C reattiva, ecc). Esiste nelle MICI uno sbilanciamento del rapporto citochine pro-infiammatorie e anti-infiammatorie a favore delle prime (Figura 5). Radicali liberi (RL) dell ossigeno (anione superossido, perossido, idroperossido ed idrossile) e dell azoto (ossido nitrico) sono prodotti dalle cellule fagocitarie attivate (macrofagi e granulociti neutrofili). Il rilascio dei RL contribuisce in modo evidente al determinismo e all automantenimento del danno tissutale caratteristico delle MICI. IL-10 IL-1ra IL-4 IL-13 TNF-α IL-1β IL-8 IL-12 IL-6 Citochine pro-infiammatorie Citochine anti-infiammatorie Figura 5 - Equilibrio tra citochine pro-infiammatorie e anti-infiammatorie nelle MICI.

27 Eziopatogenesi delle MICI 23 Neuropeptidi: sono in grado di funzionare come neurotrasmettitori nella gran parte dei nervi enterici e di determinare un controllo multidirezionale su meccanismi quali motilità intestinale, secrezione di muco, flusso sanguigno. Tra tutti questi peptidi, la sostanza P è la meglio caratterizzata. Esistono evidenze di una loro implicazione nel processo infiammatorio cronico delle MICI.

28 Capitolo 4 Iter diagnostico e follow-up delle MICI LA DIAGNOSI Per giungere ad una conferma del sospetto diagnostico di una MICI, è necessario un paziente lavoro teso, oltre che a differenziare la CU dalla MC, anche ad escludere altre patologie che presentino un quadro clinico ed endoscopico simile. Soltanto grazie ad una corretta integrazione dei vari parametri clinici e strumentali si può pervenire ad una corretta diagnosi (Tabella 1). Quadro clinico L accurata raccolta della storia clinica di un paziente è molto utile ad orientare la diagnosi. Colite ulcerosa. In particolare, la presenza di diarrea muco-ematica e di dolori addominali è piuttosto caratteristica delle fasi di acuzie della CU. Tabella 1 - Esempio di diagnosi di MC del tenue sulla base di parametri clinici e strumentali Anamnesi Dolore addominale Diarrea Perdita di peso o ritardo nella crescita Febbre Storia familiare di MICI Esame obiettivo Dolorabilità alla compressione del quadrante inferiore destro, con o senza masse addominali palpabili Radiografia Anomalie del tenue Clisma opaco con reflusso ileale per anomalie dell ileo terminale Esami di laboratorio Anemia VES elevata Ipoalbuminemia Ipocolesterolemia

29 26 Educational Materials. Le MICI Questi sintomi possono, però, essere comuni ad altre varietà di coliti, oltre che alla stessa MC localizzata nel colon (v. Cap. 1: Tabella 1). Nel caso di un attacco severo di CU, possono essere presenti anche sintomi sistemici quali febbre, tachicardia, anemia e turbe idro-elettrolitiche. Malattia di Crohn. È una malattia proteiforme con esordio spesso insidioso e subdolo, caratterizzato da sintomi sfumati e variabili, a seconda della localizzazione e delle complicanze. Tuttavia i dolori addominali, la diarrea, la perdita di peso e la febbre sono i sintomi riferiti più frequentemente. Il sospetto diagnostico può essere rafforzato dalla presenza di eventuali masse addominali palpabili o lesioni perianali, oppure da segni di malassorbimento o ritardo nella crescita (v. Cap. 1: Tabella 1). L'esordio acuto a localizzazione ileale spesso simula un appendicite acuta e altrettanto spesso conduce all'intervento chirurgico d'urgenza: un doveroso esame istologico del pezzo operatorio serve a dirimere la diagnosi. Esami di laboratorio Non esistono test di laboratorio patognomonici per le MICI. Tuttavia alcuni parametri laboratoristici sono utilizzati (specie nella MC) dal clinico, allo scopo di valutare l'attività della malattia, monitorare la risposta alla terapia nelle fasi di acuzie e prevedere la riacutizzazione clinica, identificando l'attività subclinica, durante le fasi di remissione. Nella Tabella 2 è indicato il differente significato clinico delle diverse combinazioni possibili tra sintomi, esami di laboratorio (normali o alterati), lesioni (presenti o assenti, come mostrato dall endoscopia e dalla radiologia). Un incremento del numero di leucociti, delle alfa-2-globuline, della VES e delle proteine della fase acuta (la proteina C reattiva, l alfa-1- glicoproteina acida, l alfa-1-antitripsina) è generalmente più marcato nella MC rispetto alla CU. Nella CU tali indici appaiono aumentati quasi esclusivamente nelle fasi di attività moderata-severa. Anche se questi esami non sono specifici, sono particolarmente utili per il follow-up dei pazienti con MC e per quelli con CU in fase di severa attività. Valori elevati persistenti hanno un significato prognostico negativo. La frequenza dei controlli laboratoristici varia da caso a caso, a seconda della fase della malattia: ogni 3-6 mesi, in fase di

