ATORVASTATINA ATORVASTATINA CONFEZIONI COMPLEMENTARI - PRESCRIVERE NEWS < 297 IL NOSTRO GIUDIZIO

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1 CONFEZIONI COMPLEMENTARI - PRESCRIVERE NEWS < 297 Inibitori della Hmg CoA reduttasi C10AA05 Torvast PFIZER 80 mg 30 cpr riv 7 64,03 Classe C Tipo di registrazione: procedura di mutuo riconoscimento Trattamento dell ipercolesterolemia: è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. È anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio. Il nuovo dosaggio di atorvastatina da 80 mg è quello massimo autorizzato in scheda tecnica per il trattamento dell ipercolesterolemia e per la prevenzione cardiovascolare primaria. Malgrado l indicazione faccia riferimento alla prevenzione di un primo evento cardiovascolare, la maggior parte degli studi registrativi presentati per l autorizzazione del nuovo dosaggio hanno incluso una popolazione ad alto rischio, con un evento cardiovascolare diagnosticato. I comparator utilizzati negli studi, simvastatina da 20 e 40 mg e pravastatina da 40 mg, sono equivalenti terapeutici dei dosaggi di atorvastatina di 10 e 20 mg, pertanto è prevedibile una minor efficacia nella riduzione dell ispessimento dell intima media carotidea e dell ateroma, in quanto si ha un minor effetto ipocolesterolemizzante. L unica statina che risulta equivalente terapeutico di atorvastatina 80 mg è rosuvastatina 20 mg 17, le cui indicazioni autorizzate, però non riguardano la prevenzione cardiovascolare. Il profilo di sicurezza sembra paragonabile a quello già noto per le statine. Rispetto agli altri dosaggi di atorvastatina, gli abbandoni degli studi per eventi avversi e l incidenza di mialgia, diarrea e dolore addominale sono risultati maggiori con la dose da 80 mg 10. L aumento delle transaminasi epatiche risulta dose-dipendente. NON SIAMO D ACCORDO Un trattamento mensile con atorvastatina 80 mg 1 volta/die (7 64,03) permette di risparmiare circa 7 30 rispetto all utilizzo di 2 cpr da 40 mg (7 93,46). Il nuovo dosaggio costa invece circa 7 20 in più di rosuvastatina 20 mg/die (equivalente terapeutico del dosaggio da 80 mg) 17. vaccino quadrivalente+ vaccino varicella vaccino trivalente+ vaccino varicella CONFRONTO DEI COSTI PER 30 GIORNI DI TRATTAMENTO 134, , (7) Le statine sono i farmaci di prima scelta nel trattamento delle dislipidemie, utilizzate quando la dieta e le altre misure farmacologiche non risultano adeguate 1. Attualmente i valori accettabili di colesterolemia per i soggetti sani sono: colesterolo totale 200 mg/dl e LDL 130 mg/dl 2,3. Simvastatina, pravastatina e recentemente atorvastatina (cfr DsF n. 1/07 pag. 40-1) hanno avuto un estensione delle indicazioni alla prevenzione del rischio cardiovascolare per pazienti ad alto rischio (rischio di manifestazione di un evento del 20% nei 10 anni successivi 4,5 ). Sono stati autorizzati 2 nuovi dosaggi di atorvastatina e lovastatina, rispettivamente di 80 mg e 40 mg (per lovastatina cfr pag. 299 ). Tali dosaggi erano già autorizzati nelle indicazioni dei due farmaci: 80 mg è la dose massima consentita per atorvastatina, mentre 40 mg lo è per i pazienti ipercolesterolemici mentre è intermedia per i pazienti con cardiopatia ischemica. Posologia: per atorvastatina la dose iniziale abituale è 10 mg/die con aggiustamenti del dosaggio ogni 4 settimane fino ad un massimo di 80 mg/die 6. Nel dossier registrativo del nuovo dosaggio di atorvastatina sono stati presentati 10 studi clinici, condotti su un totale di pazienti. La popolazione inclusa, nonostante l indicazione autorizzata sia la prevenzione di un primo evento cardiovascolare 6, presentava, oltre ad una grave