bollettino d informazione sui farmaci ANNO IX - N

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1 bollettino d informazione sui farmaci ANNO IX - N BIMESTRALE DEL MINISTERO DELLA SALUTE ANNO IX N.6 NOVEMBRE-DICEMBRE 2002 Bimestrale - Sped. in abb. postale art.2 Comma 20/C - Legge 662/96 - Filiale di Roma EDITORIALE 49 Il nuovo PFN 2003 PANORAMI E PERCORSI 51 Il nuovo Prontuario Farmaceutico Nazionale: le tappe per realizzarlo 59 Gli strumenti: il metodo di classificazione secondo il sistema ATC/DDD 63 Commenti al nuovo PFN FARMACOVIGILANZA 66 Dear Doctor Letter Kineret (anakinra) Enbrel (etanercept) Sintrom (acenocumarolo) DALLA DIREZIONE GENERALE 70 La nuova Commissione Unica del Farmaco AGGIORNAMENTI 72 Il gioco delle dosi negli studi clinici controllati: il caso degli antidepressivi DALLA LETTERATURA 74 Selezione di pubblicazioni sui principali temi trattati in questo numero ABC DELLA RICERCA 77 La valutazione economica in sanità: potenzialità e limiti FARMACOUTILIZZAZIONE 82 Consumo dei farmaci e provvedimenti regionali PUNTI DI VISTA 89 Comitati etici e problemi etici della pubblicazione degli studi MINISTERO DELLA SALUTE DIREZIONE GENERALE DELLA VALUTAZIONE DEI MEDICINALI E DELLA FARMACOVIGILANZA

2 Glossario Direttore responsabile Nello Martini Direttore scientifico Luigi Bozzini Comitato scientifico Francantonio Bertè Marco Bobbio Fausto Bodini Franca De Lazzari Albano Del Favero Nicola Montanaro Luigi Pagliaro Paolo Preziosi Alessandro Rosselli Alessandro Tagliamonte Gianni Tognoni Francesca Tosolini Massimo Valsecchi Redattore capo Emanuela De Jacobis Redazione Renato Bertini Malgarini Gabriella R.A. Adamo Alessandra Corsetti Elisabetta Neri Linda Pierattini bollettino d informazione sui farmaci BIMESTRALE DEL MINISTERO DELLA SALUTE Redazione editoriale Il Pensiero Scientifico Editore Via Bradano 3/c, Roma Tel. (06) Fax (06) pensiero@pensiero.it Responsabile: Manuela Baroncini Progetto grafico ed impaginazione Doppiosegno snc Stampa Istituto Poligrafico e Zecca dello Stato Eventuali incongruenze cronologiche tra il materiale citato e la data di pubblicazione del BIF sono dovute alla numerazione in arretrato del Bollettino. Fa testo la data di chiusura in tipografia. La riproduzione e la divulgazione dei contenuti del BIF sono consentite fatta salvo la citazione della fonte ed il rispetto dell integrità dei dati utilizzati. Questo numero è stato chiuso nel giugno Comunicazioni e osservazioni al Bollettino dovranno essere inoltrate presso: Redazione Bollettino d Informazione sui Farmaci Direzione Generale della Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza Viale della Civiltà Romana, Roma Fax Le comunicazioni relative a variazioni di indirizzo dovranno riportare nome, cognome e nuovo indirizzo del destinatario, ed essere preferibilmente accompagnate dall etichetta allegata ad una delle copie ricevute, in cui figurano codice, nome, cognome e vecchio indirizzo del destinatario stesso. A questo numero, oltre ai componenti del comitato scientifico e della redazione, hanno contribuito: A. Addis, C. Barbui, S. Birri, M. Brunetti, V. Caimi, R. Cuscito, A. Liberati, N. Milazzo, F. Rocchi, P. Rossi, C. Santuccio, V. Severi, G. Siri, A. Vaccheri. EER (Experimental Event Rate) Numero percentuale di eventi osservato nel gruppo randomizzato al trattamento in sperimentazione. CER (Control Event Rate) Numero percentuale di eventi osservato nel gruppo di controllo. IC 95% (Intervallo di confidenza 95%) Il concetto di base è che gli studi (RCTs, metaanalisi) informano su un risultato valido per il campione di pazienti preso in esame, e non per l'intera popolazione; l'intervallo di confidenza al 95% può essere definito (con qualche imprecisione) come il range di valori entro cui è contenuto, con una probabilità del 95%, il valore reale, valido per l'intera popolazione di pazienti. INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIO DI EVENTI SFAVOREVOLI ARR (Absolute Risk Reduction) Riduzione assoluta del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto a quelli di controllo. Corrisponde alla formula: [CER - EER]. NNT (Number Needed to Treat) Numero di pazienti che devono essere trattati per prevenire un evento. Corrisponde alla formula: [1/ARR], arrotondando per eccesso al numero intero. RRR (Relative Risk Reduction) Riduzione relativa del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli. Corrisponde al rapporto: [CER EER]/CER. OR (Odds Ratio) Rapporto fra la probabilità di un evento nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione e la probabilità nei pazienti di controllo. È un altro indice di riduzione relativa del rischio di un evento nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli, e corrisponde alla formula: [EER / 1 - EER] / [CER / 1 - CER] OR è approssimativamente uguale a RRR se il rischio di base nei controlli è basso (<10%); se il rischio di base è alto, OR tende a valori costantemente più lontani dall'unità rispetto a RRR. Per varie ragioni, compresa la scarsa comprensione dei clinici, l'uso di OR dovrebbe essere abbandonato, e difatti OR non è più riportata nel glossario di Best Evidence (BMJ) e di ACP Journal Club (Ann Intern Med). INDICATORI DI AUMENTO DELLA PROBABILITÀ DI EVENTI FAVOREVOLI ABI (Absolute Benefit Increase) Aumento assoluto del beneficio terapeutico nei pazienti randomizzati al trattamento sperimentale rispetto ai controlli. Corrisponde alla formula: [EER - CER]. NNT (Number Needed to Treat) Numero di pazienti da trattare per ottenere un beneficio terapeutico in un paziente. Corrisponde alla formula: [100/ABI]. RBI (Relative Benefit Increase) Aumento relativo del beneficio terapeutico nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli. RBI corrisponde alla formula: [EER CER]/CER. INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO DI EVENTI SFAVOREVOLI ARI (Absolute Risk Increase) Aumento assoluto del rischio di una reazione avversa nei pazienti che ricevono il trattamento sperimentale rispetto ai controlli. ARI corrisponde alla formula: [EER CER]. NNH (Number Needed to Harm) Numero di pazienti che devono sottoporsi al trattamento perché si manifesti una reazione avversa. Corrisponde alla formula: [100/ARI] arrotondando per eccesso al numero intero. RRI (Relative Risk Increase) Aumento relativo del rischio di una reazione avversa nei pazienti che ricevono il trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli. Corrisponde alla formula: [EER CER ]/CER.

3 bollettino d informazione sui farmaci 49 EDITORIALE Il nuovo PFN 2003 C è un accordo, che si può dire assoluto, sulla caratteristica perfettamente ambivalente del settore del farmaco: a) da una parte è espressione matura di una evoluzione della medicina in senso sperimentale-scientifico, che ha messo a disposizione conoscenze verificabili su una frazione molto importante dei farmaci disponibili per la prevenzione e la cura; b) dall altra è lo specchio e lo strumento di un mercato (altrettanto maturo), che è oggetto crescente di critiche, spesso radicali nel contenuto, provenienti dall interno stesso del mondo accademico più direttamente impegnato nella ricerca farmacologico-terapeutica. Sarebbe strano se tracce, non marginali, di questa ambivalenza non si riconoscessero anche negli strumenti con i quali la politica del farmaco si esprime in un paese come l Italia, che è tra quelli che più pesano sulla scena farmacoeconomica internazionale. Il Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN) si presta, in questo senso, ad una riflessione sugli instabili equilibri esistenti tra le considerazioni di spesa e quelle di efficacia, che il PFN ha messo al centro dei suoi criteri decisionali. La riflessione si articola in alcune ipotesi molto semplici, che potrebbero essere utilmente prese come proposte operative. 1. Al di là del suo ruolo normativo-orientativo, il PFN è la prima bozza di un metodo di lavoro che pretende di far diventare operativa, su scala generale e come strumento di salute pubblica, una disciplina ancora in cerca di statuto scientifico quale è la farmacoeconomia. Avere applicato criteri di costo/efficacia è stato un esercizio in un certo senso provocatorio e accettabile perché le regole del gioco sono state dichiarate, nelle loro potenzialità e nei loro limiti. 2. La provocazione coincide con un invito: guardare a questo ambito del bilancio sanitario non come al capitolo su cui fare risparmi, ma come all occasione importante per confrontarsi concretamente (tra medici, tra ASL, tra servizi, tra Regioni) sui percorsi diagnostico-terapeutici di cui il farmaco rappresenta sempre e solo una delle variabili, sia dal punto di vista economico che, ancor di più, in termini di obiettivi e risultati clinico-epidemiologici. 3. I due termini chiave del PFN costo/efficacia diventano in questo senso i due poli di strategie di ricerca. I cut-off di spesa (definiti con formule più o meno adeguate) sono il punto di partenza: le valutazioni che contano devono porre al centro le popolazioni ed i problemi per i quali si usano anche farmaci. Non esiste, in questo campo, una solida letteratura di riferimento: se ne deve creare una nuova, che produca dati concreti tali da permettere di non fare semplicemente esercizi di giustapposizione tra dati di consumo ed interventi di razionalizzazione, ma di procedere con obiettivi più mirati e capaci di fornire indicazioni affidabili su: l intercambiabilità e la complementarietà delle diverse classi terapeutiche omogenee; la forte eterogeneità dei contesti assistenziali, nei quali si decidono e gestiscono non tanto le prescrizioni quanto le strategie diagnostiche, preventive, curative; la complessità, non risolvibile con formule, dell intreccio tra le pratiche di fatto ed il dover essere del giudizio scientifico. 4. A chi appartiene, in prima istanza ed in modo non-delegabile, questo mandato di verifica del potenziale di ricerca e di conoscenza del PFN? Ci sarebbe da dire a tutti gli utenti del PFN che, per ragioni e con ruoli diversi, ricevono uno strumento che non può essere recepito passivamente o come un ordine di servizio. La traduzione pratica di questo auspicio potrebbe essere l adozione della provocazione del PFN in termini di ricerca da parte di: una rete di ASL rappresentativa di diverse realtà regionali;

