Il problema dei TKI nel carcinoma tiroideo Take home messages

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Rita Costantino
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1 Il problema dei TKI nel carcinoma tiroideo Take home messages Nadia Cremonini U.O.S.D. Endocrinologia Ospedale Maggiore Azienda Usl di Bologna

2 Perché utilizzare gli inibitori di tirosin-kinasi?! carcinoma midollare in fase avanzata a livello locale o metastatico! carcinomi differenziati della tiroide iodio-refrattari! Assenza di terapie efficaci, se non trattabili con chirurgia o terapie loco-regionali! Chemioterapia: solo risposte parziali e di breve durata, in pochi casi

3 Aprile 2011: FDA Febbraio 2012: EMA Approvano Vandetanib per il trattamento di MTC localmente avanzato e/o metastatico, non resecabile, se sintomatico e in progressione Non indicazione nei pazienti con raddoppio rapido di Calcitonina e micrometastasi Per i pazienti con mutazione di RET non nota o negativa, si deve considerare un possibile minore beneficio prima di decidere il trattamento

Vandetanib: Piano di Gestione del Rischio! Eventi su cui è focalizzata l attività di minimizzazione del rischio! Prolungamento del tratto QTc, Torsioni di punta, Morte improvvisa!

4 Vandetanib: Piano di Gestione del Rischio! Eventi su cui è focalizzata l attività di minimizzazione del rischio! Prolungamento del tratto QTc, Torsioni di punta, Morte improvvisa! Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile! Il paziente che risponde a Vandetanib proseguirà la terapia a lungo, e quindi il team che segue il paziente, deve essere molto attento agli effetti collaterali e alla sua gestione! Valutare bene la compliance del paziente, le comorbilità e farmaci assunti per le interferenze! Spiegare al/la paziente i possibili effetti collaterali, come riconoscere i sintomi e raccomandare l immediata segnalazione al medico di riferimento

5 Novembre 2012: FDA Approva Cabozantinib per il trattamento di MTC metastatico, in progressione Dicembre 2013: EMA Parere positivo del CHMP per approvazione di Cabozantinib per MTC in progressione, non trattabile chirurgicamente, o metastatico

6 ! Cabozantinib: altra opzione terapeutica! Efficacia: solo in parte correlata alla presenza di mutazione nel gene RET! «Piano di gestione del rischio»! Perforazione gastrica e intestinale! Fistole GI e non! Ascessi addominali! Trombosi artero-venose

7 MTC in progressione: Quale farmaco scegliere?! Oggi non disponiamo di dati relativi a maggiore efficacia di una delle due molecole! La scelta deve essere basata su:! Attenta anamnesi, comorbilità, terapie seguite dal paziente, ECG, esami di laboratorio, caratteristiche della neoplasia! Vandetanib non va utilizzato in pazienti a rischio di QT lungo, o sindrome di QT lungo congenito, bradiaritmie, insufficienza cardiaca non ben compensata, ipocalcemia di difficile gestione! Cabozantinib dovrebbe essere evitato in pazienti con storia di ulcera peptica, diverticolite o neoplasia che infiltra trachea/ esofago o vasi maggiori per il rischio di perforazione o fistola

8 Carcinomi tiroidei differenziati DTC M % sviluppano 131 I refrattarietà Lesioni refrattarie a 131 I e non suscettibili di chirurgia Terapie targeted : farmaci inibenti i recettori tirosinchinasici

9 Novembre 2013: FDA Approva Sorafenib per il trattamento di DTC recidivo localmente, o metastatico, in progressione, che non risponde più al trattamento con iodio radioattivo. Aprile 2014 : EMA Parere positivo del CHMP per il trattamento con Sorafenib dei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (papillare, follicolare, a cellule di Hürthle o scarsamente differenziato), localmente avanzato o metastatico, che non rispondono più al trattamento con iodio radioattivo.

10 ! Sorafenib: nuova opzione terapeutica per i nostri pazienti con DTC avanzati e RAI-refrattari, in progressione! Miglioramento di PFS: indipendente da presenza di mutazione BRAF o RAS! In caso di fallimento di Sorafenib, considerare TKI di 2 linea nell ambito di trial clinici (lenvatinib, pazopanib, cabozantinib, sunitinib, e per BRAFV600E + -> vemurafenib):! primi dati di stabilizzazione di malattia o risposta parziale, ma da trial retrospettivi! necessari trial clinici prospettici per determinare la sequenza terapeutica e la posologia più adeguate! Prospettiva di utilizzo di TKI (Selumetinib) per aumentare, o ripristinare la captazione di 131 I (specie per DTC RAS +)

11 Terapia TKI: Limiti! Effetto tumoristatico, e non tumoricida! Ne consegue una risposta non duratura, per sviluppo di resistenza! Possibile selezione di cellule neoplastiche più aggressive! Efficacia diversa su metastasi di organi differenti (maggiore per M1 polmonari ed epatiche, minore per N1 e M1 ossee)! Effetti collaterali! Alti costi

12 Effetti collaterali dei TKI! La maggior parte degli E.C. : grado 1 o 2! Il 30% dei pazienti presenta E.C. di grado 3 o 4 che richiedono sospensione o riduzione del TKI! Considerare la tossicità cronica: impatta sulla qualità della vita

13 Quando iniziare un trattamento con TKI?! MTC o DTC localmente avanzato e/o metastatico, con evidente progressione (RECIST), non trattabile con chirurgia, EBRT, terapie locoregionali! In presenza di sintomatologia! Se neoplasia o metastasi in sedi potenzialmente pericolose! Performance status buono/accettabile (WHO 0-2)! Aspettativa di vita accettabile

14 Quali pazienti possiamo solo monitorare?! Parte dei pazienti con MTC o DTC metastatico presenta una malattia indolente a lenta evoluzione! Considerare follow-up biochimico e radiologico ogni 3-12 mesi (in base a dimensioni e sede della malattia):! nei pazienti asintomatici! con malattia metastatica di piccolo volume! senza evidenza di rapida progressione della malattia

TKI: tappa importante nel trattamento del carcinoma midollare e del carcinoma differenziato iodio-refrattario, in progressione MA ad oggi non vi è evidenza degli obiettivi oncologici: Miglioramento

15 TKI: tappa importante nel trattamento del carcinoma midollare e del carcinoma differenziato iodio-refrattario, in progressione MA ad oggi non vi è evidenza degli obiettivi oncologici: Miglioramento della durata di vita Miglioramento della qualità di vita Necessità di sviluppare terapie di 2 linea mirate anche alle vie di segnale che si possono modificare durante le terapie di 1 linea, da somministrare in forma o combinata o sequenziale! garantire una buona qualità di vita ai nostri pazienti

16 Grazie per la partecipazione

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