INQUADRAMENTO CLINICO E FISIOPATOLOGICO DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL INTESTINO. Prof. Alfredo Di Leo

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1 INQUADRAMENTO CLINICO E FISIOPATOLOGICO DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL INTESTINO Prof. Alfredo Di Leo

2 Definizione IBD Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD- inflammatory bowel disease) sono rappresentate da: MORBO DI CROHN RETTOCOLITE ULCEROSA Nel 10% dei casi non è possibile distinguere fra le due malattie e si parla di COLITE NON DETERMINATA

3 EPIDEMIOLOGIA q si verificano in ogni gruppo di età: picco di incidenza bimodale: primo picco tra i 15 e 35 anni e il secondo picco dopo i 60 anni q colpiscono con la stessa frequenza i due sessi q maggiormente interessati i Paesi industrializzati q In Italia circa persone sono affette da queste patologie negli ultimi 10 anni la diagnosi di nuovi casi e il numero di ammalati sono aumentati di circa 20 volte. COLITE ULCEROSA: 7-12 casi/ MORBO DI CROHN: 3-5 casi/

4 REGIONE PUGLIA CODICE ESENZIONE Totale

5 GISBERT, W J GASTROENTEROL 2008

6 EZIOLOGIA È ignota; vi concorrono: fattori genetici, ambientali e alterazioni del sistema immunitario

7 IPOTESI PATOGENETICA In soggetti geneticamente predisposti, alcuni stimoli ambientali e/o della flora intestinale determinano una perdita dei meccanismi di controllo dell infiammazione Squilibrio dei mediatori della flogosi a favore di una amplificata produzione di citochine proinfiammatorie

8 STEPS IPOTETICI NELLA PATOGENESI DELLE IBD SEIDMAN E. 1998

9 FATTORI AMBIENTALI 1) DIETA 2) INFEZIONI 3) FARMACI BERNSTEIN CN, Gastroenterology 2005 DE FILIPPO C, Proc Natl Acad Sci 2010 HVIID A, Gut 2011

10 FUMO DI SIGARETTA PROTETTIVO PER RCU (OR 0.4) DANNOSO PER CD (OR 2.5) PATOGENESI Sintesi di glicoproteine e muco Flusso vascolare rettale

11 FATTORI GENETICI AGGREGAZIONI FAMILIARI INCIDENZA DI MICI VOLTE MAGGIORE NEI PARENTI DI 1 GRADO ASSOCIAZIONE MICI E ALCUNI GENI (NOD2/CARD) Genitori entrambi affetti figli rischio >30% Gemelli monozigoti

12 FATTORI IMMUNITARI RISPOSTA IMMUNITARIA INAPPROPRIATA Verso agenti microbici e dietetici presenti nel lume intestinale RISPOSTA IMMUNITARIA APPROPRIATA Verso organismi patogenetici presenti nell intestino che normalmente non evocano risposta immunitaria

13 . IL MICROBIOTA è un enorme popolazione di batteri in prossimità del sistema immunitario della mucosa intestinale ( interazione fra microorganismi/grammo di feci con 10 6 cellule immunitarie/ grammo di tessuto intestinale) IBD = risposta immunitaria inappropriata al microbiota perdita della tolleranza Nel CD la diversione delle feci determina, nel segmento intestinale sottostante, remissione dell infiammazione e mucosal healing D HAENS GR, Gastroenterology 1998 Nella RCU in fase attiva il trattamento antibiotico riduce l infiammazione mucosale CASELLAS F, Inflamm Bowel Dis 1998

14 DUE IPOTESI PRINCIPALI PER LA PERDITA DELLA TOLLERANZA 1 2 Suscettibilità genetica Alterazione del microbiota disregolazione SI mucosale risposta patologica del SI mucosale normale Risposta immunitaria vs il microbiota

15 RISPOSTA IMMUNITARIA INAPPROPRIATA

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17 RISPOSTA IMMUNITARIA ADATTATIVA NELL INTESTINO L Infiammazione attiva la differenziazione del Th0 in Th1, 2 e 17 produzione CK proinfiammatorie e apoptogeniche