30 Iter diagnostico e follow-up delle MICI 27 Tabella 2 - Significato clinico dell associazione di variabili nella MC Sintomi Esami Lesioni e manifestazioni di laboratorio Malattia attiva presenti alterati presenti Alterazioni della risposta immune presenti normali presenti Sintomi funzionali + infiammazione extra-intestinale o fase iniziale asintomatica presenti alterati assenti post-chirurgica Recidiva precoce assenti normali presenti Recidiva nella fase asintomatica assenti alterati presenti Ostruzione da aderenze presenti normali assenti causate dall operazione Infiammazione extra-intestinale assenti alterati assenti quiescenza clinica; con tempi ovviamente più ravvicinati, in fase di attività. Di estrema importanza, soprattutto per ciò che riguarda la diagnostica differenziale, è l esame parassitologico e colturale delle feci, che permette di escludere la natura infettiva del quadro clinico. Nel 60-80% dei pazienti con CU, si riscontrano anticorpi diretti contro il citoplasma dei neutrofili (p-anca); la loro presenza sembra essere correlata ad un andamento più aggressivo della malattia. Diagnostica endoscopica e istologica L esame endoscopico (rettosigmoidoscopia, colonscopia, colonscopia + ileoscopia) è indispensabile nell iter diagnostico delle MICI. Presenta indiscutibili vantaggi quali: a) osservazione diretta della mucosa intestinale e di tutte le sue possibili alterazioni; b) possibilità di eseguire biopsie multiple della mucosa intestinale, che consentono un accurata diagnosi istologica; c) esatta definizione dell estensione del processo infiammatorio.

31 28 Educational Materials. Le MICI a b c d e f Figura 1 - Aspetto endoscopico di CU: a) fase lieve, b) fase moderata con ulcerazioni superficiali, c) e d) fase severa con ulcerazioni longitudinali estese e sanguinanti, e) fase florida, con formazione di pseudopolipi, f) fase di remissione, con mucosa atrofica e pseudopolipi.

32 Iter diagnostico e follow-up delle MICI 29 Colite ulcerosa. Dal punto di vista endoscopico, la CU in fase di attività appare caratterizzata da perdita del normale disegno vascolare; mucosa iperemica, fragile, granuleggiante, sanguinante al trauma; presenza di muco; nelle fasi più severe si rilevano anche ulcerazioni e sanguinamento spontaneo, pseudopolipi (isole ipertrofiche di tessuto di granulazione); quale conseguenza della flogosi cronica, si può osservare una diffusa atrofia della mucosa alternata a formazione di pseudopolipi (Figura 1). Il retto è sempre interessato e le lesioni si diffondono, in genere, in maniera omogenea e continua in senso retrogrado. Dopo anni di malattia, la perdita dell elasticità delle pareti e dell'austratura determina il tipico aspetto di "tubulizzazione" del colon (Tabella 3). Tabella 3 - Indice colonscopico di attività infiammatoria nella CU Grado 0 Normale Grado I Mucosa iperemica, con perdita del normale disegno vascolare Grado II Mucosa granulomatosa, non friabile Grado III Mucosa friabile al contatto Grado IV Mucosa friabile al contatto, sanguinamento spontaneo con o senza ulcere superficiali Malattia di Crohn. Il pattern di lesioni endoscopiche della MC è meno uniforme. Le lesioni di frequente riscontro sono: ulcere superficiali, ulcere profonde, edema, iperemia, ulcere aftoidi, stenosi e fistole. Caratteristica è la formazione di multipli pseudopolipi che conferiscono alla mucosa il tipico aspetto definito "cobblestone" (acciottolato). Tali lesioni sono generalmente segmentarie e asimmetriche, mentre le ulcerazioni sono frequentemente circondate da mucosa con aspetto normale; assai frequenti sono altresì le cosiddette skip lesions o lesioni segmentarie, con frapposte aree di mucosa normale. Mentre l ultima ansa ileale è frequentemente coinvolta, nel 70% dei casi il retto è risparmiato (Figura 2). Nella Tabella 4 sono elencate indicazioni e controindicazioni all indagine endoscopica nella MC.

33 30 Educational Materials. Le MICI a b c d e f Figura 2 - Aspetto endoscopico di MC: a) colon: ulcere aftoidi e pseudopolipi, b) ileo: aspetto ad acciottolato della mucosa, c) ileo: ulcerazioni su mucosa infiammata, d) ileo-colon: ulcerazioni profonde con pseudopolipi, e) colon trasverso: skip lesions, con ulcere aftoidi accanto a mucosa sana, f) fistola anale.

