Takeda in Gastroenterologia. Innovativi dentro. L esperienza del futuro. Riassunto delle caratteristiche del prodotto

Transcript

1 Takeda in Gastroenterologia. Innovativi dentro. L esperienza del futuro. Riassunto delle caratteristiche del prodotto

2 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Capsule rigide 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Lansox 15 mg capsule rigide. Lansox 30 mg capsule rigide. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 15 mg di lansoprazolo. Ogni capsula rigida contiene 30 mg di lansoprazolo. Eccipiente(i): ogni capsula rigida da 15 mg contiene 29,9 mg di saccarosio; ogni capsula rigida da 30 mg contiene 59,8 mg di saccarosio. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Lansox 15 mg: capsule rigide di colore bianco e rosa. Ogni capsula rigida contiene granuli gastroresistenti di colore da bianco a bianco brunastro pallido. Lansox 30 mg: capsule rigide di colore bianco e rosa. Ogni capsula rigida contiene granuli gastroresistenti di colore da bianco a bianco brunastro pallido. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Trattamento dell ulcera duodenale e gastrica. Trattamento dell esofagite da reflusso. Profilassi dell esofagite da reflusso. Eradicazione dell Helicobacter pylori (H. pylori) somministrato in concomitanza con appropriata terapia antibiotica per il trattamento delle ulcere associate a H. pylori. Trattamento delle ulcere gastriche benigne e delle ulcere duodenali associate all uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) in pazienti che richiedono un trattamento continuo con FANS. Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all uso di FANS in pazienti a rischio che richiedono una terapia continua (vedere paragrafo 4.2). Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. Sindrome di Zollinger-Ellison. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Per un effetto ottimale, Lansox deve essere assunto una volta al giorno la mattina, eccetto quando viene utilizzato per l eradicazione dell H. pylori quando il trattamento deve essere somministrato due volte al giorno, una volta la mattina e una volta la sera. Lansox deve essere assunto almeno 30 minuti prima del cibo (vedere paragrafo 5.2). Le capsule rigide devono essere ingerite intere con del liquido. Per i pazienti con difficoltà di deglutizione: gli studi e la pratica clinica suggeriscono che le capsule possono essere aperte ed i granuli mescolati in una piccola quantità di acqua, succo di mela/pomodoro o dispersi in una piccola quantità di cibo morbido (es. yogurt, purea di mele) per una somministrazione facilitata. Le capsule rigide possono anche essere aperte e i granuli mescolati con 40 ml di succo di mela per essere somministrati attraverso un sondino nasogastrico (vedere paragrafo 5.2). Dopo aver preparato la sospensione o la mistura, il farmaco deve essere somministrato immediatamente. Trattamento dell ulcera duodenale. La dose raccomandata è 30 mg una volta al giorno per 2 settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento viene continuato alla stessa dose per altre due settimane. Trattamento dell ulcera gastrica. La dose raccomandata è 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. L ulcera di solito cicatrizza entro quattro settimane, ma in pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento può essere continuato alla stessa dose per altre 4 settimane. Esofagite da reflusso. La dose raccomandata è 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento può essere continuato alla stessa dose per altre 4 settimane. Profilassi dell esofagite da reflusso. 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a 30 mg al giorno, quando necessario. Eradicazione dell Helicobacter pylori. Quando si seleziona l appropriata terapia di combinazione, si devono considerare le linee guida ufficiali locali relative a resistenza batterica, durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni), e uso appropriato di agenti antibatterici. La dose raccomandata è 30 mg di Lansox 2 volte al giorno per 7 giorni in combinazione con uno dei seguenti farmaci: claritromicina mg due volte al giorno + amoxicillina 1 g due volte al giorno, claritromicina 250 mg due volte al giorno + metronidazolo mg due volte al giorno. Tassi di eradicazione dell H. pylori fino al 90% si ottengono quando la claritromicina è associata a Lansox e amoxicillina o metronidazolo. Sei mesi dopo il trattamento di successo dell eradicazione, il rischio di reinfezione è basso e la recidiva è quindi improbabile. È stato anche esaminato l uso di una terapia di combinazione che include lansoprazolo 30 mg due volte al giorno, amoxicillina 1 g due volte al giorno e metronidazolo mg due volte al giorno. Si sono notati tassi più bassi di eradicazione utilizzando questa combinazione rispetto ai regimi che utilizzano claritromicina. Questa combinazione può essere adatta a coloro che non possono assumere claritromicina come parte della terapia di eradicazione, quando i tassi di resistenza locale al metronidazolo sono bassi. Trattamento delle ulcere gastriche benigne e delle ulcere duodenali associate all uso di FANS in pazienti che richiedono un trattamento continuo con FANS. 30 mg una volta al giorno per quattro settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati il trattamento può essere continuato per altre quattro settimane. Per pazienti a rischio o con ulcere difficili da cicatrizzare, si deve probabilmente prolungare il trattamento e/o utilizzare una dose più alta. Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all uso di FANS (età > 65 o storia di ulcera gastrica o duodenale) che richiedono un trattamento prolungato con FANS. 15 mg una volta al giorno. Se il trattamento non ha successo si deve utilizzare la dose da 30 mg una volta al giorno. Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. La dose raccomandata è 15 mg o 30 mg al giorno. Il sollievo dei sintomi si ottiene rapidamente. Si deve considerare l aggiustamento individuale del dosaggio. Se i sintomi non si risolvono entro 4 settimane con una dose giornaliera di 30 mg, si raccomandano ulteriori esami. Sindrome di Zollinger-Ellison. La dose iniziale raccomandata è 60 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata individualmente e il trattamento deve essere prolungato per il tempo necessario. Sono state usate dosi giornaliere fino a 180 mg. Se la dose giornaliera richiesta supera 120 mg, questa deve essere somministrata in due dosi frazionate. Alterata funzione epatica o renale. Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con alterata funzione renale. Si devono monitorare regolarmente i pazienti con malattia epatica moderata o severa, nei quali si raccomanda una riduzione del 50% della dose giornaliera (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani. A causa della clearance ridotta di lansoprazolo, negli anziani può essere necessario un aggiustamento della dose sulla base delle esigenze individuali. Non si deve superare una dose giornaliera di 30 mg negli anziani a meno che non ci siano indicazioni cliniche impellenti. Bambini. L uso di Lansox non è raccomandato nei bambini perché i dati clinici sono limitati (vedere anche paragrafo 5.2). Il trattamento di bambini di età inferiore ad un anno deve essere evitato poiché i dati disponibili non hanno mostrato benefici nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo. 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Lansoprazolo non deve essere somministrato con atazanavir (vedere paragrafo 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Come con altre terapie anti-ulcera, si deve escludere l eventualità di tumori gastrici maligni quando si tratta un ulcera gastrica con lansoprazolo perché lansoprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi. È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come lansoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l assunzione di magnesio e la sospensione dell inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Lansoprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione epatica moderata e severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Ci si può attendere che la diminuita acidità gastrica dovuta a lansoprazolo possa causare un aumento della quantità gastrica di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con lansoprazolo può lievemente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali sostenute da Salmonella e Campylobacter. In pazienti affetti da ulcere gastroduodenali, si deve considerare la possibilità di infezione di H. pylori come fattore eziologico. Se lansoprazolo è utilizzato in combinazione con antibiotici per la terapia di eradicazione dell H. pylori, allora si devono anche seguire le istruzioni per l uso di questi antibiotici. A causa dei limitati dati di sicurezza per i pazienti in trattamento di mantenimento per più di 1 anno, si deve effettuare periodicamente in questi pazienti una regolare revisione del trattamento e la valutazione completa del rischio/beneficio. Sono stati riportati molto raramente casi di colite in pazienti che assumono lansoprazolo. Quindi, in caso di diarrea severa e/o persistente, si deve considerare l interruzione del trattamento. Il trattamento per la prevenzione di ulcere peptiche di pazienti che hanno bisogno di un trattamento continuo con FANS deve essere limitato ai pazienti ad alto rischio (es. precedente sanguinamento gastrointestinale, perforazione o ulcera, età avanzata, uso concomitante di medicinali che aumentano la possibilità di eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore [es. corticosteroidi o anticoagulanti], presenza di un fattore di grave co-morbidità o uso prolungato di FANS alle dosi massime raccomandate). Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se usati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un adeguata quantità di vitamina D e calcio. Lansox contiene saccarosio, non è quindi adatto per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi isomaltasi. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Effetti di lansoprazolo con altri farmaci. Prodotti medicinali il cui assorbimento dipende dal ph. Lansoprazolo può interferire con l assorbimento di farmaci laddove il ph gastrico è critico per la loro biodisponibilità. Atazanavir. Uno studio ha mostrato che la co-somministrazione di lansoprazolo (60 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg a volontari sani ha causato una sostanziale diminuzione dell esposizione ad atazanavir (approssimativamente la diminuzione del 90% dell AUC e della C max ). Lansoprazolo non deve essere somministrato con atazanavir (vedere paragrafo 4.3). Ketoconazolo e itraconazolo. L assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo dal tratto gastrointestinale è accentuato dalla presenza di acido gastrico. La somministrazione di lansoprazolo può causare concentrazioni sub-terapeutiche di ketoconazolo e itraconazolo e la combinazione deve essere evitata. Digossina. La co-somministrazione di lansoprazolo e digossina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di digossina. Quindi si devono monitorare i livelli plasmatici di digossina e aggiustare la dose di digossina, se necessario, quando si inizia o si termina il trattamento con lansoprazolo. Prodotti medicinali metabolizzati dagli enzimi P450. Lansoprazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da CYP3A4. Si consiglia cautela quando si associa lansoprazolo con farmaci metabolizzati da questo enzima e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Teofillina. Lansoprazolo riduce le concentrazioni plasmatiche di teofillina, che può diminuire l effetto clinico atteso per quella dose. Si consiglia cautela nell associazione dei due farmaci. Tacrolimus. La cosomministrazione di lansoprazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus (un CYP3A e substrato P-gp). L esposizione a lansoprazolo ha aumentato l esposizione media a tacrolimus fino all 81%. Si consiglia di monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus all inizio e alla fine del trattamento concomitante con lansoprazolo. Prodotti medicinali trasportati dalla P-glicoproteina. È stato osservato che lansoprazolo inibisce il trasporto della proteina P-glicoproteina (P-gp) in vitro. La rilevanza clinica non è conosciuta. Effetti di altri farmaci su lansoprazolo. Farmaci che inibiscono CYP2C19. Fluvoxamina. Si deve considerare una diminuzione della dose quando si associa lansoprazolo con fluvoxamina, inibitore del CYP2C19. Le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo aumentano fino a 4 volte. Farmaci che inducono CYP2C19 e CYP3A4. Gli enzimi induttori che influenzano CYP2C19 e CYP3A4 come rifampicina ed erba di San Giovanni (iperico perforato) possono ridurre marcatamente le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo. Altri. Sucralfato/antiacidi. Sucralfato/antiacidi possono diminuire la biodisponibilità di lansoprazolo. Quindi lansoprazolo deve essere assunto almeno un ora prima di assumere questi farmaci. Non è stata dimostrata alcuna interazione clinicamente significativa di lansoprazolo con i farmaci antiinfiammatori non steroidei, sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione. 4.6 Gravidanza e allattamento. Gravidanza. Non sono disponibili per lansoprazolo dati clinici su gravidanze esposte.