ipercolesterolemia, patologie cardiovascolari già diagnosticate. In 2 studi 7,8 i pazienti con patologie coronariche risultavano il 31% 8-46% 8, mentre in 5 studi tutti i soggetti inclusi erano coronaropatici 9-13 e nei 3 rimanenti sono stati inclusi pazienti con pregresso ictus, infarto miocardico o angina instabile Dei 10 studi, 3 presentavano un end point I surrogato, ossia la riduzione dell ispessimento dell intima media carotidea dopo un trattamento continuativo con due statine a confronto (atorvastatina 80 mg/die vs simvastatina 40 mg/die 7 oppure vs pravastatina 40 mg/die 8 ) o la variazione del volume totale dell ateroma confrontando una terapia ipolipemizzante a basso dosaggio (pravastatina 40 mg/die) con una ad alto (atorvastatina 80 mg/die) 9. Sia dal confronto con simvastatina che da quello con pravastatina, atorvastatina 80 mg in tutti gli studi è risultata essere più efficace nella riduzione dell ispessimento dell intima carotidea (p<0,0001) 7,8 e nella riduzione del volume dell ateroma, indice di non progressione della malattia arteriosclerotica 9, entrambi correlati ad una riduzione dei valori di colesterolo LDL 7-9. Tuttavia, le dosi delle statine confrontate ad atorvastatina 80 mg

2 298 > PRESCRIVERE NEWS - CONFEZIONI COMPLEMENTARI Dialogo sui farmaci n. 6/2007 non erano equivalenti: simvastatina 40 mg equivale ad atorvastatina 20 mg e pravastatina 40 mg è equivalente ad atorvastatina 10 mg 17. Gli altri 7 studi, condotti sulla maggior parte della popolazione presa in esame (31.209), valutavano la morbi-mortalità cardiovascolare. Due studi condotti su pazienti 15,16 ad alto rischio cardiovascolare (con pregresso infarto miocardico o ictus) hanno confrontato atorvastatina 80 mg con placebo. Nel primo 15, dopo 16 settimane di trattamento un evento cardiovascolare grave si è verificato nel 14,8% dei trattati con atorvastina e nel 17,4% con placebo (p=ns). Il secondo studio 16, della durata di 5 anni, ha valutato l incidenza di ictus fatale e non fatale in pazienti con pregressa storia di ictus o infarto: la riduzione del rischio assoluto è stata del 1,9%, a favore di atorvastatina (NNT 51,5; HR=0,84; p=0,03), mentre la riduzione della mortalità totale non è stata dimostrata. Inoltre, un analisi post hoc ha dimostrato un incidenza maggiore di ictus emorragico tra i trattati con il farmaco 16, ponendo alcuni dubbi sul rapporto rischio/ beneficio nella prevenzione secondaria di ictus e infarto miocardico acuto 18. Uno studio su pazienti coronaropatici 10 ha confrontato un regime di trattamento con atorvastatina 10 mg rispetto alla dose da 80 mg, per una media di 4,9 anni. Tra i due gruppi il dosaggio da 80 mg ha dimostrato una riduzione del rischio di comparsa di un primo evento cardiovascolare maggiore pari al 22% (HR=0,78; p<0,001). Il rischio di mortalità totale è risultato sovrapponibile tra i 2 bracci, anche se la mortalità per cause non cardiovascolari era maggiore nei pazienti trattati con il dosaggio da 80 mg (p=ns) 10. Un analisi per sottogruppo ha valutato il 15% della popolazione iniziale affetta da diabete di tipo Anche in questo caso l uso degli 80 mg ha dimostrato un riduzione del rischio relativo di evento cardiovascolare maggiore del 25% (p=0,026) 11. In uno studio su pazienti con pregresso infarto, randomizzati ad atorvastatina 80 mg/die o simvastatina 20 mg/die, la comparsa di un primo evento cardiovascolare maggiore è stata sovrapponibile: 9,3% tra i trattati con atorvastatina e 10,4% tra i trattati con simvastatina (p=ns), come pure la mortalità totale per evento cardiovascolare (p=ns) 14. L unica differenza statisticamente significatica (p=0,02) è stata rilevata