18 CARATTERISTICHE CLINICHE DELLE IBD 1) SEDE 2) ASPETTO MACROSCOPICO 3) SINTOMI 4) COMPLICANZE

19 CARATTERISTICHE CLINICHE COMUNI Tendenza alla familiarità (10-25% dei pz ha un parente di primo grado con MIIC) Decorso cronico intermittente Elevata frequenza di manifestazioni extraintestinali Marcata efficacia al trattamento steroideo

20 MORBO DI CROHN La malattia di Crohn è caratterizzata da infiammazione transmurale, che coinvolge tutti gli stratti della parete intestinale. Può colpire qualunque parte del tratto intestinale,dalla bocca all ano. Può essere irregolare, con aree di mucosa normale intervallate ad aree di malattia.

21 Le tre maggiori classi di malattia di Crohn sono: 1. Ileite regionale: infiammazione solo del piccolo intestino (35%) 2. Malattia di Crohn ileocolica: coinvolgimento dell ileo e colon (45%) 3. Malattia di Crohn del colon: solo il colon (20%)

22 DECORSO CLINICO

23 PARIENTE B et al, Inflamm bowel Dis 2011

24 PATTERN CLINICI

25 ATTIVITA DI MALATTIA

26 RETTOCOLITE ULCEROSA La CU è caratterizzata da diffusa infiammazione della mucosa, che è limitata al colon. backwash ileitis Coinvolge sempre il retto e può estendersi prossimalmente in grado variabile. Si estende in maniera non interrotta patchy cecum

27 Le tre maggiori classi di CU sono: 1. Proctite: infiammazione della mucosa che coinvolge solo il retto 2. Colite sinistra: mucosa infiammata sopra il livello della flessura epatica 3. Pancolite: coinvolgimento dell intero colon

28 SINTOMATOLOGIA N.B. le manifestazioni cliniche sono variabili in base a localizzazione ed estensione di malattia

29 MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI 1) CUTANEE 2) REUMATICHE 3) OCULARI

30 4) EPATOBILIARI 5) UROLOGICHE 6) OSSEE 7) TROMBOEMBOLICHE

31 COMPLICANZE INTESTINALI CD 1) FISTOLE 2) STENOSI 3) ASCESSI RCU 1) MEGACOLON TOSSICO PERFORAZIONE 2) CANCERIZZAZIONE (complicanza tardiva)

32 MEGACOLON TOSSICO si presenta nel 1% dei casi. QUADRO CLINICO: febbre elevata, stato confusionale, tachicardia, disidratazione, dolori crampiformi, addome disteso globoso, all'ascoltazione scomparsa di rumori peristaltici, segni di perforazione colica, vi può essere batteriemia da G-, necrosi tubulare acuta (da shock, sepsi, disidratazione); una dilatazione acuta di tutto il colon o di parte del colon Mortalità complessiva 12-30%.

33 RISCHIO CANCRO COLON-RETTO The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a metanalysis. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. Gut 2001;48: RISCHIO COMPLESSIVO PER DECADI DI MALATTIA 116 studi pz. INCIDENZA COMPLESSIVA INCIDENZA PER DECADE INCIDENZA PER DECADE INCIDENZA PER DECADE 3 casi/1000pz/anno 2 casi/1000pz/anno PRIMA DECADE 7 casi/1000pz/anno SECONDA DECADE 12 casi/1000pz/anno TERZA DECADE rischio superiore alla popolazione generale correla con estensione e durata di malattia

34 Strategies for detecting colon cancer and/or dysplasia in patients with inflammatory bowel disease. Collins PD, Mpofu C, Watson AJ, et al. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD Durata della malattia (>10 anni) Estensione anatomica Colangite sclerosante primitiva Giovane età alla diagnosi Familiarità positiva per CRC sporadico Severità della colite Programmi Controlli clinici di sorveglianza regolari endoscopici Chemioprevenzione (5ASA, folati,udca) Colectomia totale prevenzione fattori di rischio dopo 10 anni di malattia: colonscopia annuale con biopsie multiple