3 Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. Quindi l uso di lansoprazolo è sconsigliato durante la gravidanza. Allattamento. Non è noto se lansoprazolo sia escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato che lansoprazolo è escreto nel latte. La decisione se continuare/interrompere l allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con lansoprazolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con lansoprazolo per la donna. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Possono verificarsi reazioni avverse da farmaco come capogiro, vertigini, disturbi della vista e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). In queste condizioni la capacità di reazione può risultare diminuita. 4.8 Effetti indesiderati. Le frequenze vengono definite come comune (> di 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Classe sistemica organica Comune Non comune Raro Molto raro Non noto Alterazioni del sangue Trombocitopenia, eosinofilia, Anemia Agranulocitosi, pancitopenia e del sistema linfatico leucopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipomagnesiemia (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego [4.4]) Disturbi psichiatrici Depressione Insonnia, allucinazioni, confusione Alterazioni del sistema nervoso Cefalea, capogiro Irrequietezza, vertigini, parestesia, sonnolenza, tremore Disturbi oculari Alterazioni dell apparato gastrointestinale Alterazioni del sistema epatobiliare Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Alterazioni renali e delle vie urinarie Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Indagini diagnostiche Nausea, diarrea, mal di stomaco, costipazione, vomito, flatulenza, secchezza della bocca o della gola Aumento dei livelli degli enzimi epatici Orticaria, prurito, rash Artralgia, mialgia, frattura dell anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego) Disturbi visivi Glossite, candidosi dell esofago, pancreatite, disturbi del gusto Epatite, ittero Petecchie, porpora, perdita dei capelli, eritema multiforme, fotosensibilità Nefrite interstiziale Ginecomastia Affaticamento Edema Febbre, iperidrosi, angioedema, anoressia, impotenza 4.9 Sovradosaggio. Non sono noti effetti di sovradosaggio con lansoprazolo nell uomo (sebbene sia possibile una bassa tossicità acuta) e, di conseguenza, non possono essere date istruzioni per il trattamento. Comunque, dosi giornaliere fino a 180 mg di lansoprazolo per via orale e fino a 90 mg di lansoprazolo per via endovenosa sono state somministrate durante studi clinici senza effetti indesiderati significativi. Riferirsi al paragrafo 4.8 per possibili sintomi di sovradosaggio con lansoprazolo. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato. Lansoprazolo non è significativamente eliminato tramite emodialisi. Se necessario, si raccomanda svuotamento gastrico, carbone e terapia sintomatica. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: inibitori di pompa protonica, codice ATC: A02BC03. Lansoprazolo è un inibitore della pompa protonica gastrica. Inibisce lo stadio finale della formazione acido gastrica inibendo l H + /K + ATPasi delle cellule parietali dello stomaco. L inibizione è dose-dipendente e reversibile, e l effetto si applica sia alla secrezione di acido gastrico basale e stimolata. Lansoprazolo si concentra nelle cellule parietali e diventa attivo nel loro ambiente acido, laddove reagisce con il gruppo sulfidrilico di H + /K + ATPasi causando l inibizione dell attività enzimatica. Effetto sulla secrezione acido gastrica. Lansoprazolo è un inibitore specifico della cellula parietale della pompa protonica. Una dose singola orale di lansoprazolo 30 mg inibisce la secrezione acido gastrica stimolata da pentagastrina di circa l 80%. Dopo somministrazione giornaliera ripetuta per 7 giorni, si raggiunge una inibizione della secrezione acido gastrica del 90%. Questo ha un effetto corrispondente sulla secrezione basale di acido gastrico. Una dose singola orale di 30 mg riduce la secrezione basale di circa il 70%, e i sintomi dei pazienti sono conseguentemente alleviati fin dalla prima dose. Dopo 8 giorni di somministrazione ripetuta la riduzione è di circa l 85%. Un rapido sollievo dei sintomi si ottiene con una capsula (30 mg) al giorno, e la maggior parte dei pazienti con ulcera duodenale guariscono entro 2 settimane, pazienti con ulcera gastrica ed esofagite da reflusso entro 4 settimane. Con la riduzione dell acidità gastrica, lansoprazolo crea un ambiente in cui appropriati antibiotici possono essere efficaci verso l H. pylori. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Lansoprazolo è un racemato di due enantiomeri attivi che sono biotrasformati in forma attiva nell ambiente acido delle cellule parietali. Poiché lansoprazolo è rapidamente inattivato dall acido gastrico, viene somministrato oralmente in forme gastroprotette per l assorbimento sistemico. Assorbimento e distribuzione. Lansoprazolo mostra alta biodisponibilità (80-90%) con una dose singola. Il picco dei livelli plasmatici si manifesta entro 1,5-2,0 ore. L assunzione di cibo rallenta il tasso di assorbimento di lansoprazolo e riduce la biodisponibilità di circa il 50%. Il legame con le proteine plasmatiche è del 97%. Gli studi hanno dimostrato che i granuli delle capsule aperte danno una AUC equivalente a quella delle capsule rigide intatte se i granuli sono sospesi in una piccola quantità di succo d arancia, di mela o pomodoro, mescolati in un cucchiaio di purea di mele o pere o dispersi in un cucchiaio di yogurt, budino, formaggio fresco di latte fermentato. È stata anche dimostrata una AUC equivalente per i granuli sospesi in succo di mela somministrati attraverso un sondino nasogastrico. Metabolismo ed eliminazione. Lansoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato e i metaboliti sono escreti per via renale e biliare. Il metabolismo di lansoprazolo è principalmente catalizzato dall enzima CYP2C19. Anche l enzima CYP3A4 contribuisce al metabolismo. L emivita di eliminazione plasmatica va da 1 a 2 ore a seguito di dosi singole o multiple in volontari sani. Non c è evidenza di accumulo a seguito di dosi multiple in volontari sani. Nel plasma sono stati identificati sulfone, sulfide e 5-idrossil derivati di lansoprazolo. Questi metaboliti hanno pochissima o nessuna attività antisecretoria. Uno studio con lansoprazolo marcato 14 C ha indicato che circa un terzo della radioattività somministrata è stato escreto nelle urine e due terzi sono stati ritrovati nelle feci. Farmacocinetica nei pazienti anziani. La clearance di lansoprazolo è diminuita negli anziani, con una emivita di eliminazione aumentata approssimativamente dal 50% al 100%. Il picco dei livelli plasmatici non è aumentato negli anziani. Farmacocinetica nei pazienti pediatrici. La valutazione della farmacocinetica nei bambini di età 1-17 anni ha mostrato un esposizione simile a quella degli adulti con dosi di 15 mg per quelli con peso inferiore a 30 kg, e 30 mg per quelli con peso superiore. Anche la sperimentazione di una dose di Colite, stomatite Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica Shock anafilattico Aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi, iponatremia 17 mg/m 2 di superficie corporea o di 1 mg/kg di peso corporeo, in bambini di 2-3 mesi fino a 1 anno di età, ha comportato una esposizione di lansoprazolo comparabile a quella degli adulti. È stata notata una esposizione più alta a lansoprazolo nei confronti degli adulti in neonati al di sotto di 2-3 mesi di età a dosi sia di 1,0 mg/kg e 0,5 mg/kg di peso corporeo somministrate in dose singola. Farmacocinetica nell insufficienza epatica. L esposizione di lansoprazolo è raddoppiata nei pazienti con insufficienza epatica lieve e molto più aumentata in pazienti con insufficienza epatica moderata e severa. Scarsi metabolizzatori CYP2C19. CYP2C19 è soggetto ad un polimorfismo genetico e il 2-6% dei soggetti, chiamati scarsi metabolizzatori (PMs), è omozigote per l allele mutante CYP2C19 e quindi perde l enzima funzionale CYP2C19. L esposizione a lansoprazolo è diverse volte più alta nei PMs che nei metabolizzatori estensivi (EMs). 5.3 Dati preclinici di sicurezza. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva o genotossicità. In due studi di carcinogenicità sui ratti, lansoprazolo ha causato iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL e carcinoidi cellulari ECL associati con ipergastrinemia dovuta all inibizione della secrezione acida. È stata osservata anche metaplasia intestinale, come pure iperplasia delle cellule di Leydig e tumori benigni delle cellule di Leydig. Dopo 18 mesi di trattamento è stata osservata atrofia della retina. Questo non è stato osservato nelle scimmie, cani o topi. Negli studi di carcinogenicità sul topo si è sviluppata iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL come pure tumori epatici e adenoma della rete testicolare. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Microgranuli inerti, saccarosio, copolimero acido metacrilico-etil acrilato (1:1) dispersione 30%, idrossipropilcellulosa poco sostituita, amido di mais, magnesio carbonato, talco, macrogol 8000, titanio diossido, idrossipropilcellulosa, polisorbato 80, silice colloidale anidra. Capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172). 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. Due anni (24 mesi) a confezione chiusa e correttamente conservata. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister PVC/PVDC/alluminio termosaldato. Lansox 15 mg capsule rigide: astucci da 14, 28 e 35 capsule rigide. Lansox 30 mg capsule rigide: astucci da 14, 28 e 35 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda Italia SpA Via Elio Vittorini Roma 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Lansox 15 mg capsule rigide 14 capsule rigide A.I.C. n Lansox 30 mg capsule rigide 14 capsule rigide A.I.C. n Lansox 15 mg capsule rigide 28 capsule rigide A.I.C. n Lansox 30 mg capsule rigide 28 capsule rigide A.I.C. n Lansox 15 mg capsule rigide 35 capsule rigide A.I.C. n Lansox 30 mg capsule rigide 35 capsule rigide A.I.C. n DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 31 ottobre 1994/31 ottobre DATA DI REVISIONE DEL TESTO Gennaio 2013 LANSOX 15 mg cps 5,56 LANSOX 30 mg cps 9,49 Classe A/RR Note AIFA 1 e 48

