Trombofilia e Gravidanza: Casi Clinici. Walter Bertolino

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1 Trombofilia e Gravidanza: Casi Clinici Walter Bertolino

2 Patologie ostetriche che si associano alle 3 mutazioni più frequenti Tipo di deficit Patologia gravidica associata Iperomocisteinemia In omozigosi (mutazione C677T della MTHFR) È presente nel 22 % delle gravidanze complicate contro 8% delle non complicate. 1. Aborti ricorrenti precoci 2. Distacco di placenta 3.IUGR 4.Preeclampsia Fattore V Leiden Presente nel 20% delle gravidanze complicate con tro il 6% dei controlli. 1. Aborti ricorrenti 2. Aborti del 2 trimestre 3. Distacco di placenta 4. Preeclampsia 5. MEEF Mutazione protrombina (gene G20210A) Presente nel 10% delle grav. complicate e nel 3% dei controlli 1. Ipertensione gestazionale 2. Distacco di placenta 3.IUGR (da Kupferminc et al., N. Engl. J. Med. 340 (1): 9-13, 1999)

3 Pazienti sottoposte a screening per TROMBOFILIA ( aa ) Anamnesi familiare positiva per : Tromboembolismo venoso Embolia polmonare Infarto Ictus Anamnesi personale positiva per : Tromboembolismo venoso Embolia polmonare Infarto Ictus

4 Pazienti sottoposte a screening per TROMBOFILIA ( aa ) Indicazioni ostetriche: 2 o più aborti 1 MEF IUGR Ipertensione gestazionale Preeclampsia HELLP syndrome Distacco di Placenta Malformazioni fetali

5 Pazienti sottoposte a screening per TROMBOFILIA ( aa ) Tutte le Gravidanze a rischio per : Trombocitemia Trombocitopenia Diabete Trapianto di fegato / rene LES M. di Crohn Connettiviti Ipertensione cronica Talassemia B major Iper ipotiroidismo Epatiti croniche Cirrosi HIV + Linfoma Leucemie etc.

6 Fattori Trombofilici ricercati Mutazioni genetiche Deficit F II ( ) F V Leiden MTHFR ( C6777T ) PAI 1 4g/4g Antitrombina III Proteina S Proteina C

7 Fattori Trombofilici ricercati Omocisteinemia Anticorpi Antifosfolipidi ANA Anticorpi anticardiolipina IgG - IgM Anticorpi anti B2 glicoproteina Anticoagulante Lupico ( LAC ) Anticorpi anti DNA monofilamento Anti RO - SSA Anti LA - SSB

8 Trombofilia ed insuccessi riproduttivi

9 Pazienti arruolate per insuccessi riproduttivi e positive allo screening per Trombofilia: 300 (escluse tutte le pazienti con altra patologia associata)

10 Prevalenza dei fattori Trombofilici nella popolazione studiata F II omozigosi 0,5% F II eterozigosi 10,5% F V omozigosi 1 % F V eterozigosi 12 % totale 24% MTHFR omozigosi 34 % MTHFR eterozigosi 37,5% totale 71,5% PAI1 4g/4g PAI1 4g/5g 37 % 25,5% totale 64,5%

11 Prevalenza dei fattori Trombofilici nella popolazione studiata Deficit Deficit Deficit A III prot. S prot. C 3 % 6,5% 2 % totale 11,5% Anticorpi anticardiolipina 6,5% LAC 1,5% totale 8% Iperomocisteinemia 5% totale 5% Totale : 184,5 % E più facile riscontrare l associazione di 2 fattori e qualche volta anche 3

12 Gravidanze monitorate nelle pazienti con screening positivo: 750 Gravidanze non trattate : 550 Gravidanze trattate : 200 ( ASA 75 EBPM )

13 Esito di 550 gravidanze in pazienti non trattate Aborti 261 (47,5%) MEF 49 IUGR 55 Preeclampsia 39 (7 %) Distacco placenta 17 (3 %) Complicanze 421 (76,5%) (9 %) (10 %) Parti a termine 129/550 (23,5%)