4 50 EDITORIALE reti diverse di medici di medicina generale; gruppi vari di operatori che lavorano nelle aree di continuità tra degenze e medicina generale. Minimo comune denominatore di questi gruppi di ricerca dovrebbe essere quello di far corrispondere persone e popolazioni a stime di spesa ed attese di efficacia. Basterebbe farlo per pochi capitolichiave (es. la gestione del rischio cardiovascolare; le comorbilità nella popolazione anziana) per cambiare radicalmente la situazione attuale dal punto di vista della mentalità e del gioco dei ruoli, e per rileggere in senso clinico-epidemiologico, e non principalmente contabile, la centralità del capitolo-farmaco tra gli argomenti di dibattito sanitario. 5. Insistere troppo sui condizionali non è lecito in sanità, dove non ci sono certo da fare sforzi per identificare priorità molto concrete. Non è del Bollettino d Informazione sui Farmaci, peraltro, il compito di disegnare protocolli operativi, e ad un editoriale spetta, al massimo, evocare percorsi auspicabili. È bene peraltro ricordare che si raccolgono e rilanciano tematiche ed indicazioni che ricorrono con frequenza crescente nella letteratura internazionale sulla outcomes research, e che non sono stati assenti nel panorama culturale italiano degli ultimi mesi da parte della Direzione Generale, ma anche di molti che, a diverso titolo, lavorano nell informazione e nell epidemiologia dei farmaci. Fare dello strumento provocatoriamente imperfetto del PFN un occasione di ricerca partecipativa da parte dei tanti suoi utenti, su temi che in ogni caso non sono eludibili, potrebbe dunque non appartenere all ambito del condizionale.

5 bollettino d informazione sui farmaci 51 PANORAMI E PERCORSI Non si tratta di una nuova rubrica, ma più semplicemente di una riorganizzazione dei contributi che fino ad oggi venivano ripresi nello spazio dedicato alle Attività Regolatorie. Il Bollettino d Informazione sui Farmaci cercherà di illustrare in questo spazio i razionali, i passaggi tecnici ed i contesti che stanno dietro vecchie e nuove regolamentazioni riguardanti l uso dei farmaci. Il nuovo Prontuario Farmaceutico Nazionale: le tappe per realizzarlo Dal 16 gennaio è in vigore il nuovo Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN) contenente l elenco dei farmaci rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Il nuovo PFN, pubblicato nella sua versione definitiva sul S.O. alla GU n.4 del 7 gennaio 2003, ha sollevato alcune perplessità rispetto ai criteri generali per il calcolo dei prezzi di rimborso dei medicinali. Se da una parte molte di queste polemiche riguardano prevalentemente una difesa a priori del settore, dall altra è utile ragionare sul percorso intrapreso in modo da mettere a fuoco tutti i limiti ed i punti di forza delle scelte metodologiche adottate. Una revisione completa del PFN era stata fatta nel 1994 e aggiornata nel 1998, anche se in seguito vi sono stati diversi rimaneggiamenti (vedi box 1). Attualmente, nella classe A sono inserite le categorie terapeutiche dei farmaci rimborsati integralmente dal SSN. Il prezzo delle specialità viene calcolato secondo un nuovo criterio in base al quale per ciascuna categoria terapeutica e per ciascun principio attivo è individuato il prezzo minimo di rimborso ai fini della concedibilità da parte del SSN. È scomparsa la classe B e i medicinali prima concedibili, a carico del SSN con parziale partecipazione dei cittadini (ticket) alla spesa, sono stati riclassificati: parte in classe A e parte in classe C, del tutto a carico dei cittadini. In totale, il nuovo PFN appare composto da 4017 confezioni gratuite. Dal punto di vista del cittadino e del prescrittore, il nuovo formulario è cambiato quasi esclusivamente riguardo alle molecole che, essendo state eliminate dalla classe B, sono state riclassificate in A o in C. Questo articolo vuole mettere in luce i principali cambiamenti che hanno guidato la ristrutturazione del PFN e rendere pubblico il percorso e i ragionamenti che hanno portato a ridefinire la riclassificazione dei farmaci. Quadro di riferimento generale Il presupposto legislativo all adozione dell elenco dei farmaci rimborsati dal SSN è rintracciabile nella legge 8 agosto 2002 n.178 che richiedeva una applicazione del criterio costo-efficacia al fine di assicurare il rispetto dei livelli di spesa programmata nei vigenti documenti di finanza pubblica. La richiesta del legislatore è stata tradotta dalla Commissione Unica del Farmaco (CUF), facendo attenzione a mantenere i seguenti punti essenziali: assicurare alla popolazione la copertura completa delle patologie rilevanti; garantire ai medici di medicina generale un adeguata possibilità di scelta tra diversi principi attivi con le stesse indicazioni terapeutiche; individuare un valore di rimborso di riferimento (cut-off) operando un risparmio principalmente sulla marcata variabilità di prezzo registrata tra molecole di comparabile efficacia. Sulla base di tali presupposti la CUF ha individuato sostanzialmente due aree di intervento: la prima riguardava la disomogeneità tra le misure di contenimento della spesa farmaceutica, e la seconda la variabilità tra i prezzi per molecole registrate con caratteristiche ed indicazioni terapeutiche simili. Abolizione della classe B La prima fase di revisione del PFN è stata attuata con il Decreto Ministeriale (D.M.) 27/09/2002, pubblicato sulla GU n. 249 del 23 ottobre 2002 ed entrato in vigore il 7 novembre 2002.

6 52 PANORAMI E PERCORSI Box 1 MODIFICHE PRINCIPALI AL PRONTUARIO FARMACEUTICO NAZIONALE 1994 (L. 24 dicembre 1993, N.537): - Abolizione del PFN previsto dalla legge n. 833/78, istitutiva del SSN. - Classificazione dei farmaci nelle fasce A, B, C. - Introduzione del regime di sorveglianza - CIPE dei prezzi delle specialità medicinali, ad esclusione dei farmaci da banco. - Introduzione del prezzo medio europeo. - Adozione del criterio delle categorie omogenee ai fini della riclassificazione dei farmaci (L. 23 dicembre 1994, n.724): - Previsione di controlli ministeriali riguardo la classificazione dei farmaci operata dalle unità sanitarie locali. - Introduzione dei ticket per i farmaci di classe A (L. 28 dicembre 1995, n.549): - Applicazione di uno sconto non inferiore al 50% rispetto al prezzo di vendita al pubblico per i farmaci a carico del SSN, collocati nelle classi A e B, a base di un medesimo principio attivo, per i quali è prevista uguale via di somministrazione e che presentano forma farmaceutica uguale. - Possibilità per il Ministero di autorizzare, su domanda, l immissione in commercio dei farmaci generici (L. 8 agosto 1996, n.425): - Attribuzione a carico del SSN dei farmaci collocati nelle fasce A e B, a base di un principio attivo per i quali è prevista uguale via di somministrazione e che presentano forma farmaceutica uguale o terapeuticamente comparabile con documentata bioequivalenza, sebbene con diversa concentrazione di principio attivo, esclusivamente nel caso in cui siano posti in vendita al prezzo per unità posologiche più basso fra quelli che presentano le caratteristiche predette. - Collocazione in classe C dei medicinali venduti ad un prezzo maggiore, eccettuato il caso in cui, a giudizio della CUF, sussistano particolari motivi sanitari che giustificano il mantenimento del farmaco nella classe di appartenenza. - Mantenimento del criterio delle categorie omogenee, ai fini della riclassificazione dei farmaci (L. 23 dicembre 1996, n. 648): - Erogazione a totale carico del SSN, qualora non esista valida alternativa terapeutica, dei medicinali innovativi, la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, dei medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali da impiegare per un indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata (L. 27 dicembre 1997, n. 449): - Collocazione dei medicinali con prezzo conforme alla disciplina del prezzo medio europeo nelle classi di rimborsabilità applicate alle corrispondenti categorie terapeutiche omogenee (L. 23 dicembre 1998, n. 448): - Introduzione delle Note Limitative di prescrizione per la rimborsabilità di alcuni farmaci da parte del SSN (L. 23 dicembre 1999, n. 488): - Riduzione del 5% del prezzo delle specialità medicinali rimborsabili dal SSN rispetto al prezzo calcolato secondo i criteri stabiliti dal CIPE, ossia: le specialità medicinali coperte in Italia da brevetto di principio attivo; le specialità medicinali coperte in Italia da brevetto di formulazione o di modalità di rilascio o di somministrazione, purché ottenuto con la procedura del brevetto europeo; le specialità medicinali coperte in Italia da brevetto di indicazione terapeutica, purché giudicato dalla CUF rilevante sotto il profilo terapeutico; le specialità medicinali di origine biologica od ottenute con processi biotecnologici. Restano comunque esclusi dalla riduzione i medicinali generici (L. 23 dicembre 2000, n. 388): - Abolizione dei ticket per i medicinali collocati nelle cassi A e B, ad eccezione dei medicinali aventi prezzo maggiore rispetto al prezzo rimborsabile dal SSN, nel cui caso la differenza fra i prezzi di questi e dei farmaci generici è pagata dall assistito. - Eliminazione della classe B e inserimento nelle classi A e C dei farmaci ivi collocati, sulla base del criterio delle categorie omogenee (L. 16 novembre 2001, n. 405): - Rimborsabilità da parte del SSN, fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente farmaco generico disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, sulla base di direttive definite dalla Regione, dei medicinali non coperti da brevetto aventi uguale composizione in principi attivi, nonché forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali (Decreto 4 dicembre 2001): - Inserimento negli allegati I e II dei farmaci collocati precedentemente nella fascia B. - Possibilità per le Regioni e le Province Autonome di Trento e Bolzano di individuare una partecipazione alla spesa da parte dell assistito per i prodotti medicinali, di cui ai predetti allegati in proporzione di minore entità per quelli ricompresi nell allegato I rispetto a quelli ricompresi nell allegato II (L. 8 agosto 2002, n. 178): - Obbligo di redigere annualmente l elenco dei farmaci rimborsabili dal SSN, sulla base dei criteri costo-efficacia. - Abrogazione del meccanismo automatico di rimborso legato alle categorie terapeutiche omogenee ed al prezzo medio europeo (Decreto 20 dicembre 2002): - Approvazione del PFN 2003.