4 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Compresse orodispersibili 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Lansox 15 mg compresse orodispersibili. Lansox 30 mg compresse orodispersibili. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa orodispersibile contiene 15 mg di lansoprazolo. Ogni compressa orodispersibile contiene 30 mg di lansoprazolo. Eccipiente(i): ogni compressa orodispersibile da 15 mg contiene 15 mg di lattosio e 4,5 mg di aspartame; ogni compressa orodispersibile da 30 mg contiene 30 mg di lattosio e 9,0 mg di aspartame. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Lansox 15 mg: compresse orodispersibili di colore da bianco a bianco-giallastro con puntini di colore da arancio a marrone scuro. Ogni compressa orodispersibile contiene granuli gastroresistenti di colore da arancio a marrone scuro. Lansox 30 mg: compresse orodispersibili di colore da bianco a bianco-giallastro con puntini di colore da arancio a marrone scuro. Ogni compressa orodispersibile contiene granuli gastroresistenti di colore da arancio a marrone scuro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Trattamento dell ulcera duodenale e gastrica. Trattamento dell esofagite da reflusso. Profilassi dell esofagite da reflusso. Eradicazione dell Helicobacter pylori (H. pylori) somministrato in concomitanza con appropriata terapia antibiotica per il trattamento delle ulcere associate a H. pylori. Trattamento delle ulcere gastriche benigne e delle ulcere duodenali associate all uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) in pazienti che richiedono un trattamento continuo con FANS. Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all uso di FANS in pazienti a rischio che richiedono una terapia continua (vedere paragrafo 4.2). Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. Sindrome di Zollinger- Ellison. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Per un effetto ottimale, Lansox deve essere assunto una volta al giorno la mattina, eccetto quando viene utilizzato per l eradicazione dell H. pylori quando il trattamento deve essere somministrato due volte al giorno, una volta la mattina e una volta la sera. Lansox deve essere assunto almeno 30 minuti prima del cibo (vedere paragrafo 5.2). Lansox ha sapore di fragola e deve essere posto sulla lingua e succhiato lentamente. La compressa si disperde rapidamente in bocca, rilasciando i microgranuli gastroprotetti che sono inghiottiti con la saliva del paziente. In alternativa, la compressa può essere inghiottita intera con un sorso di acqua. Le compresse orodispersibili possono essere disperse in una piccola quantità di acqua e somministrate attraverso un sondino nasogastrico o una siringa orale. Trattamento dell ulcera duodenale. La dose raccomandata è 30 mg una volta al giorno per 2 settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento viene continuato alla stessa dose per altre due settimane. Trattamento dell ulcera gastrica. La dose raccomandata è 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. L ulcera di solito cicatrizza entro quattro settimane, ma in pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento può essere continuato alla stessa dose per altre 4 settimane. Esofagite da reflusso. La dose raccomandata è 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento può essere continuato alla stessa dose per altre 4 settimane. Profilassi dell esofagite da reflusso. 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a 30 mg al giorno, quando necessario. Eradicazione dell Helicobacter pylori. Quando si seleziona l appropriata terapia di combinazione, si devono considerare le linee guida ufficiali locali relative a resistenza batterica, durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni), e uso appropriato di agenti antibatterici. La dose raccomandata è 30 mg di Lansox 2 volte al giorno per 7 giorni in combinazione con uno dei seguenti farmaci: claritromicina mg due volte al giorno + amoxicillina 1 g due volte al giorno, claritromicina 250 mg due volte al giorno + metronidazolo mg due volte al giorno. I tassi di eradicazione dell H. pylori fino al 90% si ottengono quando la claritromicina è associata a Lansox e amoxicillina o metronidazolo. Sei mesi dopo il trattamento di successo dell eradicazione, il rischio di reinfezione è basso e la recidiva è quindi improbabile. È stato anche esaminato l uso di una terapia di combinazione che include lansoprazolo 30 mg due volte al giorno, amoxicillina 1 g due volte al giorno e metronidazolo mg due volte al giorno. Si sono notati tassi più bassi di eradicazione utilizzando questa combinazione rispetto ai regimi che utilizzano claritromicina. Questa combinazione può essere adatta a coloro che non possono assumere claritromicina come parte della terapia di eradicazione, quando i tassi di resistenza locale al metronidazolo sono bassi. Trattamento delle ulcere gastriche benigne e delle ulcere duodenali associate all uso di FANS in pazienti che richiedono un trattamento continuo con FANS. 30 mg una volta al giorno per quattro settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati il trattamento può essere continuato per altre quattro settimane. Per pazienti a rischio o con ulcere difficili da cicatrizzare, si deve probabilmente prolungare il trattamento e/o utilizzare una dose più alta. Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all uso di FANS (età > 65 o storia di ulcera gastrica o duodenale) che richiedono un trattamento prolungato con FANS. 15 mg una volta al giorno. Se il trattamento non ha successo si deve utilizzare la dose da 30 mg una volta al giorno. Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. La dose raccomandata è 15 mg o 30 mg al giorno. Il sollievo dei sintomi si ottiene rapidamente. Si deve considerare l aggiustamento individuale del dosaggio. Se i sintomi non si risolvono entro 4 settimane con una dose giornaliera di 30 mg, si raccomandano ulteriori esami. Sindrome di Zollinger-Ellison. La dose iniziale raccomandata è 60 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata individualmente e il trattamento deve essere prolungato per il tempo necessario. Sono state usate dosi giornaliere fino a 180 mg. Se la dose giornaliera richiesta supera 120 mg, questa deve essere somministrata in due dosi frazionate. Alterata funzione epatica o renale. Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con alterata funzione renale. Si devono monitorare regolarmente i pazienti con malattia epatica moderata o severa nei quali si raccomanda una riduzione del 50% della dose giornaliera (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani. A causa della clearance ridotta di lansoprazolo negli anziani può essere necessario un aggiustamento della dose sulla base delle esigenze individuali. Non si deve superare una dose giornaliera di 30 mg negli anziani a meno che non ci siano indicazioni cliniche impellenti. Bambini. L uso di Lansox non è raccomandato nei bambini perché i dati clinici sono limitati (vedere anche paragrafo 5.2). Il trattamento di bambini di età inferiore ad un anno deve essere evitato poiché i dati disponibili non hanno mostrato benefici nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo. 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Lansoprazolo non deve essere somministrato con atazanavir (vedere paragrafo 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Come con altre terapie anti-ulcera, si deve escludere l eventualità di tumori gastrici maligni quando si tratta un ulcera gastrica con lansoprazolo perché lansoprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi. È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come lansoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l assunzione di magnesio e la sospensione dell inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Lansoprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione epatica moderata e severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Ci si può attendere che la diminuita acidità gastrica dovuta a lansoprazolo possa causare un aumento della quantità gastrica di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con lansoprazolo può lievemente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali sostenute da Salmonella e Campylobacter. In pazienti affetti da ulcere gastroduodenali, si deve considerare la possibilità di infezione di H. pylori come un fattore eziologico. Se lansoprazolo è utilizzato in combinazione con antibiotici per la terapia di eradicazione dell H. pylori, allora si devono anche seguire le istruzioni per l uso di questi antibiotici. A causa dei limitati dati di sicurezza per i pazienti in trattamento di mantenimento per più di 1 anno, si deve effettuare regolarmente in questi pazienti una regolare revisione del trattamento e la valutazione completa del rischio/ beneficio. Sono stati riportati molto raramente casi di colite in pazienti che assumono lansoprazolo. Quindi, in caso di diarrea severa e/o persistente, si deve considerare l interruzione del trattamento. Il trattamento per la prevenzione di ulcere peptiche di pazienti che hanno bisogno di un trattamento continuo con FANS deve essere limitato per i pazienti ad alto rischio (es. precedente sanguinamento gastrointestinale, perforazione o ulcera, età avanzata, uso concomitante di medicinali che aumentano la possibilità di eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore [es. corticosteroidi o anticoagulanti], presenza di un fattore di grave co-morbidità o uso prolungato di FANS alle dosi massime raccomandate). Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se usati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un adeguata quantità di vitamina D e calcio. Lansox contiene lattosio, non è quindi adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Le compresse contengono aspartame, fonte di fenilalanina: pertanto, sono controindicate nei casi di fenilchetonuria. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Effetti di lansoprazolo con altri farmaci. Prodotti medicinali il cui assorbimento dipende dal ph. Lansoprazolo può interferire con l assorbimento di farmaci laddove il ph gastrico è critico per la loro biodisponibilità. Atazanavir. Uno studio ha mostrato che la co-somministrazione di lansoprazolo (60 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg a volontari sani ha causato una sostanziale diminuzione all esposizione ad atazanavir (approssimativamente la diminuzione del 90% dell AUC e della C max ). Lansoprazolo non deve essere somministrato con atazanavir (vedere paragrafo 4.3). Ketoconazolo e itraconazolo. L assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo dal tratto gastrointestinale è accentuato dalla presenza di acido gastrico. La somministrazione di lansoprazolo può causare concentrazioni sub-terapeutiche di ketoconazolo e itraconazolo e la combinazione deve essere evitata. Digossina. La co-somministrazione di lansoprazolo e digossina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di digossina. Quindi si devono monitorare i livelli plasmatici di digossina e aggiustare la dose di digossina, se necessario, quando si inizia o si termina il trattamento con lansoprazolo. Prodotti medicinali metabolizzati dagli enzimi P450. Lansoprazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da CYP3A4. Si consiglia cautela quando si associa lansoprazolo con farmaci metabolizzati da questo enzima e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Teofillina. Lansoprazolo riduce le concentrazioni plasmatiche di teofillina, che può diminuire l effetto clinico atteso per quella dose. Si consiglia cautela nell associazione dei due farmaci. Tacrolimus. La co-somministrazione di lansoprazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus (un CYP3A e substrato P-gp). L esposizione a lansoprazolo ha aumentato l esposizione media a tacrolimus fino all 81%. Si consiglia di monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus all inizio e alla fine del trattamento concomitante con lansoprazolo. Prodotti medicinali trasportati dalla P-glicoproteina. È stato osservato che lansoprazolo inibisce il trasporto della proteina P-glicoproteina (P-gp) in vitro. La rilevanza clinica non è conosciuta. Effetti di altri farmaci su lansoprazolo. Farmaci che inibiscono CYP2C19. Fluvoxamina. Si deve considerare una diminuzione della dose quando si associa lansoprazolo con fluvoxamina, inibitore del CYP2C19. Le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo aumentano fino a 4 volte. Farmaci che inducono CYP2C19 e CYP3A4. Gli enzimi induttori che influenzano CYP2C19 e CYP3A4 come rifampicina ed erba di San Giovanni (iperico perforato) possono ridurre marcatamente le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo. Altri. Sucralfato/ antiacidi. Sucralfato/antiacidi possono diminuire la biodisponibilità di lansoprazolo. Quindi lansoprazolo deve essere assunto almeno un ora prima di assumere questi farmaci. Non è stata dimostrata alcuna interazione clinicamente significativa di lansoprazolo con i farmaci antiinfiammatori non steroidei, sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione. 4.6 Gravidanza e allattamento. Gravidanza. Non sono disponibili per lansoprazolo dati clinici su gravidanze esposte.