35 Consensus conference: Colorectal cancer screening and surveillance in inflammatory bowel disease. Itzkowitz SH, Present DH. Inflamm Bowel Dis 2005;11: biopsie 4 biopsie ogni 10 cm di colon biopsie di lesioni sospette cromoendoscopia NBI endomicroscopia confocale

36 RISCHIO CANCRO COLON-RETTO Nella Morbo di Crohn in presenza di COLITE DI CROHN sorveglianza endoscopica come per RCU Durata della malattia (>10 anni) Estensione anatomica Colangite sclerosante primitiva Stenosi coliche Familiarità positiva per CRC sporadico Segmenti colici esclusi

37 ERS E CARCINOMA DEL COLON RETTO Negli USA, negli ultimi 40 anni, la percentuale di decessi per carcinoma del colon retto si è ridotta del 7% negli uomini e del 30% nelle donne. (terapia sostitutiva estroprogestinica post menopausale) Risk and benefit of estrogen plus progestin in health postmenopausal women: principals results from the Women s Health Iniziative randomized controlled trial. Rossouw J.E. et al. JAMA 2002; 288 (3): Studio prospettico: 1600 donne tx ormonale sostitutiva Vs no terapia RIDUZIONE DEL RISCHIO DEL CRC DEL 33%

38 Numerosi studi clinici ed epidemiologici supportano il ruolo protettivo degli estrogeni nel CRC sporadico e supportano nel CRC insorto su RCU un minor rischio nelle donne rispetto gli uomini (Rokoff-Nahoum S et al. Science 2007). In un recente studio sperimentale ad animali APC Min/+ maschi è stata somministrata una dieta ricca di fitoestrogeni (lignani e silimarina) registrando una riduzione del numero e del grado di displasia dei polipi rispetto al controllo. (Barone M. et al. Carcinogenesis 2009 ) In uno studio condotto su 25 pazienti con polipi del colon si è registrato una riduzione dell espressione del recettore beta su tessuto adenomatoso rispetto alla mucosa normale e un aumento della proliferazione (Di Leo A. et al. Dig and Liver Dis 2008)

39 Materiali e metodi Topi Maschi C57BL/J6 di 4 settimane (peso 22gr) Non manipoliati chirurgicamente Stabulati in condizioni di luce e aria controllata Cibo ed acqua a volontà Dieta Standard: 18,5% di proteine, 5,5% grassi, 4,5% di fibre solubili, 6% fibre grezze. Modificata: dieta standard addizionata con fitoestrogeni (6,24% di fibre insolubili, 42mg/kg di estratto purificato di cardo mariano e 12mg/kg di estratto di semi di lino) Induzione farmacologica della colite AOM: somministrazione intraperitoneale (IP)in due cicli alla dose di 10mg/kg in topi di sei settimane e alla dose di 5mg/kg in topi di nove settimane. DSS: aggiunto all acqua in concentrazione pari al 2%. Il primo ciclo è stato eseguito per 6 giorni, 7 giorni dopo la somministrazione del primo ciclo di AOM. Il secondo ciclo è stato eseguito per 4 giorni, 7 giorni dopo la somministrazione del secondo ciclo di AOM.

40 Valutazione endoscopica Al 100 giorno 9 animali per gruppo sono stati sottoposti a studio endoscopico (valutato in cieco da tre operatori). Il sistema endoscopico sperimentale che abbiamo utilizzato, chiamato Colorview Miniendoscopic System (Karl Storz, Tuttlingen, Germany).