7 bollettino d informazione sui farmaci 53 ANNO IX N. 6 L eliminazione della fascia B ha comportato la definizione di un prontuario nazionale con la suddivisione dei farmaci ai fini della rimborsabilità da parte del SSN in due sole classi: A (completamente rimborsata) e C (a totale carico del cittadino). I farmaci ad uso ospedaliero (fascia H) sono rimasti esclusi da questa manovra. In realtà, a livello nazionale la fascia B era già stata abolita (vedi box 1). Rimaneva invece un gruppo di farmaci che la CUF aveva identificato come non essenziali e su questi le Regioni, nell ambito della loro nuova autonomia in tema sanitario, avevano la possibilità di applicare un rimborso parziale, forme di co-payment a carico dei cittadini o addirittura l esclusione dalla lista dei farmaci coperti dal Servizio Sanitario Regionale. Ciò che è stato abolito sono proprio le liste di farmaci contenute negli allegati 1 e 2 del D.M. 04/12/2001, cosiddette B1 e B2. L obiettivo principale di questa operazione consisteva in una semplificazione del sistema e nel superamento delle differenze regionali, al fine di garantire ai cittadini un accesso agli stessi farmaci su tutto il territorio nazionale. L individuazione del cut-off Il primo passaggio per la definizione di un prezzo di riferimento è stata l individuazione di categorie di farmaci con efficacia e sicurezza sovrapponibili su cui poi applicare le formule per la determinazione del prezzo di riferimento. È chiaro che in questo senso l obiettivo era quello di trovare prezzi simili per farmaci simili. Per questo motivo le categorie terapeutiche da sottoporre alla manovra sono state individuate dalla CUF in base al criterio della rilevanza clinica ed epidemiologica delle patologie e/o di quello del peso economico sul SSN. Per quanto concerne la determinazione della sovrapponibilità, la CUF ha fatto riferimento alle categorie omogenee già definite e approvate nel 1999, come strumento per regolare l accesso dei farmaci alla fascia di rimborsabilità; sono stati considerati parte di una classe omogenea i farmaci con la stessa indicazione terapeutica principale e con un profilo di efficacia e sicurezza sostanzialmente sovrapponibile. Le categorie omogenee non nascono quindi ex novo, ma si rifanno ad una pratica già largamente utilizzata in Italia nell ambito della registrazione dei farmaci e della definizione dei prezzi dove però, questi ultimi, fino a ieri facevano riferimento ad un sistema di contrattazione o di prezzo medio europeo. I sistemi di aggregazione dei farmaci e della definizione delle loro unità di misura sono stati un punto delicato della ristrutturazione del prontuario. Pur nella conoscenza dei loro limiti, la CUF ha operato sulla base di sistemi internazionalmente riconosciuti: l Anatomical Therapeutic Chemical classification (classificazione ATC) per la definizione delle categorie e la Defined Daily Dose (DDD) per i dosaggi. Questi ultimi sono stati però utilizzati come punti di partenza e, evitando ogni tipo di automatismo, hanno comportato comunque una valutazione caso per caso (vedi box 2). Nell ambito di ciascuna categoria è stato calcolato un livello di rimborso (cut-off) che costituisce il valore limite per la permanenza di un farmaco nella fascia di rimborsabilità. Per i farmaci il cui prezzo risultava superiore al cut-off stabilito, è stato chiesto all azienda titolare dell Autorizzazione all Immissione in Commercio (AIC) di operare un riallineamento dei prezzi, pena la classificazione in fascia C. È facile comprendere come l introduzione di tale meccanismo abbia rappresentato un cambiamento strutturale e di sistema nel processo di classificazione e rimborso dei farmaci. Va tuttavia precisato che la revisione della componente costo è stata effettuata applicando un criterio conservativo, teso ad evitare la destrutturazione del mercato e a salvaguardare, quanto più possibile, i livelli di consumo e di spesa reali. Il rischio cui si poteva andare incontro era quello di applicare dei riferimenti che non tenessero conto della realtà prescrittiva e di mercato relativamente all uso dei farmaci in Italia. Il cut-off, infatti, è stato fissato ad un valore corrispondente a oltre il 50% della spesa della categoria terapeutica e a oltre il 60% delle dosi cumulate. La riduzione applicata al prezzo dei farmaci ha richiesto inoltre una riduzione del prezzo che non superasse mai il 20% del prezzo originario. A ciò si aggiunge anche il fatto che le aziende hanno avuto la possibilità di dilazionare parte di questa riduzione (7%) su altri farmaci coperti da brevetto e attualmente rimborsati dal SSN. Il riallineamento dei prezzi così ottenuto ha in pratica operato sulle differenze di prezzo maggiori all interno di classi di farmaci simili.

8 54 PANORAMI E PERCORSI Box 2 IL PARERE DELL ORGANIZZAZIONE MONDIALE DELLA SANITÀ (OMS) All OMS è stato richiesto di valutare due questioni: utilizzo delle DDD per il sistema di revisione e differenza tra Defined Daily Dose (DDD) e Prescribed Daily Dose (PDD). Per quanto riguarda il primo problema, è stato riscontrato che l utilizzo della Anatomical Therapeutic Chemical classification (classificazione ATC) e della metodologia DDD rappresenta un elemento guida complementare per le decisioni della CUF. Inoltre, la CUF si è dimostrata consapevole degli inevitabili limiti di ogni indice utilizzato nelle statistiche farmaceutiche, il che viene evidenziato dal fatto che sono stati introdotti tre meccanismi per tenere conto di queste limitazioni: impiego delle DDD esclusivamente entro classi omogenee come sopra riportato; durante la fase di discussione precedente l attuazione, tutte le parti interessate potranno prestare attenzione a casi specifici, quali calcolo distorto dei dati o impiego inappropriato dei criteri stabiliti da parte della CUF; nel corso della fase di attuazione del sistema di revisione, la CUF ha accesso alla revisione di casi specifici per i quali il sistema non condurrebbe ai risultati attesi. Sulla base di queste considerazioni, si è ritenuto di poter considerare appropriato l utilizzo che ha fatto la CUF del sistema ATC/DDD. Per quanto riguarda la questione relativa all utilizzo delle PDD invece che delle DDD, la discussione tenutasi nel corso dell incontro CUF ha portato ad un accordo unanime su questi principi: l utilizzo delle PDD invece che delle DDD è poco pratico perché: le PDD vengono di solito calcolate sulla base di dati campione di prescrizione, la CUF non è coinvolta e non può influenzare alcun aspetto relativo a disegno dell indagine o raccolta e analisi dei dati, le PDD non sono disponibili per tutte le sostanze di interesse della CUF. Le PDD, se vengono proposte da una delle parti interessate, dovrebbero essere prese in considerazione da parte della CUF come informazione complementare nel considerare richieste o argomentazioni che mirano a riconsiderare le decisioni esistenti. Per questi motivi, è stata valutata ancora una volta positivamente la decisione della CUF di adottare le DDD quale regola generale a condizione che queste possano essere riviste nel caso in cui i dati basati sulle prescrizioni attuali mostrino necessaria una tale revisione. L applicazione del cut-off e la ridefinizione dei prezzi In seguito alla definizione dei cut-off (allegato 4, D.M. 27/09/02), la Direzione Generale della Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza (DGVMF) ha avviato uno scambio di informazioni con le aziende farmaceutiche interessate dalla manovra. Ad ogni azienda è stata inizialmente inviata una scheda informatica contenente, per le varie specialità coinvolte, tutti i dati necessari per la verifica del calcolo dei nuovi prezzi richiesti. Le osservazioni ricevute in risposta dalle aziende sono state tutte valutate e utilizzate per effettuare eventuali modifiche e correzioni. Si è quindi aperta un ulteriore fase di dialogo che ha previsto l invio a tutte le aziende, da parte della DGVMF, di una serie di documenti comprendenti: una risposta alle specifiche questioni sollevate dalla singola azienda; una scheda contenente le specialità soggette a riduzione del prezzo, con indicazione dello sconto da applicare, del risparmio per il SSN derivante dall applicazione della percentuale di riduzione richiesta e nuovo prezzo; una scheda per la spalmatura, da utilizzare nel caso in cui la percentuale di sconto richiesta fosse superiore al 13% e l azienda intendesse operare la riduzione eccedente il 13% su altri farmaci del proprio listino (coperti da brevetto), garantendo comunque nel complesso il risparmio dovuto al SSN. A seguito del recepimento di tale documentazione, le aziende dovevano comunicare alla DGVMF l accettazione dei nuovi prezzi, tramite la restituzione delle schede debitamente compilate. Come noto, in caso di non accettazione del nuovo prezzo, la specialità veniva riclassificata in fascia C. Dopo la raccolta e la verifica delle comunicazioni dei nuovi prezzi, la DGVMF ha finalmente avviato la fase conclusiva della ristrutturazione del PFN, con la redazione del Decreto 20 dicembre 2002, contenente il nuovo elenco dei farmaci e relativi prezzi, rimborsabili dal SSN (pubblicato sul Supplemento Ordinario alla GU n. 4 del 7 gennaio 2003 ed entrato in vigore il 16/01/2003).