nella riduzione dell infarto miocardico non fatale (ARR=1,2%, con un NNT=83) 14. In un confronto con pravastatina 40 mg in pazienti precedentemente ospedalizzati per coronaropatia si è rilevata una riduzione del rischio assoluto di comparsa di un primo evento cardiovascolare del 3,9% a favore di atorvastatina 80 mg (p=ns) 12. Un ultimo studio 13 ha valutato il dosaggio di atorvastatina 80 mg con l angioplastica seguita da terapia standard (il 71% usava statine a basso dosaggio) in termini di incidenza di eventi ischemici. La popolazione trattata era di 341 pazienti con patologia coronarica stabile. Dopo 18 mesi, il 13% dei trattati con atorvastatina 80 mg vs il 20,9% dei soggetti sottoposti ad angioplastica avevano avuto un evento ischemico (p=0,048). Le principali reazioni avverse correlate all uso di statine riguardano effetti di tossicità sul muscolo ed epatica, a causa dell innalzamento asintomatico dei valori delle transaminasi 19,20. Tali reazioni sono dose-dipendenti 19. Il profilo di sicurezza di atorvastatina 80 mg vs simvastatina 40 è risultato comparabile nello studio di confronto 7, mentre vs simvastatina 20 mg 14 l abbandono per eventi avversi è stato circa il doppio nel gruppo atorvastatina (9,6% vs 4,2%), come significativamente maggiore è stata l incidenza di mialgia, diarrea, dolore addominale e aumento delle transaminasi. Anche rispetto a pravastatina 40 mg il profilo di tollerabilità era paragonabile 8,9,12, anche se in 1 studio risultava significativamente maggiore l aumento delle transaminasi nei trattati con atorvastatina (3,3% vs 1,1%, p<0,001) 12. Nello studio di confronto tra il dosaggio di atorvastatina 10 mg e quello di 80 mg 10 l incidenza di abbandoni a causa di eventi avversi è stata del 7,2% con il dosaggio maggiore vs 5,3% (p<0,001). L aumento delle transaminasi si è rilevato nell 1,2% vs 0,18% (p<0,001), mentre sono stati riportati 2 casi di rabdomiolisi con 80 mg e 3 con 10 mg. Nella sottopopolazione diabetica le reazioni avverse correlate al trattamento si sono verificate nel 7% dei trattati con 80 mg e nel 5,4% dei trattati con i 10 mg (p<0,001) 11. Nei 10 studi sono stati riportati complessivamente 10 casi di rabdomiolisi, di cui 4 tra i trattati con atorvastatina 80 mg 10,16, 3 con atorvastatina 10 mg 10 e 3 con placebo 16. Una metanalisi su pazienti inclusi in 49 studi clinici, ha confrontato l incidenza di ADR in pazienti trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=7.258), 80 mg/die (n=4.798) e placebo 21. I risultati hanno evidenziato come atorvastatina sia stata ben tollerata: l incidenza di eventi avversi è stata del 53,3% tra i trattati con atorvastatina 10 mg, del 47,6% tra i trattati con gli 80 mg e del 35,2% con placebo. Il numero di abbandoni per eventi avversi correlati al trattamento è stato rispettivamente del 2,4%, 1,8% e 1,2%, mentre l incidenza di mialgia rispettivamente nel 2,9%, 2,7% e 1,2%. Un ulteriore metanalisi condotta su pazienti >65 anni con patologia coronaria, ha confrontato il profilo di tollerabilità di atorvastatina ai vari dosaggi e rispetto a placebo 22. Tra gli studi considerati 21 il dosaggio più utilizzato era atorvastatina 10 mg (n=2.042), con il quale si è rilevata la maggior incidenza di eventi avversi (60,2%), seguito dagli 80 mg (n=1.698) con un incidenza di ADR pari al 48,5%. Bibliografia Atorvastatina 1. Strandberg T, Vanhanen H. Drug treatment for hyperlipidaemias. NCG 2004 (accesso del ). 2. National Cholesterol Educational Program atp3_rpt.htm (accesso del ). 3. Statins for the prevention of cardiovascular events. NICE (accesso del ). 4. Statine. (accesso del ). 5. Progetto cuore: carta del rischio cardiovascolare. (accesso del ). 