5 Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. Quindi l uso di lansoprazolo è sconsigliato durante la gravidanza. Allattamento. Non è noto se lansoprazolo sia escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato che lansoprazolo è escreto nel latte. La decisione se continuare/interrompere l allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con lansoprazolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell allattamento al seno per il bambino e il Classe sistemica organica Comune Non comune Raro Molto raro Non noto Alterazioni del sangue Trombocitopenia, eosinofilia, Anemia Agranulocitosi, pancitopenia e del sistema linfatico leucopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipomagnesiemia (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego [4.4]) Disturbi psichiatrici Depressione Insonnia, allucinazioni, confusione Alterazioni del sistema nervoso Cefalea, capogiro Irrequietezza, vertigini, parestesia, sonnolenza, tremore Disturbi oculari Alterazioni dell apparato gastrointestinale Alterazioni del sistema epatobiliare Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Alterazioni renali e delle vie urinarie Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Indagini diagnostiche Nausea, diarrea, mal di stomaco, costipazione, vomito, flatulenza, secchezza della bocca o della gola Aumento dei livelli degli enzimi epatici Orticaria, prurito, rash Artralgia, mialgia, frattura dell anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego) Disturbi visivi Glossite, candidosi dell esofago, pancreatite, disturbi del gusto Epatite, ittero Petecchie, porpora, perdita dei capelli, eritema multiforme, fotosensibilità Nefrite interstiziale Ginecomastia Affaticamento Edema Febbre, iperidrosi, angioedema, anoressia, impotenza 4.9 Sovradosaggio. Non sono noti effetti di sovradosaggio con lansoprazolo nell uomo (sebbene sia possibile una bassa tossicità acuta) e, di conseguenza, non possono essere date istruzioni per il trattamento. Comunque, dosi giornaliere fino a 180 mg di lansoprazolo per via orale e fino a 90 mg di lansoprazolo per via endovenosa sono state somministrate durante studi clinici senza effetti indesiderati significativi. Riferirsi al paragrafo 4.8 per possibili sintomi di sovradosaggio con lansoprazolo. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato. Lansoprazolo non è significativamente eliminato tramite emodialisi. Se necessario, si raccomanda svuotamento gastrico, carbone e terapia sintomatica. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: inibitori di pompa protonica, codice ATC: A02BC03. Lansoprazolo è un inibitore della pompa protonica gastrica. Inibisce lo stadio finale della formazione acido gastrica inibendo l H + /K + ATPasi delle cellule parietali dello stomaco. L inibizione è dose-dipendente e reversibile, e l effetto si applica sia alla secrezione di acido gastrico basale e stimolata. Lansoprazolo si concentra nelle cellule parietali e diventa attivo nel loro ambiente acido, laddove reagisce con il gruppo sulfidrilico di H + /K + ATPasi causando l inibizione dell attività enzimatica. Effetto sulla secrezione acido gastrica. Lansoprazolo è un inibitore specifico della cellula parietale della pompa protonica. Una dose singola orale di lansoprazolo 30 mg inibisce la secrezione acido gastrica stimolata da pentagastrina di circa l 80%. Dopo somministrazione giornaliera ripetuta per 7 giorni, si raggiunge una inibizione della secrezione acido gastrica del 90%. Questo ha un effetto corrispondente sulla secrezione basale di acido gastrico. Una dose singola orale di 30 mg riduce la secrezione basale di circa il 70%, e i sintomi dei pazienti sono conseguentemente alleviati fin dalla prima dose. Dopo 8 giorni di somministrazione ripetuta la riduzione è di circa l 85%. Un rapido sollievo dei sintomi si ottiene con una compressa orodispersibile (30 mg) al giorno, e la maggior parte dei pazienti con ulcera duodenale guariscono entro 2 settimane, pazienti con ulcera gastrica ed esofagite da reflusso entro 4 settimane. Con la riduzione dell acidità gastrica, lansoprazolo crea un ambiente in cui appropriati antibiotici possono essere efficaci verso l H. pylori. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Lansoprazolo è un racemato di due enantiomeri attivi che sono biotrasformati in forma attiva nell ambiente acido delle cellule parietali. Poiché lansoprazolo è rapidamente inattivato dall acido gastrico, viene somministrato oralmente in forme gastroprotette per l assorbimento sistemico. Assorbimento e distribuzione. Lansoprazolo mostra alta biodisponibilità (80-90%) con una dose singola. Il picco dei livelli plasmatici si manifesta entro 1,5-2,0 ore. L assunzione di cibo rallenta il tasso di assorbimento di lansoprazolo e riduce la biodisponibilità di circa il 50%. Il legame con le proteine plasmatiche è del 97%. Gli studi hanno dimostrato che le compresse orodispersibili disperse in una piccola quantità d acqua e somministrate con una siringa direttamente in bocca o attraverso un sondino nasogastrico danno una AUC equivalente a quella ottenuta con il consueto modo di somministrazione. Metabolismo ed eliminazione. Lansoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato e i metaboliti sono escreti per via renale e biliare. Il metabolismo di lansoprazolo è principalmente catalizzato dall enzima CYP2C19. Anche l enzima CYP3A4 contribuisce al metabolismo. L emivita di eliminazione plasmatica va da 1 a 2 ore a seguito di dosi singole o multiple in volontari sani. Non c è evidenza di accumulo a seguito di dosi multiple in volontari sani. Nel plasma sono stati identificati sulfone, sulfide e 5-idrossil derivati di lansoprazolo. Questi metaboliti hanno pochissima o nessuna attività antisecretoria. Uno studio con lansoprazolo marcato 14 C ha indicato che circa un terzo della radioattività somministrata è stato escreto nelle urine e due terzi sono stati ritrovati nelle feci. Farmacocinetica nei pazienti anziani. La clearance di lansoprazolo è diminuita negli anziani, con una emivita di eliminazione aumentata approssimativamente dal 50% al 100%. Il picco dei livelli plasmatici non è aumentato negli anziani. Farmacocinetica nei pazienti pediatrici. La valutazione della farmacocinetica nei bambini di età 1-17 anni ha mostrato un esposizione simile a quella degli adulti con dosi di 15 mg per quelli con peso inferiore a 30 kg, e 30 mg per quelli con peso superiore. Anche la sperimentazione di una dose di 17 mg/m 2 di superficie corporea o di 1 mg/kg di peso corporeo, in bambini di 2-3 mesi fino a beneficio della terapia con lansoprazolo per la donna. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Possono verificarsi reazioni avverse da farmaco come capogiro, vertigini, disturbi della vista e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). In queste condizioni la capacità di reazione può risultare diminuita. 4.8 Effetti indesiderati. Le frequenze vengono definite come comune (> di 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Colite, stomatite Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica Shock anafilattico Aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi, iponatremia 1 anno di età, ha comportato una esposizione di lansoprazolo comparabile a quella degli adulti. È stata notata una esposizione più alta a lansoprazolo nei confronti degli adulti in neonati al di sotto di 2-3 mesi di età a dosi sia di 1,0 mg/kg e 0,5 mg/kg di peso corporeo somministrate in dose singola. Farmacocinetica nell insufficienza epatica. L esposizione di lansoprazolo è raddoppiata nei pazienti con insufficienza epatica lieve e molto più aumentata in pazienti con insufficienza epatica moderata e severa. Scarsi metabolizzatori CYP2C19. CYP2C19 è soggetto ad un polimorfismo genetico e il 2-6% dei soggetti, chiamati scarsi metabolizzatori (PMs), è omozigote per l allele mutante CYP2C19 e quindi perde l enzima funzionale CYP2C19. L esposizione a lansoprazolo è diverse volte più alta nei PMs che nei metabolizzatori estensivi (EMs). 5.3 Dati preclinici di sicurezza. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva o genotossicità. In due studi di carcinogenicità sui ratti, lansoprazolo ha causato iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL e carcinoidi cellulari ECL associati con ipergastrinemia dovuta all inibizione della secrezione acida. È stata osservata anche metaplasia intestinale, come pure iperplasia delle cellule di Leydig e tumori benigni delle cellule di Leydig. Dopo 18 mesi di trattamento è stata osservata atrofia della retina. Questo non è stato osservato nelle scimmie, cani o topi. Negli studi di carcinogenicità sul topo si è sviluppata iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL come pure tumori epatici e adenoma della rete testicolare. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio carbonato, idrossipropilcellulosa poco sostituita, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido, talco, mannitolo, copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1) dispersione 30%, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 8000, gliceril monostearato, polisorbato 80, trietil citrato, acido citrico anidro, ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172), crospovidone, aroma di fragola, aspartame, magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 3 anni a confezione chiusa e correttamente conservata. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Conservare a temperatura non superiore ai 25 C. Conservare nella confezione originale. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Lansox 15 compresse orodispersibili: astucci da 14 e 28 compresse orodispersibili. Lansox 30 mg compresse orodispersibili: astucci da 14 e 28 compresse orodispersibili. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda Italia SpA Via Elio Vittorini Roma 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Lansox 15 mg compresse orodispersibili 14 compresse orodispersibili A.I.C. n Lansox 30 mg compresse orodispersibili 14 compresse orodispersibili A.I.C. n Lansox 15 mg compresse orodispersibili 28 compresse orodispersibili A.I.C. n Lansox 30 mg compresse orodispersibili 28 compresse orodispersibili A.I.C. n DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 12 luglio 2002/31 ottobre DATA DI REVISIONE DEL TESTO Gennaio 2013 LANSOX 15 mg cpr OROdispersibili 5,56 LANSOX 30 mg cpr OROdispersibili 9,49 Classe A/RR Note AIFA 1 e 48

6 Takeda in Gastroenterologia. Innovativi dentro. L esperienza del futuro. Riassunto delle caratteristiche del prodotto

7 Pantorc 20 mg 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa gastroresistente contiene 20 mg di pantoprazolo (come sodio sesquidrato). Eccipiente: per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa gastroresistente (compressa). Compressa gialla, ovale biconvessa rivestita con film marcata P20 in inchiostro marrone su un lato. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Adulti ed adolescenti di 12 anni ed oltre Sintomi da reflusso gastroesofageo. Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive delle esofagiti da reflusso. Adulti Prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio che necessitano di un trattamento continuativo con FANS (vedere paragrafo 4.4). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Le compresse non devono essere masticate o frantumate, e devono essere deglutite intere con un po di acqua 1 ora prima di un pasto. Dose raccomandata Adulti ed adolescenti di 12 anni ed oltre. Sintomi da reflusso gastroesofageo. La dose raccomandata per somministrazione orale è di una compressa gastroresistente di Pantorc 20 mg al giorno. Il sollievo dei sintomi si ottiene generalmente entro 2-4 settimane. Se tale periodo non è sufficiente, il sollievo dei sintomi si otterrà, normalmente, entro ulteriori 4 settimane. Una volta ottenuto il sollievo dei sintomi, si può controllare il ripresentarsi dei sintomi utilizzando, quando necessario, un trattamento al bisogno con 20 mg una volta al giorno. Nei casi in cui con la somministrazione al bisogno non può essere mantenuto un soddisfacente controllo dei sintomi può essere considerato il passaggio ad una terapia continuativa. Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive delle esofagiti da reflusso. Per il trattamento a lungo termine, si raccomanda una dose di mantenimento con una compressa gastroresistente di Pantorc 20 mg al giorno, aumentando a 40 mg di pantoprazolo al giorno in caso di recidiva. Per questi casi è disponibile Pantorc da 40 mg. Dopo guarigione della recidiva la dose può essere ridotta nuovamente a 20 mg di pantoprazolo. Adulti. Prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio che necessitano di un trattamento continuativo con FANS. La dose raccomandata per somministrazione orale è di una compressa gastroresistente di Pantorc 20 mg al giorno. Popolazioni speciali Bambini al di sotto di 12 anni di età. L uso di Pantorc non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni di età a causa dei dati limitati sulla sicurezza e l efficacia in questa fascia di età. Compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Anziani. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti, o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica, gli enzimi epatici devono essere controllati regolarmente durante la terapia con pantoprazolo, specialmente nell uso a lungo termine. In caso di aumento degli enzimi epatici si deve sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con FANS. L impiego di Pantorc 20 mg nella prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi deve essere limitato ai pazienti che richiedano un trattamento continuativo con FANS e che presentino un aumentato rischio di complicanze gastrointestinali. La valutazione dell accresciuto rischio deve essere effettuata in base alla presenza di fattori di rischio individuali, es. l età elevata (>65 anni), l anamnesi positiva per ulcera gastrica o duodenale o per il sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. In presenza di sintomi allarmanti. In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di ulcera gastrica, la natura maligna deve essere esclusa, in quanto il trattamento con pantoprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato deve essere considerata un ulteriore indagine. Co-somministrazione con atazanavir. Non è raccomandata la co-somministrazione di atazanavir con gli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir. Non si deve superare una dose di pantoprazolo di 20 mg al giorno. Influenza sull assorbimento della vitamina B12. Pantoprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) come conseguenza di ipo- o acloridria. Questa eventualità deve essere considerata in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 nella terapia a lungo termine o nel caso si osservino i relativi sintomi clinici. Riassunto delle caratteristiche del prodotto