9 bollettino d informazione sui farmaci 55 ANNO IX N. 6 Le verifiche L utilizzo per la definizione dei cut-off di una formula che tenesse conto dei reali consumi di farmaci e dei prezzi aggiornati presupponeva ovviamente la disposizione di dati validi e certificati. Questa condizione si è resa possibile grazie al contributo dei flussi di dati da parte dell Osservatorio Nazionale sui Medicinali (OsMed) e dalla certificazione dei prezzi da parte del Comitato Interministeriale per la Programmazione Economica (CIPE). Inoltre, prima della pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale, il Decreto di ristrutturazione del PFN è stato sottoposto ad una serie di verifiche da parte delle competenti autorità, ai sensi dell art. 9- ter della Legge n.112/02. Questa norma prevede, infatti, che le deliberazioni della CUF concernenti le riclassificazioni dei farmaci siano approvate con Decreto del Ministro della Salute, sentita la Conferenza Stato-Regioni. Al decreto deve anche essere allegata una relazione tecnica, verificata dal Ministero dell Economia e delle Finanze Dipartimento della Ragioneria generale dello Stato avente ad oggetto gli effetti finanziari dello stesso. Il Decreto di approvazione viene poi trasmesso alla Corte dei Conti per la registrazione ed infine pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale. Risultati A seguito della prima operazione legata all abolizione della classe B, il profilo del nuovo PFN rivela che sono aumentati i farmaci erogati gratuitamente ai cittadini. La classe A, infatti, ha accolto l 85,7% delle categorie terapeutiche della fascia B1 e il 46,4% della fascia B2, mentre in C sono stati collocati il 21,4% delle categorie terapeutiche della fascia B1 e il 57,1% della fascia B2 (tabella 1). Tre categorie terapeutiche sono state conteggiate sia in A che in C, poiché contengono alcuni principi attivi inseriti in una classe ed altri inseriti nell altra (procinetici, adrenergici - e gli altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie - e benzamidi). In C sono inoltre confluite 21 confezioni, corrispondenti a 10 principi attivi per i quali le aziende farmaceutiche non hanno accettato il prezzo di riferimento stabilito (tabella II). In ogni caso sono rimasti in fascia A farmaci con la medesima indicazione e con una efficacia e tollerabilità sovrapponibili che coprono l assenza delle specialità. Xipamide e fenquizone (sulfonamidi) coprono in due lo 0,9% del mercato, che è invece ampiamente sostenuto dal clortalidone e dall indapamide (90,2% del mercato) con specialità rimborsate dal SSN. Lo stesso vale per il piretanide (1,1% del mercato) che è coperto dall utilizzo di furesomide (98,9% del mercato), per la diprofillina (0,1% del mercato) sostenuta dalla teofillina (76,5%) e per indenololo e nadololo (16,4%). Nell ambito delle sostanze antiallergiche, l 88,4% del mercato è sostenuto da nedocromil mentre l acido cromoglicico supera di poco l 11%. L aminofillina è fruibile gratuitamente per uso iniettivo e sono a carico dell assistito solo le confezioni con formulazione per bocca. Anche l estriolo e l acido tiaprofenico sono presenti nel mercato con specialità totalmente rimborsate dal SSN e in questi casi specifici anche con formulazioni per uso orale. Nel complesso la logica che ha guidato il processo di ristrutturazione del prontuario è stata rispettata, poiché assicura comunque alla popolazione la copertura completa di tutte le patologie clinicamente ed epidemiologicamente rilevanti. Tabella I Riclassificazione delle categorie terapeutiche e dei principi attivi. Tre categorie terapeutiche sono state conteggiate sia in A che in C, poiché contengono alcuni principi attivi inseriti in una classe ed altri inseriti nell altra. Sono riportati solo i numeri relativi a principi attivi e specialità attualmente in commercio. Classe B1 Categorie terapeutiche 14 Principi attivi 60 Confezioni 230 Classe A Categorie terapeutiche 12 Principi attivi 46 Confezioni 343 Classe C Categorie terapeutiche 3 Principi attivi 12 Confezioni 19 Classe B2 Categorie terapeutiche 28 Principi attivi 100 Confezioni 301 Prima Classe A Categorie terapeutiche 13 Principi attivi 46 Confezioni 126 Classe C Categorie terapeutiche 16 Principi attivi 56 Confezioni 136 Adesso

10 56 PANORAMI E PERCORSI Tabella II Farmaci riclassificati in C a seguito dell applicazione del cut-off. ATC Categoria Principio attivo terapeutica (n confezioni in commercio) R03BC Sostanze antiallergiche, escluso i corticosteroidi Acido cromoglicico (6) M01AE Farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi Acido tiaprofenico (1) R03DA Derivati xantinici Aminofillina (6) R03DA Derivati xantinici Disprofillina (1) G03CA Estrogeni naturali e semisintetici, non associati Estriolo (1) C03BA Diuretici ad azione diuretica minore Fenquizone (1) C07AA Bloccanti non selettivi dei recettori beta-adrenergici, non associati Indenololo (1) Il SSN garantisce il rimborso di specialità appartenenti a 25 nuove categorie terapeutiche e 92 principi attivi provenienti dalle fasce B1 e B2. Nelle tabelle III e IV sono riportate, per ogni singola categoria terapeutica, i principi attivi cui corrispondono specialità inserite in A. In particolare sono a totale carico del SSN: I farmaci urologici usati nell ipertrofia prostatica benigna (categorie terapeutiche degli antagonisti dei recettori alfa-adrenergici e degli inibitori del testosterone-5-alfa-reduttasi) e il doxazosin; gli analgesici antiemicranici come il pizotifene e altri principi attivi appartenenti alle categorie terapeutiche degli alcaloidi della segale cornuta e degli antagonisti selettivi dei recettori-5ht1; gli antibatterici per uso sistemico come le penicilline ad ampio spettro, le associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi, le cefalosporine e sostanze correlate e gli altri aminoglicosidi; gli antipsoriasici ad uso topico; la categoria terapeutica degli ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, in particolare il gestrinone, gli estrogeni, il danazolo, le associazioni fisse estro-progestiniche e i preparati sequenziali estro-progestinici; la categoria terapeutica dei farmaci adrenergici per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, esclusi i medicinali che contengono l associazione salbutamolo-nedocromil. Inoltre, in caso di condizioni di cronicità o patologie gravi, viene garantita la totale rimborsabilità dei preparati dermatologici ad uso topico a base di corticosteroidi moderatamente attivi (gruppo II), attivi (gruppo III) e molto attivi (gruppo IV). L utilizzo di questa categoria di farmaci è ora regolato da una nuova nota CUF relativa ai cortisonici ad uso topico. Nell ambito dei farmaci per disturbi funzionali intestinali, la categoria terapeutica dei procinetici ad uso orale (precedentemente inclusa nella classe B2) è stata collocata in classe C, mentre sono totalmente a carico del SSN i procinetici ad uso parenterale (originariamente collocati nella classe B1). La categoria terapeutica degli antipsicotici benzamidi, provenienti dalla fascia B2, è stata ripartita in classe A con i principi attivi levosulpiride, sulpiride e tiapride (specialità per uso parenterale) e in classe C con l amisulpride e con alcune specialità con formulazione per bocca contenenti levosulpiride, sulpiride e tiapride. Rientrano a totale carico dell assistito le categorie terapeutiche: degli antidiarroici antipropulsivi (loperamide) e antinfiammatori intestinali (acido cromiglicico); degli antimicrobici e antisettici ginecologici (nifuratel); degli antistaminici ad uso topico; dei decongestionanti rinologici ad uso topico; degli antiemetici (proclorperazina); dei farmaci oftalmologici (solo la categoria degli antivirali è stata resa fruibile gratuitamente). Limiti e conclusioni Il percorso per la realizzazione del nuovo prontuario, per quanto complesso, ha avuto tempi decisamente ristretti. La scelta di una strada che tenesse conto di parametri quali i consumi dei farmaci nel 2001, prezzi aggiornati al 2002, ecc., non sarebbe però stata percorribile senza il lavoro fatto nei precedenti anni dall OsMed. L adozione di standard di riferimento in un ambito così delicato come quello della farmacoterapia comporta immancabilmente incongruenze con la realtà della pratica clinica. Ciò comporta la necessità di un lavoro continuo per l affinamento di un metodo che deve conti-

11 bollettino d informazione sui farmaci 57 ANNO IX N. 6 Tabella III Categorie terapeutiche e principi attivi riclassificati in classe A. ATC Categoria terapeutica Principi attivi (n specialità in commercio) Provenienza A03FA Procinetici* Alizapride (1), Metoclopramide (1), B1 (per uso parenterale) Levosulpiride (2), Bromopride (2), Clebopride (1) B03AB Ferro trivalente (per uso orale) Ferromaltoso (1), Sodio ferrigluconato (1) B1 D05AX Altri antipsoriasi (per uso topico) Calcipotriolo (6), Tacalcitolo (1), Tazarotene (2) B1 G03CA Estrogeni naturali e semisintetici, Estradiolo (41), Estriolo (4), Estrogeni coniugati (5), B1 non associati Etinilestradiolo (2), Promestriene (2) G03XA Antigonadotropine Gestrinone (1) B1 e sostanze similari J01CA Penicilline ad ampio spettro Mezlocillina (1), Piperacillina sodica (30) B1 J01CR Associazioni di penicilline, Piperacillina+Tazobactam (1), B1 inclusi gli inibitori delle Ticarcillina+Acido clavulanico(2) beta-lattamasi (nota 55) J01DA Cefalosporine e sostanze correlate (nota 55) Cefmetazolo (2), Ceftezolo (1), Cefonicid (68), B1 Cefamandolo (7),Cefuroxima (16), Ceftazidima (10), Cefotaxima (26), Cefoperazone (8), Cefepime (5), Ceftriaxone (3), Ceftizoxima (2), Cefodizima (3) J01GB Altri amminoglicosidi Amikacina (26), Gentamicina (7), Netilmicina (5) B1 Tobramicina (6) N02CC Antagonisti selettivi Sumatriptan (2) B1 dei recettori - 5HT1 R03AK Adrenergici ed altri farmaci Budesonide + Formoterolo (3), Fenoterolo + Ipatropio B1 per le sindromi ostruttive bromuro (3),Salbutamolo + Beclometasone (5), delle vie respiratorie* Salbutamolo + Flunisolide (2), Salbutamolo + Ipatropio bromuro (2), Salmeterolo + Fluticasone (12) S01AD Antivirali Aciclovir (8), Idoxuridina (2), Trifluridina (2) B1 D07AB Corticosteroidi, Alclometasone dipropionato (3), Clobetasone (1), B2 moderatamente attivi (gruppo II) Desametasone (2), Desonide (1), Fluocortin (1), Idrocortisone butirrato (4),Triamcinolone (2), Flumetasone (1) D07AC Corticosteroidi, attivi (gruppo III) Amcinonide (1), Beclometasone (2), Betametasone (4), B2 Budesonide (4), Desossimetasone (1), Diflorasone (1), Diflucortolone (8), Fluocinolone (4), Fluocinonide (1), Fluocortolone (2), Futicasone (2),Metilprednisolone (8), Mometasone (6), Prednicarbato (3) D07AD Corticosteroidi, Alcinonide (1), Clobetasolo (2) B2 molto attivi (gruppo IV) G03AA Associazioni fisse Desogestrel + Etinilestradiolo (2), Gestodene + B2 estro-progestiniche Etinilestradiolo (2), Levonorgestrel + Etinilestradiolo (2) G03AB Preparati sequenziali Gestodene + Etinilestradiolo (2), Levonorgestrel + B2 estro-progestinici Etinilestradiolo (1) G03XA Antigonadotropine Danazolo (2) B2 e sostanze similari G04BX Altri urologici Doxazosin (1) B2 G04CA Antagonisti dei recettori Alfuzosina (4), Tamsulosina (2), Terazosina (12) B2 alfa-adrenergici G04CB Inibitori della testosterone- Finasteride (4) B2 5-alfa-riduttasi N02CA Alcaloidi della segale cornuta Diidroergotamina (4), Ergotamina + Caffeina (2) B2 N02CC Antagonisti selettivi dei recettori-5ht1 Rizatriptan (6), Sumatriptan (5), Zolmitriptan (2), B2 Almotriptan (2), Eletriptan (2) N02CX Altri antiemicranici Pizotifene (1) B2 N05AL Benzamidi* Levosulpiride (1), Sulpiride (1), Tiapride (2) B2 * Categorie terapeutiche alle quali corrispondono principi attivi riclassificati sia in A sia in C