6. Torvast. Scheda tecnica. 7. Smildes TJ et al. Lancet 2001; 257: Taylor et al. Circulation 2002; 106: Nissen SE et al. JAMA 2004; 9: LaRosa JC et al. N Eng J Med 2005; 14: Shepherd J et al. Diabetes Care 2006; 6: Cannon CO et al. N Eng J Med 2004: 15: Pitt B et al. N Eng J Med 1999; 2: Pedersen TR et al. JAMA 2005; 19: Schwarts GG et al. JAMA 2001; 13: SPARCL Investigators. N Eng J Med 2006; 6: Drug class review on HMG-CoA reductase inhibitors (statins). Oregon Healt & Science University Atorvastatina a dosi elevate: quail rischi nasconde? BIF 2007; Armitage J. Lancet 2007; 24: Profilo di sicurezza delle statine. FOCUS 2007; 48: Newman C et al. Am J Cardiol 2006; 97: Hey-Hadavi JH et al. Am J Geriatr Pharmacother 2006; 4: Bibliografia Lovastatina 1. Lovinacor, Tavacor, Rextat. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Bradford RH et al. Am J Cardiol 1990: 66: 44B-55B. 3. Bradford RH et al. Am J Med 1991: 91: 18S- 24S. 4. Dujovne CA et al. Am J Med 191: 91; 25S- 30S. 5. Downs JR et al. Am J Cardiol 1997; 80: Clearfield M et al. J Women s Healt 2001; 10: Waters D et al. Circulation 1994; 89: Furdberg CD et al. Circulation 1994; 90: Blankenhornt DH et al. Ann Int Med 1993; 10: Drug class review on HMG-CoA reductase inhibitors (statins). Oregon Healt & Science University 2006.

3 PRESCRIVERE NEWS < 299 LOVASTATINA Inibitori della HMG CoA reduttasi C10AA02 Rextat RECORDATI Tavacor IBN SAVIO 40 mg 20 cpr 7 15,77 Lovinacor INNOVA PHARMA 40 mg 20 cpr 7 15,77 40 mg 30 cpr 7 17,11 Classe A Nota 13 Tipo di registrazione: procedura nazionale Ipercolesterolemia primaria inclusa l ipercolesterolemia familiare o l iperlipemia mista quando la sola risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche sia risultata inadeguata. Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in soggetti ad alto rischio di un evento cardiovascolare maggiore. Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in pazienti con cardiopatia ischemica, per la riduzione del rischio di infarto del miocardio. È entrato in commercio il nuovo dosaggio di lovastatina da 40 mg, posologia già autorizzata in caso di non risposta a dosaggi inferiori 1. Gli studi a supporto della nuova confezione sono tutti di confronto con placebo e comprendono un range di dosaggi tra mg/die. Per valutare l efficacia e la sicurezza relativa a lovastatina 40 mg sarebbero necessari studi di confronto con le altre statine ritenute equivalenti terapeutici di tale dosaggio nella riduzione di LDL (atorvastatina 10 mg; pravastatina 40 mg; simvastatina 20 mg e fluvastatina 80 mg) 10, attualmente non disponibili. Il nuovo dosaggio sembra ben tollerato. È stata dimostrata una correlazione dosedipendente nell aumento delle transaminasi epatiche, ma non nell aumento dei valori della creatina fosfochinasi 4. È stato autorizzato il dosaggio da 40 mg di lovastatina che si affianca a quelli da 10 e 20 mg (cfr pag 297). Posologia: il dosaggio iniziale è di 10 mg/die fino ad un massimo di 40 mg/die. Per pazienti con cardiopatia ischemica la dose massima raccomandata è di 80 mg/die 1. Gli studi che supportano il nuovo dosaggio sono 5, tutti verso placebo e su pazienti in totale. Tali studi sono stati avviati alla fine degli anni 80 poiché, nonostante in NIENTE DI NUOVO Il costo di 1 compressa/die di lovastatina 40 mg è pari a 7 0,79, mentre la somministrazione di 2 compresse da 20 mg costa circa il doppio (7 1,6). Tuttavia per la specialità Lovinacor è in commercio la confezione 40 mg 30 cpr al medesimo costo di quella da 20 mg 30 cpr. Italia il farmaco sia di recente autorizzazione, è già in commercio da anni negli