34 Iter diagnostico e follow-up delle MICI 31 Tabella 4 - Indicazioni e controindicazioni all endoscopia nella MC Indicazioni per la ileo-colonscopia Determinazione dell estensione e del grado di severità Delimitazione pre-operatoria dell area malata Valutazione post-operatoria di recidiva e dei segmenti intestinali esclusi Dilatazione endoscopica delle stenosi ileo-coliche Studio delle anomalie radiografiche (stenosi, masse) Diagnosi differenziale (MC del colon, colite ulcerosa, colite infettiva acuta, colite acuta autolimitante) Controindicazioni per la colonscopia Malattia in fase attiva severa Monitoraggio dell efficacia terapeutica L esame endoscopico è utile inoltre per effettuare: a) valutazione di lesioni vegetanti e di stenosi: già in base all aspetto morfologico si possono infatti differenziare gli pseudopolipi infiammatori dalle lesioni adenomatose e dalle neoplasie, le stenosi benigne post-infiammatorie da quelle maligne (anche se è comunque sempre necessaria la conferma istologica); b) screening per le lesioni precancerose (displasia) e per quelle maligne; c) controllo delle anastomosi ileo-rettali o delle pouch ileali nel paziente operato per CU; d) evidenziazione di recidive post-chirurgiche nel paziente con MC già sottoposto a resezione; e) monitoraggio della risposta al trattamento: è possibile ripetere la rettosigmoidoscopia per verificare il raggiungimento della remissione endoscopica ed istologica, per quanto riguarda la CU. Per i pazienti affetti da MC, il follow-up endoscopico non sembra essere altrettanto utile, in quanto si è dimostrato che nel 70% dei pazienti in cui si ottiene una remissione clinica dopo terapia steroidea, persistono lesioni endoscopiche attive. Un accurata diagnosi istologica deve necessariamente accompagnarsi ad informazioni sull andamento clinico e sull aspetto macroscopico. Colite ulcerosa. Nelle fasi di attività della CU è presente un diffuso infiltrato infiammatorio costituito da linfociti, plasmacellule, eosinofili e principalmente neutrofili, che tendono ad accumularsi nel

35 32 Educational Materials. Le MICI lume delle cripte ghiandolari, gravemente distorte, sino a formare gli ascessi criptici (Figura 3). Altri aspetti preminenti sono la deplezione mucipara dell epitelio ghiandolare e la congestione vascolare. Nelle fasi di attività severa compaiono anche le ulcerazioni; nelle fasi di quiescenza questi aspetti si riducono, ma permane una distorsione dell architettura delle cripte ghiandolari. Malattia di Crohn. La diagnosi istologica di MC è possibile anche in assenza dei tipici granulomi e delle fissurazioni. Infatti, una caratteristica fondamentale è l aspetto trans-murale dell infiammazione, che si presenta con fibrosi ed edema della sottomucosa, aggregati linfoidi sparsi a vario livello nella parete intestinale, segmentazione della flogosi (Figura 4). Tuttavia il granuloma è il marker istologico più caratteristico della malattia e può essere presente ad ogni livello della parete intestinale e in qualunque sede del tratto gastroenterico, persino in aree apparentemente normali. Si riscontra in circa il 30% dei pazienti. Figura 3 - Quadro istologico di CU, con reperti di ascessi delle cripte ghiandolari.

36 Iter diagnostico e follow-up delle MICI 33 Figura 4 - Quadro istologico di MC, con reperti di granulomi epitelioidi. Radiologia tradizionale La radiologia convenzionale riveste ancora un ruolo importante nel procedimento diagnostico delle MICI, con specifiche indicazioni. Rx dell addome a vuoto: è indicato nei casi più severi per valutare l estensione della malattia e per escludere la presenza di complicanze quali il megacolon tossico, l occlusione o la sub-occlusione intestinale e la perforazione. Clisma opaco a doppio contrasto: resta fondamentale per i casi in cui non sia possibile l esecuzione di una colonscopia totale, ovvero in presenza di stenosi coliche o in caso di intolleranza e/o rifiuto del paziente (Figura 5). Clisma del tenue: permette una visualizzazione accurata di tutte le anse dell intestino tenue; è un esame essenziale per la diagnosi nei pazienti con MC (Figura 6). Rx tenue frazionato: risulta essere metodica precisa di follow-up della MC (sicuramente più economica e meglio tollerata dal paziente), per

37 34 Educational Materials. Le MICI Figura 5 - Fistola digiuno-colica. Clisma opaco che mostra MC del colon trasverso, del colon ascendente (accorciato), del cieco (contratto) e dell ileo terminale, con reflusso del bario dal trasverso distale in un ansa digiunale. Figura 6 - Studio seriato del tenue che mostra MC dell ileo distale, con lesioni a salto, prossimali al colon sigmoideo e riempimento con bario del sigma e del retto, prima del riempimento del colon trasverso e del discendente.