14 Esito di 200 gravidanze in pazienti trattate Aborti 20 (10%) MEF 2 (1%) IUGR 18 (9%) Preeclampsia 0 0% Distacco placenta 2 (1%) Complicanze 42 (21%) Parti a termine 158/200 (79%)

15 Esito di 550 gravidanze in pazienti non trattate Esito di 200 gravidanze in pazienti trattate Aborti ,5% Aborti 20-10% MEF 49 - MEF 2-1% IUGR 55-10% IUGR 18-9% Preeclampsia 39-7% Preeclampsia 0-0% Distacco placenta 17-3% Distacco placenta 2-1% Complicanze ,5% Complicanze 42-21% Parti a termine 129/550 (23,5%) 9% Parti a termine 158/200 (79%)

16 Outcome delle gravidanze in pz non trattate e trattate

17 Fattori Trombofilici presenti nelle MEF MEF 49 casi F II 5% F V 20% 25% MTHFR omozigosi 30% MTHFR eterozigosi 50% PAI1 4g/4g 50% PAI1 4g/5g 15% ACL 20% LAC 10% Casistica generale 65% 30% Deficit prot. S 4% Deficit prot. C 2% 6% 80% F II 11% 24% FV 13% MTHFR (34% - 37,5 %) 71,5% PAI1 (37% - 25,5%) 62,5% ACL LAC 8% Deficit prot. S / C 8,5% Deficit A III 3%

18 Fattori Trombofilici presenti nelle MEF MEF 49 casi F II 5% F V 20% 25% MTHFR omozigosi 30% MTHFR eterozigosi 50% PAI1 4g/4g 50% PAI1 4g/5g 15% ACL 20% LAC 10% Casistica generale 65% 30% Deficit prot. S 4% Deficit prot. C 2% 6% 80% F II 11% 24% FV 13% MTHFR (34% - 37,5 %) 71,5% PAI1 (37% - 25,5%) 62,5% ACL LAC 8% Deficit prot. S / C 8,5% Deficit A III 3%

19 Considerazioni F II e F V sono presenti insieme nella casistica generale e in quella delle MEF con la stessa percentuale del 25%; ma se considerati singolarmente il F II lo troviamo nel 5% ( era nel 10% ) ed il F V nel 20% ( era nel 12% ). Il FV sembra essere un fattore di rischio per MEF più importante del F II Stessa considerazione per LAC ed ACL ( da 8% a 30% ). PAI1 4g/4g continua ad evidenziarsi come fattore di rischio importante, in quanto presente nel 50% dei casi in omozigosi rispetto al 37% dei casi della casistica generale

20 n Aborti tardivi / MEF : 49 casi Prevalenza dei fattori trombofilici per settimane di gestazione Settimane n Aborti tardivi / MEF - Fattori trombofilici FV,MTHFR omo Fv, MTHFR omo, PAI1 4g/4g 8 MTHFR omo PAI1 4g/5g MTHFR etero PAI1 4g/4g MHFR omo,pai1 4g/4g ACL, LAC, MTHFR etero

21 Considerazioni Sembra esistere una finestra in cui la sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi gioca un ruolo importante ed è tra la 24^ e la 28^ settimana La mutazione del F V Leiden si conferma come importante fattore di rischio per MEF Sembra emergere un altro fattore di rischio : il PAI1 4g/4g che, nelle MEF, è presente in omozigosi nel 50% dei casi. In eterozigosi nel 15%.