12 58 PANORAMI E PERCORSI Tabella IV Categorie terapeutiche e principi attivi riclassificati in classe C. ATC Categoria terapeutica Principi attivi (n specialità in commercio) Provenienza S01AA Antibiotici Netilmicina (1), Acido fusidico (1), Ampicillina (1), B1 Clortetraciclina (1), Tetraciclina (1), Gentamicina (5), Micronomicina (2) S01AX Altri antimicrobici Ciprofloxacina (1), Lomefloxacina (1), Norfloxacina (1), B1 Ofloxacina (2) R03AK Adrenergici ed altri farmaci Salbutamolo + Nedocromile (2) B1 per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie* A03FA Procinetici* (per uso orale) Alizapride cloridrato (1), Clebopride (2), Domperidone (9), B2 Levosulpiride (4), Metoclopramide (1) A04AD Altri antiemetici Proclorperazina (2) B2 A07DA Antipropulsivi Loperamide (3) B2 A07EB Sostanze antiallergiche, Acido cromoglicico (6) B2 esclusi i corticosteroidi G01AX Altri antimicrobici e antisettici Nifuratel (1) B2 N05AL Benzamidi* Amisulpride (2), Levosulpiride (2), Sulpiride (3), Tiapride (2) B2 R01AC Sostanze antiallergiche, Acido cromoglicico (2), Acido spaglumico (1), B2 esclusi i corticosteroidi Nedocromil(2) R01AD Corticosteroidi Beclometasone (3), Flunisolide (5), Fluticasone (1), B2 Mometasone (3) R06AD Derivati fenotiazinici Mequitazina (1), Prometazina (3) B2 R06AE Derivati piperazinici Cetirizina (6), Oxatomide (2) B2 R06AX Altri antistaminici per uso sistemico Acrivastina (1), Fexofenandina (4), Ketotifene (6), B2 Loratadina (9), Mizolastina (4), Terfenadina (2), Desloratadina (2), Ebastina (2) S01BA Corticosteroidi, non associati Fluorometolone (3), Formocortal (2), Idrocortisone (1), B2 Desametasone (1), Clobetasone (2), Desonide (2) S01BC Antinfiammatori non steroidei Diclofenac (6), Flurbiprofene (1), Ketorolac (1), B2 Piroxicam (1) S01CA Corticosteroidi e antimicrobici Desametasone + Tobramicina (2), Prednisolone + Neomicina (1), B2 in associazione Idrocortisone + Argento vitellinato (1), Idrocortisone + Neomicina + Cloramfenicolo (1), Formocortal + Gentamicina (2) Betametasone + Cloramfenicolo + Rolitetraciclina + Colistimetato di sodio (1), Betametasone + Cloramfenicolo + Tetraciclina + Colistimetato di sodio (1), Betametasone + Sulfacetamide (1), Fluoromentolone + Gentamicina (2), Fluoromentolone + Tetraciclina (1), Fluocinolone acetonide + Neomicina (1) S01CC Antinfiammatori non steroidei Diclofenac + Gentamicina (1) B2 e antimicrobici in associazione S01GX Altri antiallergici Acido cromoglicico (2), Nedocromil (2) B2 * Categorie terapeutiche alle quali corrispondono principi attivi riclassificati sia in A sia in C nuamente riaggiornarsi. La DGVMF ha indubbiamente cercato di rendere quanto più trasparente il processo di ridefinizione dei prezzi dei farmaci. Riguardo al futuro è importante tenere aperto il dibattito sulle scelte tecniche che hanno in sé inevitabilmente dei limiti e, quindi, anche delle possibilità di miglioramento e modifica. La stessa legge che ha dato il via a questa operazione richiama la necessità di una revisione annuale della lista dei farmaci rimborsabili dal SSN. Questa premessa è necessaria per fare diventare il Prontuario un elemento dinamico all interno del governo della farmaceutica ed allo stesso tempo uno strumento per la crescita del paese nell utilizzo dei farmaci in maniera appropriata.

13 bollettino d informazione sui farmaci 59 ANNO IX N. 6 Gli strumenti: il metodo di classificazione secondo il sistema ATC/DDD INTRODUZIONE In Italia, la rilevazione dei dati di prescrizione farmaceutica in medicina generale è una realtà ormai consolidata da alcuni anni. I primi sistemi di monitoraggio delle prescrizioni sono stati organizzati negli anni 80 in Umbria ed Emilia- Romagna, poi l esperienza si è estesa nel corso degli anni 90 ad altre Regioni o a singole Aziende Sanitarie Locali (ASL) su tutto il territorio nazionale, fino alla costituzione, presso il Ministero della Salute, dell Osservatorio Nazionale sull Impiego dei Medicinali (OsMed) che permette l acquisizione di diversi flussi informativi (Federfarma, IMS Health) relativi alla prescrizione di farmaci a livello nazionale e regionale. I dati dell OsMed, relativi al consumo dei farmaci in Italia, si riferiscono all uso territoriale dei medicinali prescritti a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) (raccolta dati a cura di Federfarma) e all acquisto privato da parte dei cittadini, con o senza ricetta medica (raccolta dati a cura di IMS Health). Parallelamente allo sviluppo dei sistemi di raccolta dei dati, in Italia si è assistito allo sviluppo di una disciplina, la farmacoutilizzazione, nata all inizio degli anni 60 nei paesi del Nord Europa (Svezia, Norvegia, Danimarca, Finlandia). Utilizzando una schematizzazione molto semplificata, gli studi di farmacoutilizzazione possono essere suddivisi in due grandi categorie: le statistiche sull uso dei farmaci e gli studi sull appropriatezza d uso di specifici gruppi di farmaci. La differenza fondamentale tra le due tipologie di studio è nel grado di dettaglio e di approfondimento che può essere raggiunto dai loro risultati. Le statistiche sull uso dei farmaci sono analisi relativamente semplici e consentono di elaborare graduatorie dei farmaci più prescritti e venduti, trend dei consumi di farmaci in funzione del tempo (mesi, anni) o studiare la variabilità prescrittiva tra aree geografiche o amministrative (Stati, Regioni, Aziende Sanitarie). Analogamente, si possono analizzare le modificazioni nel tempo o la variabilità della spesa farmaceutica. Negli studi di appropriatezza i dati vengono analizzati in maggior dettaglio, valutando per esempio la distribuzione per età e sesso dei soggetti trattati con un determinato gruppo di farmaci o la quantità di farmaco (dose media) ricevuta nell arco di un determinato periodo. Per i farmaci che normalmente vengono assunti cronicamente (per es. farmaci antiipertensivi, antidiabetici), si può valutare la continuità della prescrizione nel tempo, l assunzione contemporanea di farmaci di più classi terapeutiche o le sostituzioni di terapia. I risultati di tali studi possono essere confrontati con le evidenze e le raccomandazioni della letteratura. Gli studi di appropriatezza non utilizzano una metodologia standard, poiché il metodo e gli strumenti utilizzati possono variare in funzione del tipo di farmaci studiati e delle finalità dello studio. Alcuni esempi di studi di appropriatezza sono elencati nella bibliografia di riferimento. Al contrario degli studi di appropriatezza, le statistiche sull uso dei farmaci si avvalgono di una metodologia ormai consolidata da tempo e diffusa a livello internazionale, che verrà brevemente descritta di seguito. Il sistema ATC/DDD La principale fonte di dati per gli studi di farmacoutilizzazione, siano essi statistiche sull uso o studi di appropriatezza, è rappresentata dalle cosiddette banche dati amministrative, in cui vengono registrate tutte le ricette per farmaci erogati a carico del SSN. Sebbene lo scopo di tali banche dati sia fondamentalmente contabile (rimborso alle farmacie al pubblico), esse si sono rivelate la migliore fonte attualmente disponibile di dati di prescrizione farmaceutica, anche grazie alla loro accessibilità e completezza. I principali dati presenti nelle banche dati amministrative sono il codice di identificazione del farmaco (codice AIC), il numero di confezioni prescritte, il codice di identificazione del medico prescrittore, il codice di identificazione del paziente e la data della prescrizione. È evidente che l analisi di questi soli dati porterebbe a conclusioni scarsamente informative, in quanto consentirebbe al massimo di compilare graduatorie del numero di pezzi o di ricette per tipo di confezione farmaceutica, con il problema di non poter confrontare confezioni diverse dello stesso