USA. Il primo RCT (EXCEL) 2-4, ha valutato efficacia e sicurezza di 4 dosaggi di lovastatina (20 e 40 mg/die, 20 e 40 mg 2 volte/die) rispetto a placebo, per 48 settimane in pazienti con ipercolesterolemia moderata e altri fattori di rischio concomitanti 2. Parametri di efficacia erano la diminuzione di colesterolo totale, LDL, trigliceridi e l aumento di HDL 3 ; parametri di sicurezza erano la misurazione dell aumento delle transaminasi epatiche (>3 volte il normale) e della creatina fosfochinasi (CK>10 volte il normale) 4. È emersa una riduzione dosedipendente di tutti i parametri lipidici: dell LDL da 24% con 20 mg/die a 40% con 40 mg 2 volte/die; dei trigliceridi di 10% con 20 mg/ die e del doppio con il dosaggio massimo utilizzato, un incremento di HDL dal 6,6% con il dosaggio inferiore al 9,9% con il superiore. Anche il rapporto LDL/HDL è diminuito in maniera dose-dipendente dal 22% al 44% 3. Un secondo studio 5,6 ha valutato l efficacia di lovastatina mg/die vs placebo nella riduzione della comparsa di 1 evento coronarico acuto (definito come infarto miocardico fatale e non, angina instabile, morte) in pazienti ad alto rischio, valutando anche la differenza di risposta tra uomini e donne. La ARR è stata del 3,8% a favore di lovastatina (NNT=26, p<0,001) ed è stata 3,4 volte maggiore tra le donne rispetto agli uomini. Tuttavia, non è stata specificata la differenza di efficacia tra i 2 dosaggi utilizzati. Anche gli altri 3 studi 7-9, su un totale di pazienti con lesioni arteriosclerotiche evidenziate da angiografia e ispessimento del lume vasale, hanno confrontato lovastatina da 20 a 80 mg/die rispetto a placebo in termini di riduzione del diametro minimo del lume di tutte le lesioni 7, di regressione dell ispessimento dell intima media carotidea 8 e di riduzione media delle stenosi 9. I risultati riportati non tengono conto dei diversi dosaggi di lovastatina utilizzati. Il farmaco ha dimostrato un efficacia doppia rispetto a placebo nella riduzione del lume delle lesioni arteriosclerotiche 7 e dell intima media carotidea 8, mentre la significatività è evidente solo nella riduzione delle stenosi >50% (0,9% con lovastatina vs -4,1% con placebo; p>0,01) e non sul totale delle lesioni 9. L end point I di sicurezza dello studio EXCEL ha dimostrato una correlazione dose-dipendente nell aumento delle transaminasi epatiche 4 : si è rilevato infatti un incremento del 1,2% nel gruppo placebo, dello 0,8% tra i trattati con 20 mg/die, fino ad un 3,2% nei trattati con 80 mg/die (p<0,001). L aumento dei valori della creatina fosfochinasi, è stato del 28,8% con placebo e lovastatina 20 mg/die e del 34,7% con il dosaggio massimo (80 mg/die). 1 paziente trattato con lovastatina 40 mg/die e 4 con 80 mg/die hanno manifestato miopatia, nessuno rabdomiolisi 4. Anche negli altri studi lovastatina è risultata tollerata, con una bassa incidenza di aumento di transaminasi e di CK, non significativo rispetto al confronto con placebo. Nella Rete di Farmacovigilanza dal 2001 al , si rilevano 19 segnalazioni con lovastatina, di cui 16 relative alla dose di 20 mg/die, 2 ai 10 mg/die e 1 ai 40 mg/die. Di queste 10 sono segnalazioni di mialgia, crampi e disartrie; 1 riguarda l aumento di creatina fosfochinasi e le restanti riguardano: visione alterata, irritazione oculare, incubi, eritema cutaneo, orticaria, pirosi gastrica, dispnea e diarrea. LOVASTATINA