8 Trattamento a lungo termine. Nel trattamento a lungo termine, specialmente quando si supera un periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare sorveglianza. Infezioni gastrointestinali causate da batteri. Ci si potrebbe attendere che pantoprazolo, come tutti gli inibitori della pompa protonica (PPI), aumenti la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale superiore. Il trattamento con Pantorc può portare ad un leggero incremento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri quali Salmonella e Campylobacter. Ipomagnesiemia. È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come pantoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l assunzione di magnesio e la sospensione dell inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Fratture ossee. Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (>1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un adeguata quantità di vitamina D e calcio. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Effetto di pantoprazolo sull assorbimento di altri medicinali A causa della inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida gastrica, pantoprazolo può ridurre l assorbimento di farmaci la cui biodisponibilità è dipendente dal ph gastrico, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib. Medicinali anti-hiv (atazanavir). La co-somministrazione di atazanavir e di altri farmaci anti-hiv il cui assorbimento è ph-dipendente con inibitori della pompa protonica, può portare ad una riduzione sostanziale della biodisponibilità di questi medicinali anti-hiv e può modificare l efficacia di questi medicinali. Pertanto, la co-somministrazione degli inibitori della pompa protonica con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin). Sebbene negli studi clinici di farmacocinetica non siano state osservate interazioni durante il trattamento concomitante con fenprocumone o warfarin, alcuni casi isolati di variazione dell International Normalized Ratio (INR) durante il trattamento concomitante sono stati rilevati nel periodo post-marketing. Quindi, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici (es. fenprocumone o warfarin), si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina/inr quando si inizia il trattamento con pantoprazolo, quando si interrompe o quando viene somministrato in maniera discontinua. Altri studi di interazioni. Pantoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via di metabolizzazione è la demetilazione da parte del CYP2C19 e altre vie metaboliche includono l ossidazione mediante il CYP3A4. Studi di interazione con farmaci anch essi metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno rivelato interazioni clinicamente significative. I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate dal CYP1A2 (come caffeina, teofillina), CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (come metoprololo), CYP2E1 (come etanolo), o non interferisce con l assorbimento della digossina mediato dalla p-glicoproteina. Non si sono evidenziate interazioni con antiacidi somministrati contemporaneamente. Sono stati anche condotti studi di interazione somministrando contemporaneamente pantoprazolo con i relativi antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza. Non vi sono dati adeguati riguardanti l uso del pantoprazolo in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pantorc non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento. Studi sugli animali hanno dimostrato l escrezione di pantoprazolo nel latte materno. È stata riportata escrezione nel latte materno umano. Pertanto, una decisione se continuare/ sospendere l allattamento al seno o continuare/sospendere la terapia con Pantorc deve essere presa tenendo conto del beneficio dell allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con Pantorc per le madri. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Possono manifestarsi reazioni avverse al farmaco, quali capogiro e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse al farmaco (ADRs). Le ADRs più comunemente riportate sono diarrea e mal di testa, entrambe riscontrabili in circa l 1% dei pazienti. La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, disposte secondo la seguente classificazione di frequenza: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1000, <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per tutte le reazioni avverse rilevate nell esperienza post-marketing, non è possibile stabilire alcuna frequenza di Reazione Avversa e quindi esse sono indicate con frequenza non nota. All interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. pantorc 20 mg

9 Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell esperienza post-marketing Classificazione per sistemi e organi Patologie del sistema emolinfopoietico Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Frequenza Non comune Raro Molto raro Non nota Agranulocitosi Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e shock anafilattico) Iperlipidemie e aumento dei lipidi (trigliceridi, colesterolo); Variazioni di peso Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno Depressione (e tutte le forme aggravate) Patologie del sistema nervoso Mal di testa; Capogiro Patologie del gusto Patologie dell occhio Disturbi nella visione/ visione offuscata Patologie gastrointestinali Diarrea; Nausea/vomito; Distensione addominale e gonfiore; Stipsi; Bocca secca; Dolore e disturbi addominali Patologie epatobiliari Aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, γ GT) Aumento della bilirubina Patologie della cute Rash/esantema/eruzione; Orticaria; Angioedema e del tessuto sottocutaneo Prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie Patologie dell apparato riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Frattura dell anca, del polso e della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4) Astenia, affaticamento e malessere Artralgia; Mialgia Ginecomastia Aumento della temperatura corporea; Edema periferico Trombocitopenia; Leucopenia; Pancitopenia Disorientamento (e tutte le forme aggravate) Iponatriemia; Ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4) Allucinazioni; Confusione (specialmente in pazienti predisposti, così come l aggravamento di questi sintomi in caso di preesistenza) Lesione epatocellulare; Ittero; Insufficienza epatocellulare Sindrome di Stevens- Johnson; Sindrome di Lyell; Eritema multiforme; Fotosensibilità Nefrite interstiziale 4.9 Sovradosaggio Non sono noti sintomi da sovradosaggio nell uomo. L esposizione sistemica fino a 240 mg somministrati per via endovenosa in 2 minuti è stata ben tollerata. Poiché pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è prontamente dializzabile. In caso di un sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, non possono essere fatte specifiche raccomandazioni terapeutiche, ad esclusione di un trattamento sintomatico e di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: inibitori della pompa protonica, codice ATC: A02BC02. Meccanismo d azione. Pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco tramite un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Pantoprazolo viene convertito nella sua forma attiva nell ambiente acido delle cellule parietali ove inibisce l enzima H +, K + -ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente ed interessa la secrezione acida sia basale sia stimolata. Nella maggior parte dei pazienti, la sintomatologia si risolve entro 2 settimane. Analogamente ad altri inibitori della pompa protonica e ad inibitori del recettore H2, il trattamento con pantoprazolo riduce l acidità nello stomaco e conseguentemente aumenta la gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell acidità. L incremento di gastrina è reversibile. Poiché pantoprazolo si lega all enzima in posizione distale rispetto al recettore cellulare, esso può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L effetto è lo stesso dopo somministrazione del prodotto per via orale o endovenosa. I valori di gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento con pantoprazolo. Nell uso a breve termine, Riassunto delle caratteristiche del prodotto

10 nella maggioranza dei casi essi non oltrepassano il limite superiore alla norma. Durante il trattamento a lungo termine, nella maggioranza dei casi i livelli di gastrina raddoppiano. Un eccessivo aumento, tuttavia, si verifica solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine in una minoranza di casi si osserva nello stomaco un aumento da lieve a moderato del numero di cellule endocrine specifiche (ECL) (iperplasia da semplice ad adenomatoide). Tuttavia, in base agli studi finora eseguiti, non è stata osservata nell uomo la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici così come trovati negli esperimenti sull animale (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi nell animale non si può escludere completamente un influenza sui parametri endocrini della tiroide di un trattamento con pantoprazolo a lungo termine superiore ad un anno. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Pantoprazolo viene assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono già dopo una singola dose orale di 20 mg. Le massime concentrazioni sieriche intorno a 1-1,5 µg/ ml vengono raggiunte in media circa 2,0-2,5 ore dopo la somministrazione, e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute. Le caratteristiche farmacocinetiche non si modificano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica di pantoprazolo è lineare dopo somministrazione sia orale sia endovenosa. La biodisponibilità assoluta della compressa è circa il 77%. L assunzione concomitante di cibo non ha influenzato l AUC, la massima concentrazione sierica e quindi la biodisponibilità. Solo la variabilità del lag-time sarà aumentata dalla contemporanea assunzione di cibo. Distribuzione Il legame di pantoprazolo alle proteine sieriche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg. Eliminazione La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico. La principale via metabolica è la demetilazione da parte del CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato, l altra via metabolica include l ossidazione mediante il CYP3A4. L emivita della fase terminale è di circa 1 ora e la clearance è intorno a 0,1 l/h/kg. Ci sono stati alcuni casi di soggetti con rallentata eliminazione del farmaco. A causa dello specifico legame del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali l emivita di eliminazione non si correla con la più prolungata durata d azione (inibizione della secrezione acida). L eliminazione renale rappresenta la principale via di escrezione (circa 80%) per i metaboliti di pantoprazolo, il rimanente viene escreto con le feci. Il principale metabolita sia nel siero sia nelle urine è il desmetilpantoprazolo che è coniugato con solfato. L emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) non è molto più prolungata di quella di pantoprazolo. Caratteristiche in pazienti/gruppi particolari di soggetti. Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza di funzionalità dell enzima CYP2C19 e sono chiamati lenti metabolizzatori. In questi individui è probabile che il metabolismo del pantoprazolo sia catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una singola somministrazione di pantoprazolo 40 mg, l area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo è stata di circa 6 volte più elevata nei lenti metabolizzatori che nei soggetti che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il 60%. Queste evidenze non hanno implicazioni sulla posologia di pantoprazolo. Non è raccomandata una riduzione della dose nei casi in cui il pantoprazolo venga somministrato in pazienti con compromessa funzionalità renale (compresi pazienti in dialisi). L emivita di pantoprazolo è breve, come osservato nei soggetti sani. Solo quantità molto piccole di pantoprazolo sono dializzate. Sebbene l emivita del principale metabolita sia moderatamente prolungata (2-3 h), l escrezione è nondimeno rapida e dunque non si verifica accumulo. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classe A e B secondo Child) i valori dell emivita aumentino fino a 3-6 ore ed i valori di AUC aumentino di un fattore pari a 3-5, la massima concentrazione sierica è solo modestamente aumentata di un fattore di 1,3 rispetto a quella dei soggetti sani. Un leggero aumento dei valori di AUC e C max che si osserva nei volontari anziani rispetto al gruppo dei più giovani è anch esso clinicamente non rilevante. Bambini. Dopo la somministrazione di singole dosi orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini di 5-16 anni d età AUC e C max erano nel range dei corrispondenti valori negli adulti. Dopo somministrazione di singole dosi e.v. di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di 2-16 anni non si è rilevata alcuna associazione significativa tra la clearance di pantoprazolo e l età o il peso. AUC e volume di distribuzione erano in accordo con i dati rilevati per gli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Negli studi di carcinogenesi a due anni nei ratti sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, nella parte anteriore dello stomaco dei ratti si sono trovati papillomi a cellule squamose. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato e permette di concludere che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento della gastrinemia che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico con dosi elevate. Negli studi a due anni nei roditori si è osservato un aumento del numero di tumori epatici nei ratti e nel topo femmina ed è stato attribuito alla elevata metabolizzazione di pantoprazolo nel fegato. Un leggero aumento di alterazioni neoplastiche della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni pantoprazolo-indotte nel catabolismo della tiroxina nel fegato del ratto. Poiché la dose terapeutica nell uomo è bassa, non sono da attendersi effetti dannosi a carico delle ghiandole tiroidee. In studi di riproduzione nell animale, sono stati osservati segni di lieve fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/kg. Gli studi effettuati non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità né effetti teratogeni. Il passaggio transplacentare è stato studiato nel ratto ed è stato trovato che aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta subito prima della nascita. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo: sodio carbonato, anidro, mannitolo (E421), crospovidone, povidone K90, calcio stearato. Rivestimento: ipromellosa, povidone K25, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), glicole propilenico, acido metacrilico-etilacrilato copolimero (1:1), polisorbato 80, sodio laurilsolfato, trietilcitrato. Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro giallo (E172), ammoniaca soluzione concentrata. pantorc 20 mg

