COLESTEROLO Funzioni strutturale modulatore della fluidità delle membrane ( lipid rafts ) metabolica precursore di acidi biliari (400 mg/die) (via

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Raimondo Antonucci
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1 Ipercolesterolemia

2 COLESTEROLO Funzioni strutturale modulatore della fluidità delle membrane ( lipid rafts ) metabolica precursore di acidi biliari (400 mg/die) (via catabolica, eliminazione) ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali) vitamina D Tossicità molecola apolare, insolubile in acqua precipita, con conseguente danno cellulare l accumulo nelle arterie è irreversibile

3 COLESTEROLO da alimenti di origine animale CONTENUTO TOTALE DELL ORGANISMO UMANO 100 g ( 5% ematico, 95% cellulare) PROVENIENZA DALLA DIETA (da alimenti di origine animale) 400 mg/die (mista) Livelli di assunzione 300 mg/die (adulti) BIOSINTESI mg/die

4 ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL COLESTEROLO La maggior parte del colesterolo alimentare è libero (circa 85%) Quello esterificato ad acidi grassi viene liberato per azione della colesterolo esterasi secreta dal pancreas e attivata dai sali biliari L enterocita assorbe solo il colesterolo libero; l efficienza dell assorbimento è del 50% Le modalità del trasporto nell enterocita sono state chiarite solo nel 2004

5 Modalità proposte per trasporto del colesterolo nell enterocita e del suo inserimento nel chilomicrone Mediatore del trasporto apicale del colesterolo Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1) Pompa per l efflusso del colesterolo ATP-binding cassette (ABC) isoforme intestinali ABCG5 e ABCG8 ACAT acil~coa:colesterolo aciltransferasi MPT microsomal triglyceride transfer protein

6 Sintesi dei chilomicroni nell enterocita

7 Sintesi delle LIPOPROTEINE L esterificazione converte il colesterolo libero in una forma ancora più idrofobica per la conservazione o il trasporto idrofobico LDL Più idrofobico Gli esteri del colesterolo vengono trasportati all interno delle lipoproteine plasmatiche

8 Classi di lipoproteine al microscopio elettronico Più grandi, meno dense Meno grandi, più dense

10 Sintesi del colesterolo da Acetil-CoA (I tappa: sintesi del mevalonato dall acetato) Reazione a 4 elettroni enzima legato alla membrana del ret endoplasmatico liscio Enzima citosolico (vedi sintesi corpi chetonici nel mitocondrio)

11 HMG-CoA reduttasi Legata alla membrana del reticolo endoplasmatico mediante l estremità N-terminale che contiene un dominio sensibile agli steroidi La porzione C-terminale porta il dominio catalitico RAPPRESENTA IL PUNTO DI CONTROLLO DELL INTERO PROCESSO BIOSINTETICO Diversi livelli di regolazione della HMG CoA reduttasi 1. Fosforilazione/defosforilazione Fosforilata, meno attiva (indotta dal glucagone) Defosforilata, più attiva (indotta dall insulina) 2. Modulazione del livello di proteina (può variare di circa 200 volte) tramite Inibizione della sintesi dal colesterolo (tramite fattore di trascrizione SREBP) Stimolazione della degradazione da parte del colesterolo (proteasoma)

12 Regolazione della sintesi del colesterolo HMG-CoA reduttasi Attività: regolazione a breve termine (fosforilazione/defosforilazione) Livello proteico: regolazione a lungo termine

13 SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) Fattore di trascrizione che regola l espressione circa 20 geni correlati al metabolismo lipidico che presentano la sequenza SRE (Sterol Regulatory Element)

14 Il colesterolo induce l ubiquitinazione e proteolisi della HMG CoA reduttasi Il colesterolo stimola l associazione di Insig a HMG CoA reduttasi dominio catalitico Molecular Cell, Vol. 19, , September 16, 2005

15 Trasporto del colesterolo: Via esogena: dalla dieta Via endogena: sintesi epatica

16 Nobel Prize Alert: 1985 A Receptor-Mediated Pathway for Cholesterol Homeostasis Michael S. Brown Joseph Goldstein

17 LDL viene assunta dal fegato mediante endocitosi mediata da recettore per interazione con ApoB100 ACAT = AcilCoA:colesterolo acil transferasi