14 60 PANORAMI E PERCORSI farmaco contenenti un diverso numero di unità posologiche o, ancor meno, farmaci aventi diversa potenza o diversa durata del ciclo terapeutico. Il principale problema degli studi di farmacoutilizzazione è quindi l adozione di una metodologia che consenta di produrre stime affidabili dell esposizione della popolazione ai farmaci, di porre a confronto i consumi di farmaci o classi di farmaci diversi e, infine, di confrontare l uso di farmaci in aree diverse (Province, Regioni, confronti internazionali). La metodologia adottata a livello internazionale è denominata ATC/DDD, dalle sigle che individuano i due strumenti di cui essa si serve: l Anatomical Therapeutic Chemical classification system (classificazione Anatomica Terapeutica Chimica, ATC) e la Defined Daily Dose (Dose Definita Giornaliera, DDD). La classificazione ATC Nel sistema di classificazione ATC, i farmaci sono suddivisi in gruppi sulla base degli organi o apparati su cui agiscono e delle loro proprietà chimiche, farmacologiche e terapeutiche. La classificazione è articolata in cinque livelli gerarchici. Al primo livello, i farmaci sono divisi in quattordici gruppi anatomici principali e, all interno di questi, in gruppi terapeutici principali (II livello). I livelli III e IV sono sottogruppi chimici/farmacologici/terapeutici, mentre al V e ultimo livello sono classificati i singoli principi attivi. Per fare un esempio, le preparazioni a base di nifedipina vengono classificate con il codice C08CA05, dove: C C08 C08C C08CA C08CA05 Sistema cardiovascolare (I livello) Calcioantagonisti (II livello) Calcioantagonisti selettivi con prevalente effetto vascolare (III livello) Derivati diidropiridinici (IV livello) Nifedipina (V livello) I prodotti farmaceutici sono classificati sulla base dell uso terapeutico (indicazione) principale, seguendo il principio che tutti i prodotti con formulazione analoga, cioè paragonabili per ingredienti, dose unitaria e via di somministrazione, possono avere un solo codice ATC. Tuttavia, uno stesso principio attivo può ricevere più di un codice ATC nel caso siano presenti prodotti chiaramente diversi per indicazione terapeutica, dosaggio e via di somministrazione: per esempio, le preparazioni di etinilestradiolo a dosaggio più basso utilizzate nella terapia ormonale sostitutiva sono classificate nel gruppo G03 (apparato genito-urinario - ormoni sessuali), mentre le preparazioni a dosaggio più alto si trovano nel gruppo L02 (antineoplastici terapia endocrina); vari farmaci, come antibiotici, antistaminici o corticosteroidi, sono classificati in gruppi diversi a seconda che le preparazioni siano per uso sistemico, dermatologico, oftalmico, ecc. La dose definita giornaliera (DDD) Il modo apparentemente più semplice per misurare i volumi di prescrizione dei farmaci è di contare il numero di confezioni prescritte e, eventualmente, di raggrupparle per principio attivo o per gruppo terapeutico. Tuttavia, questo metodo ha grossi limiti che ne sconsigliano l uso. Per uno stesso principio attivo, le varie preparazioni in commercio possono differire per il numero di unità posologiche contenute: confezioni dello stesso farmaco con numero diverso di compresse saranno conteggiate sempre come un pezzo, sebbene il numero di dosi unitarie fornite al paziente sia diverso. Anche nel confronto di molecole diverse all interno di un gruppo terapeutico, il conteggio dei pezzi può offrire una misura distorta dell esposizione ai farmaci. Un tipico esempio è offerto dal confronto di un antibiotico orale come l amoxicillina con uno iniettabile come la piperacillina. Nel primo caso una confezione assicura alcuni giorni di terapia, nel secondo caso potrebbero essere necessarie più confezioni (normalmente contenenti una sola fiala) per un solo giorno di terapia. Per ovviare a questi inconvenienti si usa misurare i consumi di farmaci attraverso la DDD, che è diventata l unità di misura standard internazionale della prescrizione farmaceutica. Tramite la DDD, i dati si esprimono come numero di giornate convenzionali di terapia prescritte e, quindi, sono direttamente confrontabili farmaci che vengono utilizzati a dosi diverse (diversa potenza farmacologica) o anche farmaci con differenti indicazioni. La DDD è definita come la dose media di un farmaco assunta giornalmente da un paziente adulto, con riferimento all indicazione terapeutica principale del farmaco stesso. La DDD quindi rappresenta la dose di mantenimento della terapia e non la dose iniziale. È importante non attribuire alla DDD un significato improprio, né

15 bollettino d informazione sui farmaci 61 ANNO IX N. 6 di dose raccomandata, né prescritta: essa va considerata unicamente come strumento tecnico per misurare le prescrizioni dei farmaci. Va infatti evidenziato che la dose giornaliera effettivamente usata nel trattamento di pazienti, sia ospedalieri che extraospedalieri, può essere diversa dalla DDD. Per esempio, la DDD attribuita all antibiotico amoxicillina è 1 grammo, mentre la dose giornaliera realmente impiegata può variare da 1 a 3 grammi o più in funzione del tipo di infezione trattata e della sua gravità. Uso del sistema ATC/DDD Nelle statistiche sull uso dei farmaci, la classificazione ATC e la DDD vengono utilizzate in modo combinato per ottenere prospetti sintetici degli andamenti della prescrizione. Normalmente i dati vengono espressi in numero di DDD per 1000 abitanti al giorno (DDD/1000abitanti/die): ciò consente di confrontare i volumi di prescrizioni relativi a popolazioni diverse (Regioni, paesi), ma anche di ottenere una stima approssimativa dell esposizione ad un determinato farmaco o gruppi di farmaci in una popolazione. Infatti, se in una determinata popolazione sono state prescritte 50 DDD di un farmaco ogni mille abitanti al giorno, si può considerare che 50 persone su 1000, cioè il 5%, hanno ricevuto in media ogni giorno una DDD di quel farmaco. In realtà, questa lettura epidemiologica dei dati di prescrizione è credibile solo per i farmaci che vengono usati continuativamente e a lungo termine (p. es. contraccettivi orali, antiipertensivi, insulina). Per i trattamenti relativamente brevi e occasionali (p. es. antibiotici), le DDD non hanno invece significato clinico e rappresentano unicamente un sistema razionale di confronto dei consumi. Attualmente, la metodologia ATC/DDD è ampiamente utilizzata sia in Italia che in vari paesi esteri, come Svezia e Norvegia, che producono da anni rapporti nazionali sull uso dei farmaci. In Italia, Il produce ogni anno, tramite l OsMed, il rapporto L uso dei farmaci in Italia che presenta i dati d insieme del consumo e della spesa per farmaci a livello nazionale, e il confronto della prescrizione dei principali gruppi di farmaci tra le Regioni italiane. La stessa metodologia di analisi dei dati di prescrizione viene utilizzata anche a livelli territoriali più ristretti, dalle Regioni alle singole ASL, dove possono essere prodotti report sulla prescrizione dei singoli medici o di gruppi di medici finalizzati, per esempio, a iniziative di aggiornamento o di autovalutazione. In ogni caso, la conoscenza degli andamenti della prescrizione farmaceutica è oggi uno strumento indispensabile per la programmazione e la gestione delle risorse sanitarie. L analisi delle prescrizioni può essere un supporto alle decisioni sulla politica del farmaco degli organi regolatori nazionali (Commissione Unica del Farmaco) o delle autorità sanitarie regionali, mentre a livello delle ASL viene spesso usata nell ambito di progetti per la qualificazione e il contenimento della spesa farmaceutica che coinvolgono i medici di medicina generale. A questo scopo, il sistema ATC/DDD descritto rappresenta il metodo standard che consente di confrontare agevolmente i dati locali con quelli medi regionali o nazionali o, addirittura, di eseguire confronti internazionali laddove siano disponibili i dati di altri paesi. La classificazione ATC e le DDD vengono assegnate e mantenute, a livello internazionale, dal Centro Collaborativo OMS per le Statistiche sui Farmaci di Oslo, che pubblica annualmente la lista ufficiale dei farmaci classificati secondo l ATC con le DDD. In Italia, il centro di riferimento per il sistema ATC/DDD è il DURG-Italia, un associazione scientifica affiliata all EURO DURG (European Drug Utilization Research Group) che dal 1995 mantiene e distribuisce un archivio dei farmaci in commercio in Italia con ATC e DDD. Bibliografia essenziale - Guidelines for ATC classification and DDD assignment, 5 th edition. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Oslo, Caffari B, Di Giovanbattista G, Cattaruzzi C, Mazzolani M, Vaccheri A. La lista italiana delle DDD. Giornale Italiano di Farmacia Clinica 1995; 9: Alcuni rapporti sull uso dei farmaci: - L uso dei farmaci in Italia, Rapporto nazionale, Anno 2001., Roma, Rapporto sulla prescrizione di farmaci in Emilia-Romagna Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci (CReVIF), Bologna, Progetto ARNO Osservatorio sulla prescrizione farmaceutica, Rapporto 2000, CINECA, Bologna, PROMETEO Atlante della sanità italiana Indagine sulle realtà territoriali delle Aziende Usl: stato di salute della popolazione, servizi sanitari, contesto demografico ed economico. Università Tor Vergata, ISTAT, Ilesis, Nebo Ricerche PA, Farmindustria, Ronning M (ed). Legemiddelforbruket i Norge (Drug Consumption in Norway) , Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Commonwealth Department of Health and Aged Care. Australian Statistics on Medicines Commonwealth, Canberra, 1999.