4 300 > PRESCRIVERE NEWS - CONFEZIONI COMPLEMENTARI Dialogo sui farmaci n. 6/2007 LIMECICLINA LIMECICLINA Antibatterici per uso sistemico J01AA04 Tetralysal GALDERMA 300 mg 28 cps ,80 Classe C Tipo di registrazione: procedura nazionale Trattamento dell acne infiammatoria da moderata a severa. Trattamento dell infiammazione nell acne mista. Il nuovo dosaggio di limeciclina 300 mg 1 volta/die va a sostituire quello già esistente da 150 mg, ora in esaurimento scorte, e consente una più pratica monosomministrazione giornaliera. I 300 mg 1 volta/die si sono dimostrati non inferiore rispetto ai 150 mg 2 volte/die in termini di riduzione delle lesioni infiammatorie. Non esistono differenze significative di efficacia tra le diverse tetracicline di seconda generazione 10. Le reazioni avverse più frequenti sono a livello gastrointestinale. Limeciclina pur risultando 7,13 più costosa delle altre tetracicline, presenta minore fototossicità rispetto a doxiciclina 14 e non induce i rari, ma gravi effetti collaterali di minociclina 10,13. Nelle forme di acne lievi e moderate sono indicate terapie topiche, mentre in quelle da moderate a gravi sono necessarie anche terapie sistemiche. Le tetracicline sono tra gli antibiotici più impiegati nella terapia sistemica dell acne: vi fanno parte molecole di 1 a generazione, ormai non più utilizzate per la farmacocinetica e gli effetti collaterali, e di 2 a generazione, con maggiore maneggevolezza 1,2. Limeciclina ha un ampio spettro di attività nei confronti di batteri aerobi ed anaerobi, come doxiciclina e minociclina 3,4. Il nuovo dosaggio di limeciclina, autorizzato solo per l acne, consente la mono-somministrazione giornaliera e va sostituire quello da 150 mg ora in esaurimento scorte. Posologia: 1 cpr/die 5. Limeciclina 300 mg in mono-somministrazione giornaliera è stata valutata nel trattamento dell acne moderata-grave su un totale di 491 pazienti in 3 studi, di cui 2 vs PRATICO - SO La terapia mensile con limeciclina (7 21,3) risulta più costosa sia rispetto a minociclina 100 mg/die (7 18,60), sia rispetto a doxiciclina 100 mg /die (7 11,73). Limeciclina, inoltre, è l unica in classe C. minociclina 6,7 ed 1 vs limeciclina 150 mg 2 volte/die 4. Studio vs limeciclina 150 mg bid Un RCT 4 in doppio cieco (n=271) ha valutato la non inferiorità di limeciclina 300 mg 1 volta/die rispetto alle 2 somministrazioni da 150 mg per 12 settimane. End point I era la riduzione del numero di lesioni infiammatorie e, solo rispetto al placebo, anche il miglioramento globale. Limeciclina 300 mg è risultata non inferiore a limeciclina 150 mg 2 volte/die e significativamente superiore al placebo sia per riduzione del numero di lesioni infiammatorie sia per miglioramento globale 4. Studi vs minociclina Un RCT in doppio cieco 6 ha confrontato per 12 settimane limeciclina e minociclina su 86 pazienti randomizzati a limeciclina 300 mg/die vs minociclina 50 mg vs minociclina 50 mg 2 volte/die per 4 settimane seguita una dose dimezzata. End point I dello studio erano la riduzione del numero di lesioni e della vitalità dei batteri colonizzatori valutata mediante citometria a flusso. Il trattamento a scalare di minociclina ha indotto una riduzione significativamente maggiore del numero di lesioni infiammatorie alla 12 a settimana e del numero di batteri vivi a partire dalla 2 a settimana di trattamento 6. Il secondo studio è un RCT 7 a singolo cieco su 134 pazienti randomizzati per 12 settimane a limeciclina 300 mg 1 volta/die vs minociclina 100 mg/die. I risultati non hanno mostrato differenze statisticamente significative tra i due farmaci in termini di riduzione media delle lesioni infiammatorie 8. È opportuno segnalare un ulteriore RCT in doppio cieco che confrontando limeciclina 150 mg 2 volte/die vs minociclina 100 mg/die ha riscontrando una efficacia equivalente 3 ; limeciclina, a vario regime posologico, era stata confrontata anche con