22 Disaggregando i dati per settimana di gestazione, il PAI1 4g/4g sembra avere un ruolo : maggiore fra la 18^ e la 22^ settimana ( 80% dei casi ) minore fra la 28^ e la 36^ ( 50% dei casi ) rilevante nelle MEF a termine ( 75% dei casi, anche come unico fattore di rischio)

23 La mutazione in omozigosi dell MTHFR sembrerebbe casualmente associata alle MEF con una prevalenza del 30% circa ( come nella casistica generale ) Ma anche qui, disaggregando i dati per settimane di gestazione, l omozigosi dell MTHFR appare avere un ruolo: maggiore prima della 18 w ( 16-18w ) essendo presente nel 70% dei casi sempre minore nelle epoche successive - 40% circa quasi irrilevante nelle MEF a termine di Gr (25%)

24 MEF per Settimane MTHFR omozigosi PAI1 4g/4g omozigosi % 80% % 50% > 37 25% 75%

25 Fattori Trombofilici e Preeclampsia ( ipertensione + proteinuria ) 39 casi F II eterozigosi F V eterozigosi Mthfr omozigosi Mthfr eterozigosi PAI1 4G/4G PAI1 4G/5G Deficit Prot. S Deficit Antitrombina III Casistica Generale 10% 15% 25% 50% 25% 25% 12.5% 12.5% 25% F II 24% FV 75% 50% 25% 11% 13% MTHFR (34% - 37,5 %) 71% PAI1 (37% - 25,5%) 62,5% ACL LAC Deficit prot. S / C 8% 8,5%

26 Genotipi maggiormente presenti nelle preeclampsie più severe e precoci Sett. Fattori trombofilici 25 Deficit prot. S 28 ACL - MTHFR etero 28 FV 30 FV 31 F II - MTHFR etero 32 PAI1 4g/4g 35 Deficit prot. S - PAI1 4g/5g - MTHFR etero 35 F V - PAI1 4g/4g - MTHFR etero

27 Genotipi maggiormente presenti nelle HELLP syndrome Sett. Fattori trombofilici 29 MTHFR omo - PAI1 4g/4g 30 MTHFR etero - PAI1 4g/4g 30 F V - PAI1 4g/4g 31 PAI1 4g/4g 31 PAI1 4g/4g

28 Nelle forme di PE più severe e precoci e nelle HELLP syndrome i fattori da noi più frequentemente riscontrati sono : F II, F V, PAI1 4g/4g, ACL ed il Deficit di Prot. S Nelle forme di PE meno severe i fattori da noi più frequentemente riscontrati sono : MTHFR omo, MTHFR etero, PAI1 4g/5g, deficit A

29 Fattori Trombofilici e Distacco intempestivo di Placenta normoinserta 17 casi F V omozigosi F V eterozigosi Mthfr omozigosi Mthfr eterozigosi PAI1 4G/4G PAI1 4G/5G ACL Deficit Prot. C Casistica Generale 18% F II 50% 30% 20% 20% 10% 10% FV 11% 24% 80% 40% 13% MTHFR (34% - 37,5 %) 71% PAI1 (37% - 25,5%) 62,5% ACL LAC 20% Deficit prot. S / C 8% 8,5%

30 Fattori Trombofilici e Distacco intempestivo di Placenta normoinserita Percentuale Fattori Trombofilici M THFR om o; 50% M THFR e te ro; 30% PAI1 4g/4g; 20% PAI1 4g/5g; 20% F V ; 18% 15 De f. Prot. C; 10% ACL; 10% FV MTHFR omo MTHFR etero PAI1 4g/4g PAI1 4g/5g Def. Prot. C ACL

31 Genotipi riscontrati nei casi di distacco di placenta più severi e precoci Sett. Fattori trombofilici 28 F V omozigosi PAI1 4g/5g 28 Deficit prot. C - PAI1 4g/4g 28 MTHFR omozigosi 32 F V - MTHFR omozigosi 32 MTHFR omozigosi - PAI1 4g/4g

32 Considerazioni F II FV PAI1 4g/4g Deficit A III Deficit Prot. S Predisposizione a preeclampsia? FV MTHFR in Omozigosi ACL e deficit prot. C Predisposizione al distacco di placenta?