16 62 PANORAMI E PERCORSI Alcuni studi italiani di farmacoutilizzazione: Gli articoli sotto elencati sono stati selezionati tramite una ricerca bibliografica effettuata su Medline ed EMBASE (dal 1996 al 2003), utilizzando come parola chiave drug utilization nell ambito degli studi italiani. - Magrini N, Vaccheri A, Parma E, et al. Use of benzodiazepines in the Italian general population: prevalence, pattern of use and risk factors for use. Eur J Clin Pharmacol 1996; 50: Magrini N, Einarson T, Vaccheri A, McManus P, Montanaro N, Bergman U. Use of lipid-lowering drugs from 1990 to 1994: an International comparison among Australia, Finland, Italy (Emilia-Romagna Region), Norway and Sweden. Eur J Clin Pharmacol 1997;53: Ferrarese A, Monesi G, De Rosa M, Busca P, Tognoni G. Farmacoepidemiologia clinica del diabete: lettura collaborativa dei dati di prescrizione. Giornale Italiano di Farmacia Clinica 1998;12: Tognoni G. Pharmacoepidemiology of psychotropic drugs in patients with severe mental disorders in Italy. Italian Collaborative Study Group on the Outcome of Severe Mental Disorders. Eur J Clin Pharmacol 1999;55: Larsen J, Vaccheri A, Andersen M, Montanaro N, Bergman U. Lack of adherence to lipid-lowering drug treatment. A comparison of utilisation patterns in defined populations in Funen, Denmark and Bologna, Italy. Br J Clin Pharmacol 2000;49: Bergman U, Andersen M, Vaccheri A, Bjerrum L, Wettermark B, Montanaro N. Deviation from evidence-based prescribing on non-steroidal anti-inflammatory drugs in three European regions. Eur J Clin Pharmacol 2000;56: Vaccheri A, Castelvetri C, Esaka E, Del Favero A, Montanaro N. Pattern of antibiotic use in primary health care in Italy. Eur J Clin Pharmacol 2000;56: Bassetti M, Di Biagio A, Rebesco B, Cenderello G, Amalfitano ME, Bassetti D. Impact of an antimicrobial formulary and restriction policy in the largest hospital in Italy. Int J Antimicrob Agents 2000;16: Crucitti A, Cecchi E, Gensini GF, et al. Gruppo Italiano di Farmacoepidemiologia nell Anziano. Use of antihypertensive drugs in the Italian hospitals. Pharmacol Res 2000;41: Resi D, Poluzzi E, Vaccheri A, De Ponti F, Montanaro N. Utilizzo del database delle prescrizioni per l analisi del trattamento dell asma bronchiale: possibili fattori di confondimento. Giornale Italiano di Farmacia Clinica 2001;15: Cazzato T, Pandolfini C, Campi R, Bonati M. Drug prescribing in out-patient children in Southern Italy. Eur J Clin Pharmacol 2001;57: Poluzzi E, Resi D, Zuccheri P, et al. Use of antiasthmatic drugs in Italy: analysis of prescriptions in general practice in the light of guidelines for asthma treatment. Eur J Clin Pharm 2002;58: Vaccheri A, Bjerrum L, Resi D, Bergman U, Montanaro N. Antibiotic prescribing in general practice: striking differences between Italy (Ravenna) and Denmark (Funen). J Antimicrob Chemotherapy 2002;50: Campi R, Garattini L, Tediosi F, Bonati M. Pharmacoeconomic analysis of prescriptions in Italian pediatric general practice. Eur J Health Economics 2002;3: Per saperne di più su Internet: - WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology - Osservatorio Nazionale sull Impiego dei Medicinali (OsMed) - Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci (CReVIF). - Drug Utilization Sub-Committee (Australia) a proposito di Vaccini esavalenti L Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMEA) e il suo comitato scientifico (CPMP) hanno rivalutato la sicurezza dei vaccini esavalenti autorizzati con procedura centralizzata (Hexavac ed Infanrix Hexa), a seguito di cinque segnalazioni di morte occorsa in bambini entro 24 ore dalla vaccinazione con un vaccino esavalente. In realtà, non è ancora possibile stabilire alcuna associazione di causa ed effetto tra le morti verificatesi e l utilizzo di vaccini esavalenti. Infatti, il CPMP ha concluso che per il momento il profilo beneficio/rischio di questi vaccini non cambia e non raccomanda alcuna modifica alle attuali condizioni d uso. Del resto le cinque segnalazioni sono pervenute in un arco di tempo di due anni e mezzo, nel corso del quale sarebbero state usate nel mondo 8,7 milioni di dosi dei vaccini, corrispondenti alla vaccinazione di circa 3 milioni di bambini. Attualmente, Hexavac ed Infanrix Hexa rimangono i soli vaccini esavalenti autorizzati nell Unione Europea capaci di esercitare protezione nei confronti di difterite, tetano, poliomielite, pertosse, epatite B e malattia invasiva da Haemophilus influenzae b e i cui benefici, sia per i bambini sia per la popolazione generale, sono di gran lunga superiori ai possibili rischi legati all uso di questi vaccini. Il CPMP continuerà, comunque, a monitorare attentamente questi prodotti alla luce di qualsiasi nuova informazione dovesse rendersi disponibile. Per un maggiore approfondimento in merito a questo argomento si consiglia di consultare le FAQ disponibili sul sito Internet di questo Ministero all indirizzo:

17 bollettino d informazione sui farmaci 63 ANNO IX N. 6 Commenti al nuovo PFN Dopo i primi mesi dall entrata in vigore del nuovo PFN 2003, la redazione del BIF ha invitato i rappresentanti delle maggiori figure coinvolte (il paziente/consumatore, il medico di medicina generale, Federfarma e Farmindustria) ad esprimere opinioni, critiche e commenti alla recente manovra. Riportiamo di seguito i commenti di chi ha voluto rispondere al nostro invito: Altroconsumo, il Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale (CSeRMEG) e Federfarma. 1. Altroconsumo Altroconsumo, principale associazione indipendente di consumatori operante nel nostro paese, segue da sempre con attenzione tutto quanto è connesso al tema dei farmaci. La riforma del Prontuario, che ha visto la luce il 7 gennaio 2003, è stata a nostro giudizio un buon primo passo sulla strada della razionalizzazione del sistema di rimborso. Di fronte alla necessità di contenere la spesa, si è cercato di proseguire sulla strada scelta nei confronti dei generici (campo nel quale in passato Altroconsumo ha collaborato attivamente con il Ministero): rimborsare soltanto i farmaci più economici, a parità di efficacia ed uso. Il fatto che la stragrande maggioranza dei produttori abbia scelto di abbassare i prezzi per rimanere in fascia A ha fatto sì che la disponibilità di farmaci per i cittadini di fatto non sia cambiata, decretando il successo della manovra. Qualche riflessione, tuttavia, si impone, tenendo conto del fatto che l attuale riforma ha introdotto non solo una nuova gestione del prontuario attuale, ma anche un metodo per gestire il sistema di rimborso dei farmaci ai cittadini in futuro. Se oggi tutti i produttori hanno abbassato i prezzi e sono rimasti al di sotto del prezzo di riferimento (o cut-off che dir si voglia), in futuro potrebbero esserci situazioni diverse. Per evitare di penalizzare i cittadini, occorre fare molta attenzione ad alcuni punti. Il ruolo del medico di base è fondamentale. Qualsiasi riforma del prontuario, e questa in particolare, deve essere accompagnata da un azione di sensibilizzazione e formazione dei medici di base, perché siano consapevoli e preparati a giocare il loro ruolo e a tenere sempre più in conto anche l aspetto economico della prescrizione. In caso contrario, il rischio è che i cittadini siano penalizzati. Negli ultimi anni il Ministero e alcune Regioni hanno fatto passi avanti in questo senso. È essenziale continuare con maggiore decisione su questa strada. Un inchiesta condotta da Altroconsumo (pubblicata sul supplemento Salutest, 42, febbraio 2003) dimostra che i cittadini sono disposti a seguire le indicazioni del medico che proponga di sostituire il farmaco con uno meno costoso o interamente rimborsato. Non solo: si aspettano anche da lui informazioni e indicazioni anche per quanto riguarda il prezzo dei farmaci e le modalità di rimborso. In particolare, bisogna sollecitare i medici perché prescrivano e suggeriscano i farmaci generici in misura maggiore. In questo senso negli ultimi mesi si è registrata una certa inerzia da parte di Ministero e Regioni. La parità di efficacia clinica tra gruppi di farmaci considerati equivalenti deve essere dimostrata. Nell inchiesta citata sopra (svolta a novembre 2002), i cittadini hanno dichiarato la disponibilità a cambiare farmaco nel caso che questo non fosse più rimborsato dal Servizio sanitario, sostituendolo con uno equivalente, ma rimborsato. È fondamentale quindi che la parità di efficacia clinica tra i gruppi di farmaci entro cui il Ministero opera una selezione basata sul prezzo sia dimostrata, al di là di ogni dubbio, con strumenti adeguati. In caso contrario, il rischio è che si crei una sanità a due velocità: farmaci più costosi ma con (vera o presunta) migliore efficacia clinica solo per chi se li può pagare, farmaci rimborsati per gli altri. Se la parità di efficacia clinica non è dimostrata con criteri inoppugnabili, si apre anche uno spazio per possibili interventi strumentali delle case farmaceutiche (che hanno tentato lo stesso gioco sui generici, cercando di far passare il concetto che un farmaco più costoso è migliore). In questo senso, una volta assodato il