11 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Periodo di validità per i flaconi in HDPE dopo prima apertura: 120 giorni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconi in HDPE con tappo a vite in LDPE. 7 compresse gastroresistenti. 10 compresse gastroresistenti. 14 compresse gastroresistenti. 15 compresse gastroresistenti. 24 compresse gastroresistenti. 28 compresse gastroresistenti. 30 compresse gastroresistenti. 48 compresse gastroresistenti. 49 compresse gastroresistenti. 56 compresse gastroresistenti. 60 compresse gastroresistenti. 84 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 98 compresse gastroresistenti. 98 (2x49) compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 112 compresse gastroresistenti. 168 compresse gastroresistenti. Confezione ospedaliera da: 50 compresse gastroresistenti. 56 compresse gastroresistenti. 84 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 112 compresse gastroresistenti. 140 compresse gastroresistenti. 140 (10x14) (5x28) compresse gastroresistenti. 150 (10x15) compresse gastroresistenti. 280 (20x14), (10x28) compresse gastroresistenti. 500 compresse gastroresistenti. 700 (5x140) compresse gastroresistenti. Blister (blister ALU/ALU) senza rinforzo in cartone. Blister (blister ALU/ ALU) con rinforzo in cartone (blister portafoglio). 7 compresse gastroresistenti. 10 compresse gastroresistenti. 14 compresse gastroresistenti. 15 compresse gastroresistenti. 28 compresse gastroresistenti. 30 compresse gastroresistenti. 49 compresse gastroresistenti. 56 compresse gastroresistenti. 60 compresse gastroresistenti. 84 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 98 compresse gastroresistenti. 98 (2x49) compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 112 compresse gastroresistenti. 168 compresse gastroresistenti. Confezione ospedaliera da: 50 compresse gastroresistenti. 56 compresse gastroresistenti. 84 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 112 compresse gastroresistenti. 140 compresse gastroresistenti. 140 (10x14) (5x28) compresse gastroresistenti. 150 (10x15) compresse gastroresistenti. 280 (20x14), (10x28) compresse gastroresistenti. 500 compresse gastroresistenti. 700 (5x140) compresse gastroresistenti. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda Italia SpA via Elio Vittorini Roma 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 14 compresse in flacone AIC n /M* 14 compresse in blister AIC n /M 15 compresse in blister AIC n /M* 28 compresse in blister AIC n /M 30 compresse in blister AIC n /M 56 compresse in blister AIC n /M* 60 compresse in blister AIC n /M* 100 compresse in blister AIC n /M* 15 compresse in flacone AIC n /M* 28 compresse in flacone AIC n /M* 30 compresse in flacone AIC n /M* 56 compresse in flacone AIC n /M* 60 compresse in flacone AIC n /M* 100 compresse in flacone AIC n /M* 140 compresse in blister AIC n /M* 140 compresse in 10 blister AIC n /M* 140 compresse in 5 blister AIC n /M* 700 compresse in 5 blister AIC n /M* 280 compresse in 20 blister AIC n /M* 280 compresse in 10 blister AIC n /M* 140 compresse in flacone AIC n /M* 140 compresse in 10 flaconi AIC n /M* 140 compresse in 5 flaconi AIC n /M* 700 compresse in 5 flaconi AIC n /M* 280 compresse in 20 flaconi AIC n /M* 280 compresse in 10 flaconi AIC n /M* (*) confezioni non commercializzate 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Prima autorizzazione: 3 luglio 2000 Rinnovo: 27 luglio DATA DI REVISIONE DEL TESTO 05/2013 Pantorc 20 mg cpr 5,74 Classe A/RR Note AIFA 1 e 48 Riassunto delle caratteristiche del prodotto

12 Pantorc 40 mg 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Pantorc 40 mg compresse gastroresistenti. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa gastroresistente contiene 40 mg di pantoprazolo (come sodio sesquidrato). Eccipiente: per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa gastroresistente (compressa). Compressa gialla, ovale, biconvessa rivestita con film marcata P40 in inchiostro marrone su un lato. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Adulti ed adolescenti di 12 anni ed oltre Esofagite da reflusso. Adulti Eradicazione di Helicobacter pylori (H. pylori) in combinazione con un appropriata terapia antibiotica in pazienti con ulcere associate a H. pylori. Ulcera gastrica e duodenale. Sindrome di Zollinger-Ellison ed altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Le compresse non devono essere masticate o frantumate, e devono essere deglutite intere con un po di acqua 1 ora prima di un pasto. Dose raccomandata Adulti ed adolescenti di 12 anni ed oltre. Esofagite da reflusso. Una compressa di Pantorc al giorno. In casi particolari la dose può essere raddoppiata (aumento a 2 compresse di Pantorc al giorno) specialmente quando non si è ottenuta risposta ad altro trattamento. Per il trattamento dell esofagite da reflusso è normalmente richiesto un periodo di 4 settimane. Se questo non è sufficiente, la guarigione si ottiene solitamente entro ulteriori 4 settimane. Adulti. Eradicazione di H. pylori in combinazione con due antibiotici appropriati. Nei pazienti positivi per H. pylori affetti da ulcera gastrica e duodenale, l eradicazione del batterio deve essere effettuata con una terapia combinata. Relativamente alla resistenza batterica ed all uso appropriato ed alla prescrizione di agenti antibatterici bisogna tenere in considerazione le linee guida locali ufficiali (es. raccomandazioni nazionali). In funzione del tipo di resistenza, si raccomanda l adozione dei seguenti schemi di terapia per l eradicazione di H. pylori: a) Pantorc una compressa due volte al dì + amoxicillina 1000 mg due volte al dì + claritromicina 500 mg due volte al dì b) Pantorc una compressa due volte al dì + metronidazolo mg (o tinidazolo 500 mg) due volte al dì + claritromicina mg due volte al dì c) Pantorc una compressa due volte al dì + amoxicillina 1000 mg due volte al dì + metronidazolo mg (o tinidazolo 500 mg) due volte al dì Durante la terapia combinata per l eradicazione dell infezione da H. pylori, la seconda compressa di Pantorc deve essere assunta 1 ora prima del pasto serale. La terapia combinata va generalmente effettuata per 7 giorni e può essere prolungata per ulteriori 7 giorni fino ad una durata totale di due settimane. Se, per assicurare la cicatrizzazione dell ulcera, è indicato un ulteriore trattamento con pantoprazolo, si deve adottare la dose raccomandata per il trattamento dell ulcera gastrica e duodenale. Se non è proponibile la terapia combinata, ad es. se il paziente è negativo per H. pylori, si applichino le seguenti linee guida per la monoterapia con Pantorc: Trattamento di ulcera gastrica. Una compressa di Pantorc al giorno. In casi particolari la dose potrà essere raddoppiata (aumentata a 2 compresse di Pantorc al giorno) in special modo quando non si sia ottenuta risposta ad altro trattamento. Per il trattamento dell ulcera gastrica è normalmente richiesto un periodo di 4 settimane. Se questo non è sufficiente, la cicatrizzazione si ottiene solitamente entro ulteriori 4 settimane. Trattamento di ulcera duodenale. Una compressa di Pantorc al giorno. In casi particolari la dose potrà essere raddoppiata (aumentata a 2 compresse di Pantorc al giorno) in special modo quando non si sia ottenuta risposta ad altro trattamento. La cicatrizzazione dell ulcera duodenale si ottiene generalmente entro 2 settimane. Se un periodo di 2 settimane non è sufficiente, la cicatrizzazione si ottiene nella quasi totalità dei casi entro ulteriori 2 settimane di terapia. Sindrome di Zollinger-Ellison ed altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida. Per il trattamento a lungo termine della sindrome di Zollinger-Ellison e degli altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida i pazienti devono iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 80 mg (2 compresse di Pantorc 40 mg). In seguito, il dosaggio può essere aumentato o ridotto secondo necessità sulla base di valutazioni strumentali della secrezione acida individuale. Con dosaggi superiori a 80 mg al giorno, la dose deve essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere. È possibile incrementare temporaneamente la dose giornaliera al di sopra di 160 mg di pantoprazolo ma per periodi non superiori a quanto necessario per ottenere un controllo adeguato della secrezione acida. La durata della terapia nella sindrome di Zollinger-Ellison e degli altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida non ha restrizioni e deve essere adattata secondo le necessità cliniche. Popolazioni speciali Bambini al di sotto di 12 anni di età. L uso di Pantorc non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni di età a causa dei dati limitati sulla sicurezza e l efficacia in questa fascia di età. Compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (1 compressa da 20 mg di pantoprazolo). Pantorc non deve essere impiegato nel trattamento combinato per pantorc 40 mg

13 l eradicazione di H. pylori nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave poiché attualmente non sono disponibili dati sull efficacia e la sicurezza di Pantorc nel trattamento combinato di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Pantorc non deve essere impiegato nel trattamento combinato per l eradicazione di H. pylori nei pazienti con funzionalità renale compromessa poiché attualmente non sono disponibili dati sull efficacia e la sicurezza di Pantorc nel trattamento combinato di questi pazienti. Anziani. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti o dei farmaci assunti con la terapia combinata. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica, gli enzimi epatici devono essere controllati regolarmente durante la terapia con pantoprazolo, specialmente nell uso a lungo termine. In caso di aumento degli enzimi epatici, si deve sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Terapia combinata. In caso di terapia combinata, deve essere osservato quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali. In presenza di sintomi allarmanti. In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di ulcera gastrica, la natura maligna deve essere esclusa, in quanto il trattamento con pantoprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato deve essere considerata un ulteriore indagine. Co-somministrazione con atazanavir. Non è raccomandata la co-somministrazione di atazanavir con gli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir. Non si deve superare una dose di pantoprazolo di 20 mg al giorno. Influenza sull assorbimento della vitamina B12. Nei pazienti con la sindrome di Zollinger-Ellison ed altre condizioni patologiche caratterizzate da ipersecrezione acida che richiedono un trattamento a lungo termine, pantoprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) come conseguenza di ipo- o acloridria. Questa eventualità deve essere considerata in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 nella terapia a lungo termine o nel caso si osservino i relativi sintomi clinici. Trattamento a lungo termine. Nel trattamento a lungo termine, specialmente quando si supera un periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare sorveglianza. Infezioni gastrointestinali causate da batteri. Ci si potrebbe attendere che pantoprazolo, come tutti gli inibitori della pompa protonica (PPI), aumenti la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale superiore. Il trattamento con Pantorc può portare ad un leggero incremento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri quali Salmonella e Campylobacter. Ipomagnesiemia. È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come pantoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l assunzione di magnesio e la sospensione dell inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Fratture ossee. Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (>1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un adeguata quantità di vitamina D e calcio. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Effetto di pantoprazolo sull assorbimento di altri medicinali A causa dell inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida gastrica, pantoprazolo può ridurre l assorbimento di farmaci la cui biodisponibilità è dipendente dal ph gastrico, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib. Medicinali anti-hiv (atazanavir). La co-somministrazione di atazanavir e di altri farmaci anti-hiv il cui assorbimento è ph-dipendente con inibitori della pompa protonica, può portare ad una riduzione sostanziale della biodisponibilità di questi medicinali anti-hiv e può modificare l efficacia di questi medicinali. Pertanto, la cosomministrazione degli inibitori della pompa protonica con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin). Sebbene negli studi clinici di farmacocinetica non siano state osservate interazioni durante il trattamento concomitante con fenprocumone o warfarin, alcuni casi isolati di variazione dell International Normalized Ratio (INR) durante il trattamento concomitante sono stati rilevati nel periodo post-marketing. Quindi, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici (es. fenprocumone o warfarin), si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina/inr quando si inizia il trattamento con pantoprazolo, quando si interrompe o quando viene somministrato in maniera discontinua. Altri studi di interazioni. Pantoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via di metabolizzazione è la demetilazione da parte del CYP2C19 e altre vie metaboliche includono l ossidazione Riassunto delle caratteristiche del prodotto