doxiciclina 9 e tetraciclina 8 risultando altrettanto efficace nella terapia dell acne I soli 2 studi che riportano una superiore efficacia di minociclina sono condotti dallo stesso gruppo di ricerca e presentano evidenti limitazioni metodologiche (basso numero di pazienti, scarsa definizione dei parametri clinici e statistici) 6,11. L incidenza di eventi avversi correlati al farmaco varia dal 10 al 15,7% 3,4,7, valori sostanzialmente sovrapponibili a quelli di altre tetracicline 3,4,7. Si tratta principalmente di disturbi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, diarrea) 3,4,7 o cutanei (secchezza cutanea, dermatite) 3 e meno frequentemente neurologici (mal di testa, convulsioni) 4,7. Limeciclina dà meno problemi di fototossicità rispetto ad altre tetracicline 3,4,14 e sembra preferibile a minociclina come antibiotico di 1 a linea nella terapia dell acne a seguito di segnalazioni di rari ma gravi effetti collaterali (es. sindrome lupuslike, epatite autoimmune, artrite) 12,15. Bibliografia 1. Strauss JS et al. J Am Acad Dermatol 2007; 56: Chopra I et al. J Anitmicrob Chemother 1992; 29: Cunliffe WJ et al. Eur J Dermatol 1998; 8: Dubertet L et al. Eur J Dermatol 2003; 13: Tetralysal. Scheda tecnica. 6. Jain A et al. Dermatology Online Journal 2002; 8: Agwuh KN et al. J Anitmicrob Chemother 2006; 58: Bossuyt L et al. Eur J Dermatol 2003; 13: Pierard-Franchimont C et al. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2002; 15: Schollhammer M et al. Réal Thérapeut Dermato-Vénéreol 1994; 42: Blair C. Practitioner 1968; 200: Simonart T et al. Br J Dermatol 2007; 6: Arrese JE et al. Int J Dermatol 1998; 37: Bjellerup M, Ljunggren B. Br J Dermatol 1994; 130: Mc Manus P, Iheanacho I. BMJ 2007; 334: 154.

5 PRESCRIVERE NEWS < 301 IBANDRONATO Bifosfonati M05BA06 Bonviva ROCHE ev 3 mg 1 sir 3 ml 7 88,26 (prezzo ex factory - IVA esclusa) Sconto obbligatorio del 10% sulle forniture cedute alle strutture pubbliche del SSN Classe H Tipo ricetta: OSP-1 Tipo di registrazione: procedura centralizzata europea Trattamento dell osteoporosi in donne in post-menopausa, ad elevato rischio di frattura. È stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l efficacia sulle fratture del collo del femore. Ibandronato ev, con un infusione ogni 3 mesi, è il primo bifosfonato iniettabile approvato per il trattamento dell osteoporosi in donne in postmenopausa, seguito dall acido zoledronico, recentemente esteso a questa indicazione con una singola somministrazione all anno. Nello studio pivotal, su donne e della durata di 2 anni, tale dosaggio si è dimostrato non inferiore sia ai 2 mg ev ogni 2 mesi che ai 2,5 mg/die per os, in termini di aumento della densità minerale ossea rispetto al baseline, e di marker biochimici legati al turnover osseo. La valutazione dell incidenza di fratture non rientrava tra gli end point dello studio: tale aspetto è stato considerato in uno solo degli studi che hanno valutato la nuova formulazione ev ogni 3 mesi (peraltro a dosaggi inferiori ai 3 mg) non riscontrando però alcun effetto significativo vs placebo. Il profilo di sicurezza è paragonabile agli altri 2 dosaggi. Non è stato segnalato nessun caso di osteonecrosi negli studi, ma alla luce di quanto evidenziato da dati recenti, sarebbe opportuno informare le pazienti dell eventualità di tale rischio. La nuova formulazione potrebbe offrire vantaggi di compliance e in caso vi siano controindicazioni all assunzione orale. Il costo di un 1 anno di terapia con ibandronato ev 3 mg ogni 3 mesi, è di 7 317,72 ed è superiore a quello di acido zolendronico 5 mg, 1 iniezione 1 volta/anno (7 252,50), recentemente approvato per il