33 Casi clinici..??!!!

34 Caso 1

35 M.V. Età: 31 aa Anamnesi Familiare : Madre trombofilica: Sindrome anticorpi antifosfolipidi ( diagnosticata dopo TVP arti inferiori a 50 aa e TVP arti superiori dopo qualche anno > recupero totale dopo terapia specifica ) Anamnesi personale: a 20 aa assume contraccettivi orali per 3 aa circa Anamnesi ostetrica: 2005 : (29 aa) aborto a 6 W 2006 : (30 aa) aborto a 10 W 2007 : (31 aa) aborto a 6 W 2007 studio trombofilico evidenzia : - Sindrome anticorpi antifosfolipidi > ACL IgG 74 U.I. (vn < 12) ; LAC + ( confermati a distanza di 8 settimane ) - MTHFR omozigosi PAI 1 4g/5g eterozigosi per entrambi i partner

36 2007 4^ Gravidanza : ASA 100 mg+ EBPM ( dosaggio profilattico ) + Ac. Folico + B12 > Aborto a 7 W ^ gravidanza : ASA 100 mg + EBPM ( dosaggio profilattico ) + Ac. Folico + B12 > Aborto a 8 W ^ Gravidanza : ASA 100 mg + EBPM ( dosaggio intermedio ) + Ac. Folico + B12 Decorso regolare con parto eutocico a 39 W : gr. 3050

37 Caso 2

38 D.F.M. Età: 35aa Anamnesi Familiare : padre deceduto per infarto a 50 aa ; nonna pat.: bypass aorto cor. A 55 aa Anamnesi ostetrica: 2000 : (27aa) Gr a termine con P.S. ; gr : (32aa) MEF a 8 mesi ( IUGR ) gr : (33aa) Aborto interno al 3 mese > RCU > dopo 24 ore TVP arto inf. Sn ( evidenza clinica e al Doppler : safena e femorale sn) trattata con eparina (6000 UI x 2) > seguono 3 Doppler a distanza di tre mesi ciascuno con risoluzione della trombosi Marzo 2008 (35aa) > TIG pos. > minaccia di aborto >Aborto alla 6^ sett.

39 Complicanze della GR sempre più precoci: rapporto con l età? Settembre 2008 > Suggeriamo uno studio trombofilico ( mai effettuato finora malgrado l anamnesi ) che evidenzia : Mutazione F II in eterozigosi MTHFR in eterozigosi PAI 1 4g/4g in omozigosi Siamo in attesa dello studio trombofilico anche del marito

40 COMMENTO Con la combinazione F II in eterozigosi + MTHFR in eterozigosi + PAI 1 4g/4g in omozigosi l esito negativo delle gravidanze diventa sempre più precoce Il rischio di trombosi materna aumenta con l età Malgrado la trombosi complicante la 3^ gravidanza e la MEF nella 2^, nessuno aveva consigliato uno screening per trombofilia

41 Caso 3

42 C.A nata il 17/5/1975. Anamnesi ostetrica : 2004 (29aa) 1^ gr esitata in MEF a 31w > induzione del parto: peso del neonato 1350 gr Anamnesi familiare: la madre aveva avuto una prima gravidanza gemellare con MEF di entrambi i feti al 7^ mese; alla gravidanza successiva : distacco di placenta al 7^ mese > TC con neonato sopravissuto Questa paziente meritava uno screening trombofilico prima della Gravidanza? Probabilmente SI Qualora fosse risultata trombofilica sarebbe rientrata in criteri di profilassi diversi per l anamnesi familiare positiva? La risposta è NO in quanto le linee guida non prevedono nella Gravida trombofilica una profilassi diversa in base all anamnesi familiare