14 mediante il CYP3A4. Studi di interazione con farmaci anch essi metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno rivelato interazioni clinicamente significative. I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate dal CYP1A2 (come caffeina, teofillina), CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (come metoprololo), CYP2E1 (come etanolo), o non interferisce con l assorbimento della digossina mediato dalla p-glicoproteina. Non si sono evidenziate interazioni con antiacidi somministrati contemporaneamente. Sono stati anche condotti studi di interazione somministrando contemporaneamente pantoprazolo con i relativi antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza. Non vi sono dati adeguati riguardanti l uso del pantoprazolo in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pantorc non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento. Studi sugli animali hanno dimostrato l escrezione di pantoprazolo nel latte materno. È stata riportata escrezione nel latte materno umano. Pertanto, una decisione se continuare/ sospendere l allattamento al seno o continuare/sospendere la terapia con Pantorc deve essere presa tenendo conto del beneficio dell allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con Pantorc per le madri. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Possono manifestarsi reazioni avverse al farmaco, quali capogiro e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse al farmaco (ADRs). Le ADRs più comunemente riportate sono diarrea e mal di testa, entrambe riscontrabili in circa l 1% dei pazienti. La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, disposte secondo la seguente classificazione di frequenza: Molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1000, <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per tutte le reazioni avverse rilevate nell esperienza post-marketing, non è possibile stabilire alcuna frequenza di Reazione Avversa e quindi esse sono indicate con frequenza non nota. All interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell esperienza post-marketing Frequenza Classificazione Non comune Raro Molto raro Non nota per sistemi e organi Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi Trombocitopenia; Leucopenia, Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e shock anafilattico) Iperlipidemie e aumento dei lipidi (trigliceridi, colesterolo); Variazioni di peso Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno Depressione (e tutte le forme aggravate) Patologie del sistema nervoso Mal di testa; Capogiro Patologie del gusto Patologie dell occhio Disturbi nella visione/ visione offuscata Patologie gastrointestinali Diarrea; Nausea/vomito; Distensione addominale e gonfiore; Stipsi; Bocca secca; Dolore e disturbi addominali Patologie epatobiliari Aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, γ GT) Aumento della bilirubina Disorientamento (e tutte le forme aggravate) Iponatriemia; Ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4) Allucinazioni; Confusione (specialmente in pazienti predisposti, così come l aggravamento di questi sintomi in caso di preesistenza) Lesione epatocellulare; Ittero; Insufficienza epatocellulare pantorc 40 mg

15 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie Patologie dell apparato riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Rash/esantema/eruzione; Prurito Frattura dell anca, del polso e della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4) Astenia, affaticamento e malessere Orticaria; Angioedema Artralgia; Mialgia Ginecomastia Aumento della temperatura corporea; Edema periferico Sindrome di Stevens- Johnson; Sindrome di Lyell; Eritema multiforme; Fotosensibilità Nefrite interstiziale 4.9 Sovradosaggio Non sono noti sintomi da sovradosaggio nell uomo. L esposizione sistemica fino a 240 mg somministrati per via endovenosa in 2 minuti è stata ben tollerata. Poiché pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è prontamente dializzabile. In caso di un sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, non possono essere fatte specifiche raccomandazioni terapeutiche, ad esclusione di un trattamento sintomatico e di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: inibitori della pompa protonica, codice ATC: A02BC02. Meccanismo d azione. Pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco tramite un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Pantoprazolo viene convertito nella sua forma attiva nell ambiente acido delle cellule parietali ove inibisce l enzima H +, K + -ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente ed interessa la secrezione acida sia basale sia stimolata. Nella maggior parte dei pazienti, la sintomatologia si risolve entro 2 settimane. Analogamente ad altri inibitori della pompa protonica e ad inibitori del recettore H2, il trattamento con pantoprazolo riduce l acidità nello stomaco e conseguentemente aumenta la gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell acidità. L incremento di gastrina è reversibile. Poiché pantoprazolo si lega all enzima in posizione distale rispetto al recettore cellulare, esso può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L effetto è lo stesso dopo somministrazione del prodotto per via orale o endovenosa. I valori di gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento con pantoprazolo. Nell uso a breve termine, nella maggioranza dei casi essi non oltrepassano il limite superiore alla norma. Durante il trattamento a lungo termine, nella maggioranza dei casi i livelli di gastrina raddoppiano. Un eccessivo aumento, tuttavia, si verifica solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine in una minoranza di casi si osserva nello stomaco un aumento da lieve a moderato del numero di cellule endocrine specifiche (ECL) (iperplasia da semplice ad adenomatoide). Tuttavia, in base agli studi finora eseguiti, non è stata osservata nell uomo la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici così come trovati negli esperimenti sull animale (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi nell animale non si può escludere completamente un influenza sui parametri endocrini della tiroide di un trattamento con pantoprazolo a lungo termine superiore ad un anno. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento. Pantoprazolo viene assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono già dopo una singola dose orale di 40 mg. Le massime concentrazioni sieriche intorno a 2-3 µg/ml vengono raggiunte in media circa 2,5 ore dopo la somministrazione, e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute. Le caratteristiche farmacocinetiche non si modificano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica di pantoprazolo è lineare dopo somministrazione sia orale sia endovenosa. La biodisponibilità assoluta della compressa è circa il 77%. L assunzione concomitante di cibo non ha influenzato l AUC, la massima concentrazione sierica e quindi la biodisponibilità. Solo la variabilità del lag-time sarà aumentata dalla contemporanea assunzione di cibo. Distribuzione. Il legame di pantoprazolo alle proteine sieriche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg. Eliminazione. La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico. La principale via metabolica è la demetilazione da parte del CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato, l altra via metabolica include l ossidazione mediante il CYP3A4. L emivita della fase terminale è di circa 1 ora e la clearance è intorno a 0,1 l/h/kg. Ci sono stati alcuni casi di soggetti con rallentata eliminazione del farmaco. A causa dello specifico legame del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali l emivita di eliminazione non si correla con la più prolungata durata d azione (inibizione della secrezione acida). L eliminazione renale rappresenta la principale via di escrezione (circa 80%) per i metaboliti di pantoprazolo, il rimanente viene escreto con le feci. Il principale metabolita sia nel siero sia nelle urine è il desmetilpantoprazolo che è coniugato con solfato. L emivita del metabolita principale (circa 1,5 h) non è molto più prolungata di quella di pantoprazolo. Caratteristiche in pazienti/gruppi particolari di soggetti. Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza di funzionalità dell enzima CYP2C19 e sono chiamati lenti metabolizzatori. In questi individui è probabile che il metabolismo del pantoprazolo sia catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una singola somministrazione di pantoprazolo 40 mg, l area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo è stata di circa Riassunto delle caratteristiche del prodotto

16 6 volte più elevata nei lenti metabolizzatori che nei soggetti che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il 60%. Queste evidenze non hanno implicazioni sulla posologia di pantoprazolo. Non è raccomandata una riduzione della dose nei casi in cui il pantoprazolo venga somministrato in pazienti con compromessa funzionalità renale (compresi pazienti in dialisi). L emivita di pantoprazolo è breve, come osservato nei soggetti sani. Solo quantità molto piccole di pantoprazolo sono dializzate. Sebbene l emivita del principale metabolita sia moderatamente prolungata (2-3 h), l escrezione è nondimeno rapida e dunque non si verifica accumulo. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classe A e B secondo Child) i valori dell emivita aumentino fino a 7-9 ore ed i valori di AUC aumentino di un fattore pari a 5-7, la massima concentrazione sierica è solo modestamente aumentata di un fattore di 1,5 rispetto a quella dei soggetti sani. Un leggero aumento dei valori di AUC e C max che si osserva nei volontari anziani rispetto al gruppo dei più giovani è anch esso clinicamente non rilevante. Bambini. Dopo la somministrazione di singole dosi orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini di 5-16 anni d età AUC e C max erano nel range dei corrispondenti valori negli adulti. Dopo la somministrazione di singole dosi e.v. di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di 2-16 anni non si è rilevata alcuna associazione significativa tra la clearance di pantoprazolo e l età o il peso. AUC e volume di distribuzione erano in accordo con i dati rilevati per gli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Negli studi di carcinogenesi a due anni nei ratti sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, nella parte anteriore dello stomaco dei ratti si sono trovati papillomi a cellule squamose. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato e permette di concludere che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento della gastrinemia che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico con dosi elevate. Negli studi a due anni nei roditori si è osservato un aumento del numero di tumori epatici nei ratti e nel topo femmina ed è stato attribuito alla elevata metabolizzazione di pantoprazolo nel fegato. Un leggero aumento di alterazioni neoplastiche della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni pantoprazolo-indotte nel catabolismo della tiroxina nel fegato del ratto. Poiché la dose terapeutica nell uomo è bassa, non sono da attendersi effetti dannosi a carico della ghiandola tiroidea. In studi di riproduzione nell animale, sono stati osservati segni di lieve fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/kg. Gli studi effettuati non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità né effetti teratogeni. Il passaggio transplacentare è stato studiato nel ratto ed è stato trovato che aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta subito prima della nascita. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo: sodio carbonato, anidro, mannitolo (E421), crospovidone, povidone K90, calcio stearato. Rivestimento: ipromellosa, povidone K25, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), glicole propilenico, acido metacrilico-etilacrilato copolimero (1:1), polisorbato 80, sodio laurilsolfato, trietilcitrato. Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro giallo (E172), ammoniaca soluzione concentrata. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Periodo di validità per i flaconi in HDPE dopo prima apertura: 100 giorni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconi in HDPE con tappo a vite in LDPE. 7 compresse gastroresistenti. 10 compresse gastroresistenti. 14 compresse gastroresistenti. 15 compresse gastroresistenti. 24 compresse gastroresistenti. 28 compresse gastroresistenti. 30 compresse gastroresistenti. 48 compresse gastroresistenti. 49 compresse gastroresistenti. 56 compresse gastroresistenti. 60 compresse gastroresistenti. 84 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 98 compresse gastroresistenti. 98 (2x49) compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 112 compresse gastroresistenti. 168 compresse gastroresistenti. Confezione ospedaliera da: 50 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 140 compresse gastroresistenti. 140 (10x14) compresse gastroresistenti. 150 (10x15) compresse gastroresistenti. 700 (5x140) compresse gastroresistenti. Blister (blister ALU/ALU) senza rinforzo in cartone. Blister (blister ALU/ALU) con rinforzo in cartone (blister portafoglio). 7 compresse gastroresistenti. 10 compresse gastroresistenti. 14 compresse gastroresistenti. 15 compresse gastroresistenti. 28 compresse gastroresistenti. 30 compresse gastroresistenti. 49 compresse gastroresistenti. 56 compresse gastroresistenti. 60 compresse gastroresistenti. 84 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 98 compresse gastroresistenti. 98 (2x49) compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 112 compresse gastroresistenti. 168 compresse gastroresistenti. Confezione ospedaliera da: 50 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 140 compresse gastroresistenti. 140 (10x14) compresse gastroresistenti. 150 (10x15) compresse gastroresistenti. 700 (5x140) compresse gastroresistenti. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda Italia SpA via Elio Vittorini Roma pantorc 40 mg