41 Conclusioni dello studio Nel nostro modello sperimentale AOM/DSS la dieta modificata con fitoestrogeni ha portato: - una marcata riduzione del numero, del volume, e della displasia dei polipi - un significativo aumento dell espressione di ER-β La dieta modificata con fitoestrogeni può svolgere un azione chemiopreventiva primaria e secondaria nel modello animale Il pattern degli ERs del modello murino ha trovato recentemente un corrispettivo clinico nelle fasi progressive della carcinogenesi in corso di RCU (Principi et al. Scan J Gastroenterol 2012) Studi sull uomo sono auspicabili per confermare l efficacia della dieta modificata in «trials» clinici controllati

42 q 12 pazienti affetti da pancolite ulcerosa (>10 anni) in remissione clinica 8 con CU senza displasia 4 con CU con displasia di basso grado q 8 controlli sani ENDO-POINT : valutazione dell espressione di ER β/α in relazione all apoptosi epiteliale e alla proliferazione cellulare nel modello di carcinogenesi colica (es. CU >10 anni)

43 q aumento dell apoptosi sia nella CU che nella CU-displasia Incremento della proliferazione cellulare inversamente proporzionale all espressione di ERβ Osservazione non sufficiente per poter considerare il declino di ERβ come biomarker della progressione di displasia (come per l adenoma)

44 STRATEGIE TERAPEUTICHE Ottenere e mantenere la remissione clinica. STEP-UP: aggiungere farmaci quando quelli meno tossici, usati in prima linea, risultano inefficaci in un tempo ragionevole. TOP-DOWN: iniziare con i farmaci più potenti.

45 La terapia precoce con immunomodulanti e/o biologici è associata ad un aumento della probabilità di guarigione mucosale e remissione precoce sostenuta senza l uso di steroidi. Alla luce dei rischi di tali terapie, il loro utilizzo precoce è raccomandato solo per i pazienti con predittori clinici di malattia grave.

46 PREDITTORI CLINICI DI SEVERITA Insorgenza in giovane età. Sintomi disabilitanti persistenti e peggioramento significativo della qualità di vita e/o malattia perianale. Riacutizzazioni ripetute con o senza ospedalizzazione. Sviluppo di lesioni irreversibili penetranti e/o stenosanti. Necessità di cicli ripetuti di steroidi e di intervento chirurgico. In presenza di almeno due di questi predittori si dovrebbe prendere in considerazione un trattamento con immunomodulatori e/o biologici.

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48 L assistenza sanitaria al paziente con IBD dovrebbe essere articolata su tre livelli integrati che devono adattarsi alle varie realtà locali MMG IBD UNIT CRR

49 MMG Figura professionale preminente nella gestione del soggetto con IBD data la sua familiarità con il paziente diagnosi controllo della terapia e delle complicanze RITARDO DIAGNOSTICO FINO A 5 ANNI PER LA CD

50 IBD UNIT Effettua prestazioni diagnostico-terapeutiche Garantisce un raccordo tra le strutture ospedaliere ed il territorio Assicura personale sanitario competente ed adeguata tecnologia Provvede al coordinamento delle consulenze specialistiche e del supporto ospedaliero RICOVERI PROGRAMMATI/IN URGENZA DH DAY SERVICE

51 MULTIDISCIPLINARIETA REUMATOLOGO CHIRURGO GASTROENTEROLOGO PATOLOGO CLINICO RADIOLOGO ANATOMOPATOLOGO

52 MULTIDISCIPLINARIETA CHIRURGO GASTROENTEROLOGO

53 COMPITI DELLA IBD UNIT Inquadramento iniziale e certificazione di malattia Presa in carico Educazione terapeutica del paziente Gestione di urgenze Rilevazione dei dati epidemiologici Promozione di corsi di formazione

54 IBD UNIT in Italia

55 IBD UNIT a Bari RESPONSABILE: prof.ssa M.B. Principi COLLABORATORI: dott. R. Bringiotti dott.ssa L. Montenegro dott.ssa A. Contaldo dott.ssa R. Lovero INFERMIERI: sign. P. Lopolito gestione di circa 1000 pazienti Sala infusione per farmaci biologici controlli ambulatoriali periodici ed endoscopici

56 CONCLUSIONI le IBD sono patologie relativamente comuni con prevalenza in aumento le IBD hanno elevata morbidità, con impatto sulla qualità della vita l eziologia è tutt ora sconosciuta vanno gestite in appropriati centri: le IBD UNIT

57 GRAZIE PER L ATTENZIONE