43 La paziente aveva assunto pillola E/P per un anno senza alcun problema. Tale situazione non è da considerarsi sufficiente ad escludere un rischio trombofilico Screening della coppia Genotipo paziente : FV Genotipo coniuge : etero PAI1 4g/4g MTHFR etero PAI1 4g/4g Commento Le linee guida non prevedono alcuna profilassi nei casi di eterozigosi per FV; non considerano gli altri difetti evidenziati ( omozigosi del PAI1) che nella nostra casistica rappresenta un importante fattore di rischio per MEF Nella 2^ gravidanza, in seguito a trattamento con ASA e EBPM, la signora ha partorito spontaneamente a termine di Gr un feto del peso di gr. 3200

44 Caso 4

45 P.L. età: 34 aa 2004 : Giunge al nostro ambulatorio di gravidanza a rischio per consulenza al 6 mese della 1^ gravidanza Anamnesi personale: nulla da segnalare Anamnesi Familiare : padre : TVP + embolia polmonare grave a 50aa ; zia pat.: TVP - 1 cugina paterna deceduta per ictus post partum -1 cugina paterna > TVP post partum Anamnesi ostetrica: Su consiglio del ginecologo curante era stato effettuato uno screening per Trombofilia che aveva evidenziato : F II eterozigosi MTHFR omozigosi PAI 1 4g/5g eterozigosi - deficit prot. S Non era però stata suggerita alcuna profilassi

46 Su nostra indicazione inizia : EBPM a dosaggio profilattico, Folico, B12 A 38 W : ricovero per TVP arto inferiore sn ( vena femorale, iliaca sn, iliaca comune con trombo flottante). Inizia terapia anticoagulante con Eparina e.v. con parziale canalizzazione della vene interessate. Dopo consulto col chirurgo vascolare si decide di espletare il parto tramite T.C. alla 39^ w, previa sospensione dell Eparina 8 ore prima ed applicazione di un filtro cavale. Nascita di feto vivo e vitale, gr Dopo 24 ore rimozione del filtro cavale e ripresa della terapia con Eparina + Coumadin

47 COMMENTO Avrebbe dovuto iniziare prima l Eparina? A quale dosaggio ( profilattico, intermedio)?

48 Caso 5

49 S.M. Età: 38 aa 2004 : ( 34 aa ) 3^ gravidanza al 6 mese, ricovero nella nostra U.O. per TVP arto inf. Sn ( dalla poplitea all iliaca comune ) > EBPM (dosaggio terapeutico) Anamnesi familiare: Nulla da segnalare Anamnesi ostetrica: 1997 : (27 aa) Gr > MEF a 8 mesi 1998 : (28 aa) IUGR > TC all 8 mese al 7 giorno di puerperio TVP arto inf. Dx ( vena poplitea e femorale ) > EBPM e risoluzione

50 Studio Trombofilico in gravidanza : F V omozigosi MTHFR eterozigosi 9/2/2004 : TC a 38 W > gr. 2780, vivo e vitale Prima dell intervento posizionamento di FILTRO CAVALE rimosso dopo 5 gg Commento Nessuno aveva consigliato uno screening né dopo la 1^ MEF né dopo la trombosi avvenuta in puerperio; secondo le linee guida ( FV in omozigosi e pregressa trombosi ) questa paziente avrebbe dovuto essere sottoposta a terapia con dosaggio intermedio di EBPM sin dall inizio della gestazione

51 Caso 6

52 B.F 2005 (27aa) : 1^ Gr La paziente giunge al nostro PS a 28 w per distacco di placenta (dopo essere stata seguita presso altra struttura); viene eseguito un T.C. > neonato gr deceduto dopo 3 settimane Lo Studio Trombofilico evidenzia : F V omozigosi MTHFR eterozigosi PAI1 4g/5g

53 Nel 2007 ( 29 aa) > 2^ gravidanza seguita presso il nostro ambulatorio di Gr a rischio e trattata con ASA e EBPM > TC a 38 w con neonato vivo e vitale Commento L omozigosi del F V rientra nei casi in cui le linee guida consigliano la profilassi primaria con EBPM in gravidanza, ma in questo caso l anamnesi familiare e personale era negativa per cui non vi era nessuna indicazione allo screening nella 1^ Gr