trattamento dell osteoporosi. Tra i bifosfonati per os, tutti in classe A con nota 79, è meno costoso di ibandronato 1 volta/mese (7 524,40) e di risedronato (7 436,08), ma più costoso dell acido alendronico (7 270,12). UTILE diminuito i livelli di CTX, marker biochimico del riassorbimento osseo. I dati a 2 anni, non ancora pubblicati, confermano la non inferiorità della nuova formulazione rispetto ai 2,5 mg 1,2. L effetto di ibandronato ev ogni 3 mesi è stato valutato anche in 4 studi precedenti dose finding vs placebo. In 3 studi 4-6 di un anno, in cui si valutavano dosaggi di 0,25, 0,5, 1 e 2 mg su un totale di donne osteoporotiche in postmenopausa, si è osservato un aumento significativo e dose dipendente della BMD a livello della colonna lombare (end point I). Solo il quarto studio 7, su donne osteoporotiche, ha valutato l effetto di ibandronato ev a 0,5 e a 1 mg, in termini di incidenza di fratture vertebrali (end point I) non riscontrando alcuna differenza significativa vs placebo dopo 3 anni di trattamento 6. Nello studio pivotal 3 le reazioni avverse più frequenti, correlate al trattamento ev, sono state a carico del tratto GI (dispepsia: 3,4-4,1%; dolore addominale: 3,0-3,6%), del sistema muscolo-scheletrico (artralgia: 2,4-3,6%) e sintomi influenzali (0,9-4,1%). Complessivamente l incidenza di reazioni avverse serie è stata del 7,5%, 8,9% e 8% per 3 mg/3 mesi, 2 mg/2 mesi e 2,5 mg/die rispettivamente: la percentuale di abbandoni per ADR del 6,6%, del 5,4% e del 4,5%. Non è stato riportato nessun caso di osteonecrosi mandibolare, reazione avversa sulla quale la ADRAC australiano 8 sino a giugno 2006 ha segnalato solo 1 caso con ibandronato ev. L incidenza di tale ADR nei pazienti con trattamento orale per l osteoporosi, è compresa tra 1/ e 1/ , inferiore a quella riportata nel corso delle patologie neoplastiche. Tuttavia, prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, si consiglia di informare le pazienti dei sintomi dell osteonecrosi e di mantenere un adeguata e regolare igiene orale 9. IBANDRONATO NUOVA FORMA FARMACEUTICA L ibandronato è il primo bifosfonato ev approvato per il trattamento dell osteoporosi in donne in postmenopausa. La nuova formulazione di ibandronato si affianca a quella orale da 150 mg/mese. Posologia: ev 3 mg 1 volta ogni 3 mesi 1. L efficacia dell acido ibandronico ev 3 mg/3 mesi è stata valutata sulla base dello studio DIVA 2,3, un RCT di non-inferiorità e di fase III, in cui sono stati confrontati 2 regimi di somministrazione di ibandronato ev (2 mg/2 mesi o 3 mg/3 mesi) vs 2,5 mg/die per os. Sono state incluse donne in menopausa da almeno 5 anni ed osteoporotiche (T score da -2,5 a -5,0 a livello del tratto lombare L2-L4). Tutte le partecipanti hanno anche ricevuto calcio (500 mg) e vitamina D (400 UI). Lo studio è durato 2 anni: dopo 1 anno le somministrazioni ev hanno aumentato in maniera simile la BMD a livello spinale (L2-L4), end point I dello studio, rispetto ai livelli basali: in media 5,1% per la dose da 2 mg e 4,8% per la dose da 3 mg (p<0,05) vs 3,8% con placebo. Dall analisi per protocol è stato dimostrato che entrambi i dosaggi ev sono non inferiori alla somministrazione orale ed hanno aumentato significativamente la BMD a livello del femore prossimale e Bibliografia 1. Bonviva. Scheda tecnica. 2. emea.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/ Bonviva/294803en6.pdf (accesso del ). 3. Delmas PD et al. Arthr Rheum 2006, 54: Thiébaud D et al. Am J Med 1997; 103: Stakkestad JA et al. Ann Rheum Dis 2003; 62; Adami S et al. Bone 2004; 34: Recker R et al. Bone 2004; 34: ADRAC. 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