18 Eccesso di LDL in circolo e formazione delle placche aterosclerotiche Rischio di Coronary Hearth Disease (CHD)

19 Fattori coinvolti nell omeostasi epatica del colesterolo e nella prevenzione dell ipercolesterolemia Idrossi Metil Glutaril CoA Reduttasi (HMGCoA reduttasi) Biosintesi Recettori per le LDL Captazione dal circolo Regolazione di ACAT (AcilCoA:colesterolo acil transferasi immagazzinamento di colesterolo nel fegato) Sintesi degli acidi biliari Catabolismo (eliminazione)

20 Ipercolesterolemia Soggetti con valori di LDL C plasmatici >190 mg/dl Xantomi tendinei Xantelasmi (in individui < 40 anni) Fattore di rischio per CHD (Coronary Hearth Disease) precoce

21 Major Molecular Causes of Familial Hypercholesterolemia PCSK9 (Pro-protein convertase subtilisin kexin type 9 ) LDLRAP1 (LDL Receptor Adaptor Protein 1) Sniderman AD et al., 2014

22 Ipercolesterolemia Familiare mutazioni dei geni che controllano i livelli di LDL Ipercolesterolemia Autosomica Dominante (ADH) OMIM # Mutazioni del gene del LDLR (Recettore per le LDL) 79 % dei casi (HF) Mutazioni del gene dell ApoB100 (apolipoproteina B 100) 5% dei casi Mutazioni «gain of function» del gene della PCSK9 (Pro-Protein Convertase Subtilisin Kexin type 9) <1% dei casi Ipercolesterolemia Autosomica Recessiva (ARH) OMIM # Mutazioni di LDLRAP1 (LDL Receptor Adaptor Protein 1) rarissima Sniderman et al. J American College of Cardiology, 2014 Henderson RJ et al. J Biochem Sci, 2016

23 HoFH (omozigote, eterozigoti composti) marcata o totale perdita di funzionalità del LDLR (2%- 30% residua) Livelli di LDL-C plasmatici 4-8 volte superiore alla media (>500 mg/dl) Prevalenza 1: HeFH (eterozigoti perdita di funzionalità del LDLR (fino al 50%) Livelli di LDL-C plasmatici 2-3 volte superiori alla media (190 mg/dl ) 1:250 individui Sniderman et al. Journal of the American College of Cardiology, 2014

24 Gene LDLR Cromosoma mutazioni

25 Gene Apo B100 Cromosoma 2 MOLTE Mutazioni nell esone 26 Fenotipo milder rispetto a LDLR

26 Gene PCSK Cromosoma 1

27 PCSK9: una proteasi a serina La forma più grave è causata dalla sostituzione D374Y Horton et al., TIBS 2009

28 Gene LDLRAP1 Cromosoma 1

29 Sniderman AD et al., 2014

30 Inibitori dell assorbimento intestinale del colesterolo Di origine alimentare Fitosteroli Fibra alimentare Competono per l assorbimento; trattengono il colesterolo intestinale diminuendone l assorbimento Farmaci Ezetimibe (inibisce il trasportatore intestinale NPC1L1) Colestiramina (resina a scambio ionico che lega e sequestra gli acidi biliari prevendone il riassorbimento)

31 Farmaci di elezione per il trattamento di HeFH e HoFH Analoghi dell HMG CoA Inibitori della HMGCoA reduttasi Analoghi Controindicazioni : miopatie, neuropatie

32 PCSK9 è un target terapeutico Anticorpi monoclonali contro PSCK9 Rischio di reazioni immuni Evolocumab (AMG145) Alirocumab (SAR236553/REGN727) Bococizumab (RN316) Oligonucleotidi Antisenso(ASO) contro ApoB100 mrna Mipomersen Inibitore di MTP (microsomal transfer protein) Lomitapide Walsh JP, T R E N D S IN C A R D I O V ASCULAR M E D I C I N E, 2015 Sniderman AD et al., 2014

33 Sniderman AD et al., 2014

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