54 Caso 7

55 C. R. Età: 33 aa 2008 : (33 aa) Gravidanza bigemina bicoriale biamniotica con MEF di un feto a 17w Anamnesi ostetrica: 1996 : (21 aa) Aborto interno al 2 mese 1997 : (22 aa) Parto spontaneo gr : (26 aa) Parto spontaneo gr 3200 Anamnesi Familiare : Madre: ictus a 42aa ( 48 ore dopo isterectomia; residuata sordità ) Cugina paterna : episodio di TVP ad entrambi gli arti inferiori a 40 aa

56 Dopo MEF del 1^ gemello : studio trombofilico materno ed inizio terapia con EBPM fino al parto C.R. Madre: F II omozigosi MTHFR eterozigosi PAI1 4g/4g

57 Paziente: Coniuge: F II omozigosi MTHFR eterozigosi MTHFR eterozigosi PAI1 4g/4g PAI 1 4g/4g a 38,4 w parto spontaneo del 2^ feto gr. 3100, vivo e vitale

58 Studio trombofilico eseguito per la prima volta su BIOPSIA del 1^ feto (MEF) C.R. - feto Feto: F II eterozigosi MTHFR eterozigosi PAI1 4g/4g

59 Caso 8

60 F.R. Nata il 17/2/1983. Anamnesi ostetrica: Nel 1999 (16 aa) Aborto interno a 10 w Nel 2003 (20aa) T.C. (podice) > Feto vivo, gr Nel 2004 ( 21aa ) > Aborto interno a 8 w Nel 2004 (21aa) > T.C. a 36 w per IUGR > Feto (xx) vivo gr ma a 18 mesi questa bimba, in pieno benessere, ha una emiparesi sn per trombosi cerebrale Nel 2007 (24aa) > Aborto interno a 8 w Su 5 gravidanze : 3 aborti ed 1 IUGR Nel 2008 giunge alla nostra osservazione desiderosa di altra prole

61 Genotipo della pz : doppia eterozigosi per MTHFR ( A1298C C677T ) Si richiede lo studio del marito: FV Leiden in eterozigosi MTHFR in omozigosi Chiediamo anche quello della bambina affetta da emiparesi: FV Leiden in eterozigosi doppia eterozigosi MTHFR E utile, in casi simili, richiedere anche lo studio Trombofilico del coniuge? Quale profilassi se la paziente ha una comunissima eterozigosi MTHFR ma il marito è portatore di fattori Trombofilici a maggiore rischio? ( FV MTHFR omo )

62 Conclusioni

63 Conclusioni Non è ancora dimostrato che la Trombofilia sia la causa di alcune complicanze della gravidanza, ma le complicanze nelle pazienti trombofiliche sono: Più frequenti Più severe Più precoci Tendono a ripetersi nelle gravidanze successive

64 Conclusioni La paziente trombofilica ha un rischio maggiore di eventi trombotici: In gravidanza Ancora di più in puerperio Ancora di più dopo T.C. Ancora di più se ha fattori di rischio aggiuntivi

65 Conclusioni I difetti trombofilici non hanno tutti la stessa valenza. Alcuni maggiori possono determinare un evento anche in eterozigosi. Altri minori determinano eventi in omozigosi o quando variamente associati fra loro.

66 Conclusioni Alcuni difetti trombofilici sono più frequenti nelle complicanze materne Altri nelle complicanze feto/placentari Negli insuccessi riproduttivi emerge sempre di più un ruolo ancora tutto da definire della Trombofilia Fetale Sarebbero pertanto assai utili ulteriori approfondimenti sulla Trombofilia della coppia

67 Conclusioni Possibili protocolli futuri di profilassi fetale? ( Anticoagulanti orali in casi selezionati? )

68 Grazie