18 64 PANORAMI E PERCORSI metodo della scelta in base al prezzo, è importante proseguire con una selezione dei gruppi di farmaci basata su studi comparativi dell efficacia clinica. Bisogna prevedere la possibilità di eccezioni. Anche all interno di farmaci di pari efficacia clinica, può succedere che il singolo paziente debba, per motivi diversi, fare ricorso proprio a un medicinale non rimborsato (pensiamo per esempio a un allergia). È giusto che anche il diritto alla salute (ricordiamolo, garantito dalla Costituzione) di questo paziente sia tutelato. Bisogna quindi introdurre strumenti opportuni per consentire questa possibilità: per esempio, la libertà per il medico di prevedere motivate eccezioni. In caso contrario, ci si troverebbe di fronte a disparità ingiustificate tra cittadini. Infine, resta da segnalare un dato sconcertante: per molte famiglie italiane la spesa per farmaci nel 2003 è aumentata. E questo nonostante gli interventi ministeriali siano serviti a far diminuire il prezzo dei farmaci in fascia A. Da un confronto effettuato da Altroconsumo (pubblicato su Salutest, 43, aprile 2003) sulla spesa per farmaci di una famiglia-tipo tra il 2000 e il 2003, risulta che il beneficio, dovuto al calo dei prezzi, in molte Regioni italiane risulta annullato a causa dell imposizione dei ticket, al punto che la famiglia, anche di fronte a prezzi più bassi, oggi per curarsi spende fino al 45% in più rispetto al A questo ha contribuito anche lo spostamento di alcuni farmaci (in particolare gli antistaminici) dalla fascia B alla C, a carico totale dei cittadini. Oltre al paradosso di cittadini che spendono di più anche di fronte a prezzi dei farmaci in calo, c è da segnalare che si è creata una forte disparità di situazione tra i cittadini, a seconda della regione in cui vivono. Natalia Milazzo Vicecaporedattore Altroconsumo Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale (CSeRMEG) Il nuovo Prontuario si inserisce in una politica di razionalizzazione dell uso dei farmaci iniziata nel 1994, con l eliminazione dalla prescrizione a carico del Servizio Sanitario Nazionale di molti prodotti di non provata efficacia, per arrivare ai tempi recenti con l apertura del mercato dei generici e la distribuzione di importanti strumenti di lavoro come Clinical Evidence e la Guida all Uso dei Farmaci. Nella stessa direzione di una nuova cultura della prescrizione si colloca ora il nuovo Prontuario, di cui non si possono non condividere i criteri generali di costo-efficacia e di omogeneità delle classi di appartenenza dei farmaci: al di là delle personali abitudini prescrittive, per il medico di medicina generale è anche un invito a riflettere criticamente sul concetto di me-too, di quanto sono realmente vere le novità, e forti o deboli le prove portate a loro sostegno; e, non da ultimo, sull importanza di considerare le ricadute economiche delle proprie scelte prescrittive. In altri termini, dietro all apparenza strettamente economica della manovra, vi è un contenuto culturale che va considerato il riconoscimento di una logica di buon senso che non scopre solo ora il Servizio Sanitario, ma da tempo il medico attento vive nel proprio lavoro quotidiano. In sostanza lo Stato ha fatto e sta facendo la sua parte e le sue scelte in questo campo, esplicitando con chiarezza i criteri che ne sono alla base; ma se il nuovo Prontuario deve servire anche a superare le differenze regionali, non può non preoccupare l esistenza di evidenti difformità fra le singole Regioni, a fronte di un diritto alla salute che dovrebbe essere garantito a tutti in modo omogeneo. A parte queste considerazioni generali, ci si chiede se nel nuovo Prontuario vi sia proprio tutto ciò che serve per curare realmente i pazienti. Le due assenze più significative sono gli antistaminici orali e le terapie topiche cortisoniche. Usando i criteri di rilevanza epidemiologica, di cronicità (o ricorrenza) e di ricaduta economica sul paziente, è evidente che la non prescrivibilità dei farmaci antiallergici pesa molto; mentre, se è condivisibile l uscita delle terapie topiche cortisoniche per problemi banali, è abbastanza irritante il principio (più che la sostanza) di ricorrere allo specialista dermatologo per il Piano terapeutico di problemi cronici già diagnosticati e seguiti di routine dal medico generale. Anche se non modificata nell ultimo Prontuario, non si può poi non segnalare il sostanziale fallimento della politica delle Note, in assenza di una reale condivisione di tutti gli attori della prescrizione (in particolare gli specialisti); e se le Note non sono garanzia di appropriatezza prescrittiva, lo stesso vale per i Piani terapeutici (come ad esempio accade per la frequente prescrizione off-label degli antipsicotici atipici). Rimane poi ancora irrisolto il problema della corrispondenza fra indicazioni approvate e nuove conoscenze scientifiche, vincolata

19 bollettino d informazione sui farmaci 65 ANNO IX N. 6 unicamente agli interessi delle aziende farmaceutiche. Note, Piani terapeutici e altre disposizioni sempre più numerose e mutevoli sono in ogni caso espressione di una burocratizzazione sempre più intensa e sempre meno accettabile che andrebbe superata per rendere gestibile il lavoro quotidiano del medico. Se infine il Prontuario, pur essendo ovviamente rivolto a tutti i medici, deve rispondere soprattutto alle esigenze della medicina generale, sarebbe auspicabile considerare quest ultima non solo e sempre destinataria, ma anche protagonista delle scelte, prevedendo il suo coinvolgimento fin dalle fasi iniziali di stesura; così come è fondamentale non lasciare il medico da solo a gestire col paziente i cambiamenti, ma che lo Stato si assuma la responsabilità di una informazione diffusa e capillare delle proprie scelte ai cittadini. Vittorio Caimi CSeRMEG Federfarma Nel 2002 la spesa farmaceutica netta a carico del Servizio Sanitario Nazionale, per la prima volta, è aumentata meno del tasso di inflazione e, cioè, solo dell 1% rispetto al Tale risultato è stato, tuttavia, ottenuto con interventi che, sia a livello centrale che regionale, hanno avuto scarso impatto strutturale, con la significativa eccezione del sistema di rimborso di riferimento, che ha prodotto un meccanismo virtuoso e progressivo di concorrenza tra le aziende. Va, quindi, valutata in modo estremamente positivo la revisione del Prontuario terapeutico, basata sul rapporto costo-efficacia e non più sul criterio delle categorie omogenee. L individuazione di un livello di rimborso ritenuto congruo per i medicinali appartenenti alla stessa categoria, con l obbligo per i prodotti di prezzo più alto di ridurlo pena l esclusione dalla concedibilità (cut-off), ha consentito di spezzare l automatismo che consentiva la presenza in Prontuario di farmaci uguali a prezzi assai diversi. Altro elemento importante, strettamente correlato al nuovo prontuario, è l introduzione del premium price. Indipendentemente dalla reale consistenza dell importo destinato a tale incentivo, si tratta di una significativa novità dalla forte valenza culturale, che potrà stimolare la ricerca nel nostro paese. Entrando nel merito dei contenuti del prontuario, secondo Federfarma esistono due aspetti critici. Il primo è il mantenimento di un elenco di farmaci per i quali è prevista la possibilità di distribuzione diretta anche da parte delle strutture pubbliche, in sostituzione della nota CUF 37. Tale possibilità dà luogo a una forte diversificazione dei LEA in termini di differenti modalità di accesso. Poiché, tra l altro, non si dispone di dati quantitativi e qualitativi sui farmaci distribuiti dalle ASL, è possibile delineare i contorni del fenomeno solo indirettamente attraverso i dati della spesa per farmaci dell ex- Nota 37 erogati dalle farmacie convenzionate. Nel 2002, l incidenza sulla spesa lorda per tali farmaci è andata dall 1,20% dell Umbria al 13,54% del Molise. Si tratta, quindi, di un gruppo piuttosto rilevante di farmaci che copre circa il 14% della spesa sul quale non esistono omogenei elementi di trasparenza. Un altra annotazione merita la classificazione in fascia C dei vaccini antinfluenzali. Tale scelta fa sì che il prezzo di tali medicinali sia liberamente fissato dalle aziende e che sia, quindi, notevolmente più alto di quanto sarebbe se i prodotti fossero a carico del SSN. Poiché, tra l altro, tali farmaci vengono in gran parte somministrati agli assistiti tramite i medici di base dietro corresponsione di incentivi, nonostante l acquisto da parte delle ASL con lo sconto del 50%, il SSN si trova a pagare un prezzo più alto di quello che pagherebbe se il vaccino fosse classificato in fascia A e sottoposto al regime del prezzo medio europeo. I cittadini potrebbero accedervi con la ricetta del medico di famiglia, magari privilegiando con una Nota i soggetti più esposti, il prezzo sarebbe contenuto anche per chi decidesse di acquistarli privatamente, il SSN risparmierebbe. Un risultato non trascurabile. Giorgio Siri Presidente Federfarma

20 66 DEAR DOCTOR LETTER Si pubblicano di seguito tre Dear Doctor Letter (DDL), recentemente inviate ai medici per diffondere tempestivamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali. Le DDL sono concordate con il Ministero che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino d Informazione sui Farmaci si intende sottolinearne l importanza e facilitarne l archiviazione. Si ricorda inoltre che per ulteriori informazioni ci si può rivolgere all Ufficio VI della Direzione Generale della Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza via fax, al numero: 06/ Nota informativa per i medici concordata con il Ministero della Salute Kineret (anakinra) ed Enbrel (etanercept) Aumento del rischio di infezioni gravi e di neutropenia in pazienti trattati contemporaneamente con Kineret (anakinra) ed Enbrel (etanercept). La somministrazione concomitante di Kineret ed etanercept o altri antagonisti del TNF non è raccomandata. Egregio Dottore, Gentile Dottoressa, questa lettera è per fornirle una nuova e importante informazione sulla sicurezza della somministrazione concomitante di Kineret (anakinra) 1 ed Enbrel (etanercept). Kineret è la forma ricombinante non glicosilata dell antagonista umano del recettore dell interleuchina 1 (IL-1ra) ed è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi dell artrite reumatoide, usato in associazione con metotrexato nei pazienti con risposta inadeguata al solo metotrexato. In uno studio clinico, completato di recente e sponsorizzato da Amgen Inc., pazienti affetti da artrite reumatoide trattati contemporaneamente con Kineret ed Enbrel hanno mostrato una più elevata incidenza di infezioni gravi e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel da solo e maggiore di quella osservata in precedenti studi clinici dove Kineret era usato da solo. Nello studio controllato non è stato osservato alcun beneficio terapeutico del trattamento in combinazione rispetto ad Enbrel da solo. Lo studio clinico sopra menzionato era uno studio randomizzato, controllato, della durata di 24 settimane, condotto su 242 pazienti con artrite reumatoide non trattati in precedenza con agenti biologici e che già assumevano metotrexato. L obiettivo era quello di confrontare l efficacia e la sicurezza di Enbrel somministrato da solo alla dose di 25 mg due volte a settimana, con Enbrel somministrato insieme a una dose giornaliera di 100 mg di Kineret. I risultati dello studio hanno dimostrato un incidenza di infezioni gravi del 7% e il verificarsi di neutropenia nel gruppo trattato con la combinazione. L incidenza di infezioni e di neutropenia era più elevata rispetto al gruppo trattato con Enbrel da solo e rispetto a quella osservata in precedenti studi clinici dove Kineret era usato da solo. Questi risultati erano anche stati osservati in uno studio clinico in aperto di ridotta dimensione campionaria in cui Kineret era stato aggiunto a pazienti già in trattamento con Enbrel. In considerazione delle informazioni sopra menzionate, Amgen desidera richiamare la Sua attenzione su quanto segue: la somministrazione concomitante di Kineret ed Enbrel non è una modalità di impiego autorizzata per Kineret. La somministrazione concomitante di Kineret ed Enbrel è stata associata a un aumentato rischio di infezioni gravi, a un aumentato rischio di neutropenia e a nessun beneficio aggiuntivo rispetto ad Enbrel da solo. Di conseguenza la somministrazione concomitante di Kineret ed Enbrel non è raccomandata. Non è stata stabilita la sicurezza e l efficacia di Kineret somministrato contemporaneamente ad antagonisti del TNF diversi da etanercept. Pertanto anche la somministrazione concomitante di Kineret e di altri antagonisti del TNF non è raccomandata. Queste informazioni determineranno una variazione del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, che sarà implementata previa approvazione da parte delle Autorità Regolatorie.