17 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Pantorc 40 mg compresse gastroresistenti 14 compresse in blister AIC n /M Pantorc 40 mg compresse gastroresistenti 28 compresse in blister AIC n /M Pantorc 40 mg compresse gastroresistenti 28 compresse in flacone AIC n /M* (*) confezione non commercializzata 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Prima autorizzazione: 8 maggio 1996 Rinnovo: 31 luglio DATA DI REVISIONE DEL TESTO 05/2013 Pantorc 40 mg cpr 9,57 Classe A/RR Nota AIFA 48

18 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE RIOPAN 800 mg compresse masticabili RIOPAN 80 mg/ml gel orale 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA RIOPAN 800 mg compresse masticabili Una compressa contiene: magaldrato anidro 800,0 mg Eccipienti: sorbitolo Per l elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1 RIOPAN 80 mg/ml gel orale 1 ml di gel contiene: magaldrato anidro 80,0 mg Eccipienti: maltolo Per l elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compresse da masticare o sciogliere in bocca. Gel orale 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell'ulcera duodenale e gastrica e della esofagite da reflusso; trattamento sintomatico delle gastriti e gastro-duodeniti di varia eziologia caratterizzate da iperacidità Posologia e modo di somministrazione RIOPAN 800 mg compresse masticabili Salvo diversa prescrizione medica, verrà assunta una compressa di RIOPAN 800 mg quattro volte al dì, un'ora dopo i pasti principali ed immediatamente prima di coricarsi. Le compresse devono essere masticate o sciolte in bocca. RIOPAN 80 mg/ml gel orale Salvo diversa prescrizione medica, 10 ml (corrispondenti a due cucchiaini da the) o il contenuto di una bustina di RIOPAN gel, quattro volte al dì, un'ora dopo i pasti principali ed immediatamente prima di coricarsi. Per l uso: agitare energeticamente il flacone o omogeneizzare il contenuto della bustina, manipolandola prima della sua apertura. Dosaggi più elevati, al bisogno, sia di compresse che di gel, potranno essere utilizzati su prescrizione o sotto stretto controllo medico: in tutti i casi, appena possibile, andrà ridotto il dosaggio a quello sufficiente a controllare la sintomatologia. Non deve essere superata una dose giornaliera di 6400 mg. Il trattamento dovrebbe essere continuato per almeno 4 settimane anche se i sintomi sono scomparsi. Se i sintomi persistono per più di 2 settimane durante il trattamento deve essere fatto un esame clinico per escludere un eventuale patologia maligna.

19 Pazienti pediatrici: non utilizzare nei bambini di età inferiore a 12 anni poiché l esperienza di trattamento è limitata in questa fascia di età Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo e/o ad uno degli eccipienti Porfiria Ipofosfatemia Gravi insufficienze renali (vedere par. 4.4) Controindicato in età pediatrica Stato di cachessia 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego RIOPAN non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni poiché l esperienza di trattamento è limitata in questa fascia d età. In pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) RIOPAN deve essere utilizzato esclusivamente sotto regolare monitoraggio dei livelli sierici di magnesio ed alluminio. I livelli sierici di alluminio non dovrebbero superare 40 ng/ml. Si deve avere particolare attenzione nei pazienti sottoposti a dialisi a causa di un possibile legame tra gli elevati livelli di alluminio sierico e lo sviluppo di encefalopatie. Livelli moderatamente elevati di alluminio sierico sono stati occasionalmente rilevati in soggetti con funzionalità renale nella norma (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche). L uso prolungato di antiacidi contenenti alluminio può ridurre l assorbimento di fosfati. Per RIOPAN compresse masticabili: Nei bambini deve essere tenuta in considerazione la possibilità di una intolleranza ereditaria al fruttosio non riconosciuta. Ogni compressa masticabile contiene 0,774 g di sorbitolo. Seguendo la posologia consigliata possono quindi essere assunti fino a 6,2 g di sorbitolo al giorno. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al sorbitolo non devono assumere questo medicinale. Poiché le compresse masticabili hanno un basso contenuto in sodio, possono essere utilizzate anche da pazienti affetti da ipertensione arteriosa. Avvertenza per i pazienti diabetici: una compressa masticabile contiene 0,07 unità pane. RIOPAN 80 mg/ml gel orale Agitare energicamente il flacone prima dell'uso. Omogeneizzare il contenuto della bustina manipolandola prima della sua apertura Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Poiché gli antiacidi possono influenzare l'assorbimento di altri farmaci assunti contemporaneamente, devono trascorrere 1-2 ore tra l assunzione di RIOPAN e quella di altri medicamenti. In particolare, durante l uso di antiacidi, si è osservata una sostanziale riduzione nell assorbimento delle tetracicline e dei derivati chinolonici, come ad esempio ciprofloxacina, ofloxacina e norfloxacina. Si possono osservare modeste riduzioni dell assorbimento di digossina, isoniazide, preparati a base di ferro e clorpromazina quando vengono somministrati contemporaneamente a RIOPAN. Potrebbe essere rilevato un possibile potenziamento dell effetto anticoagulante dei derivati cumarinici. L assunzione di antiacidi contenenti alluminio con bevande acide (succo di frutta, vino etc.) o con compresse effervescenti contenenti acido citrico o tartarico aumenta l assorbimento intestinale di alluminio. RIOPAN può influenzare l assorbimento di benzodiazepine, indometacina e acido cheno ed ursodesossicolico Fertilità, gravidanza e allattamento L utilizzo in gravidanza non è raccomandato.

20 Non ci sono sufficienti dati sull uso di RIOPAN in gravidanza. Negli studi sugli animali, la somministrazione di sali di alluminio ha avuto un effetto dannoso sulla prole. Non è noto il potenziale rischio per la specie umana. I composti di alluminio passano nel latte materno. A causa del basso assorbimento, si ritiene non ci siano rischi per il neonato Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono noti effetti di RIOPAN sulla capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchinari. Tuttavia, è improbabile che il medicinale interferisca sulla capacità di guidare veicoli e/o utilizzare macchinari Effetti indesiderati Molto comuni ( 1/10), comuni ( 1/100 - <1/10), non comuni ( 1/ <1/100), rari ( 1/ <1/1000), molto rari inclusi casi isolati ( 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità Patologie gastrointestinali Molto comuni: Feci molli Molto rari: Diarrea Frequenza non nota: nausea e vomito Il sorbitolo, componente di RIOPAN compresse masticabili, può causare disturbi di stomaco e diarrea. In pazienti con insufficienza renale e durante l uso prolungato ad alte dosi l alluminio potrebbe depositarsi, particolarmente nel tessuto nervoso ed osseo, e potrebbe manifestarsi una deplezione di fosfati Sovradosaggio Non sono noti fenomeni di intossicazione acuta. L esperienza sul deliberato sovradosaggio è molto limitata. I casi di sovradosaggio con sali di alluminio si possono verificare più facilmente nei pazienti con insufficienza renale grave cronica con i seguenti sintomi: encefalopatia, convulsioni e demenza. Come in tutti i casi di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico, adottando misure di supporto generiche. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche ATC: A02AD02: antiacidi L azione del magaldrato si esplica mediante neutralizzazione dell acido gastrico. Ha inoltre un legame dose-dipendente e ph-dipendente con acidi biliari e lisolecitina. L attività antiacida è da attribuire al legame dei protoni con gli ioni solfato ed idrossido dello strato interstiziale, in modo che la struttura a grata si scinde durante la neutralizzazione. 800 mg di magaldrato neutralizzano circa meq di acido cloridrico. 5.2 Proprietà farmacocinetiche - Generali Magaldrato non è assorbito nel tratto gastrointestinale. Durante il processo di neutralizzazione vengono rilasciate piccole quantità di ioni magnesio ed alluminio che, durante il transito intestinale, sono convertite in fosfati limitatamente solubili e come tali escreti nelle feci. Una porzione dei cationi viene assorbita. Livelli moderatamente elevati di alluminio sierico sono stati occasionalmente rilevati in

21 soggetti con funzionalità renale nella norma. L uso prolungato di antiacidi contenenti alluminio può ridurre l assorbimento di fosfati. - Caratteristiche in pazienti/speciali gruppi di soggetti A causa di una possibile correlazione tra elevati livelli di alluminio sierico e sviluppo di encefalopatie, si deve avere particolare cautela nei pazienti sottoposti a dialisi. Nei trattamenti a lungo termine le concentrazioni di alluminio nel sangue devono essere monitorate regolarmente e non devono superare i 40 ng/ml. In pazienti con ridotta funzionalità renale si potrebbero verificare accumuli plasmatici e tissutali (in quanto l alluminio si accumula principalmente nel tessuto nervoso ed osseo) e fenomeni di sovradosaggio. 5.3 Dati preclinici di sicurezza La tossicità acuta non è stata determinata a causa del basso assorbimento (10% per magnesio e circa 1% per alluminio) e la relativamente veloce escrezione renale. Il potenziale mutagenico di magaldrato non è stato sufficientemente indagato. Per i composti di alluminio non ci sono evidenze rilevanti di potenziale mutageno. Non ci sono studi di carcinogenesi con magaldrato. Non ci sono studi di embriotossicità negli animali. Non c è evidenza di alcun rischio di malformazioni nella specie umana. Effetti embriotossici e fetotossici sono stati osservati in studi con altri composti di alluminio. Studi nel ratto hanno mostrato un aumento nella mortalità postnatale ed un ritardato sviluppo neuromotorio del feto. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti RIOPAN 800 mg compresse masticabili Macrogol 4000, aroma caramello, calcio arachinato, aroma panna, maltolo, sorbitolo RIOPAN 80 mg/ml gel orale Gomma arabica, ipromellosa, maltolo, essenza di caramello, essenza di panna, simeticone emulsione, sodio ciclamato, clorexidina digluconato 20%, argento solfato, acqua purificata Incompatibilità Nessuna 6.3. Periodo di validità RIOPAN 800 mg compresse masticabili: 3 anni RIOPAN 80 mg/ml gel orale: 5 anni Riopan gel orale flacone 250 ml: la stabilità chimica e fisica durante l uso è stata dimostrata per 6 mesi. Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto, il prodotto può essere conservato per un massimo di 6 mesi Precauzioni particolari per la conservazione RIOPAN 800 mg compresse masticabili: conservare a temperatura inferiore a 30 C. RIOPAN 80 mg/ml gel orale: non refrigerare o congelare Natura e contenuto del contenitore RIOPAN 800 mg compresse masticabili: blisters di PVC-PVDC-alluminio da 10 compresse ciascuno. RIOPAN 80 mg/ml gel orale: a) flaconi da 250 ml di polipropilene bianco con tappo in polietilene bianco e collarino di garanzia

22 b) bustine da 10 ml in laminato alluminio-politene Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda Italia SpA Via Elio Vittorini Roma 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO RIOPAN 800 mg compresse masticabili, 40 compresse: A.I.C. n RIOPAN 80 mg/ml gel orale, flacone 250 ml: A.I.C. n RIOPAN 80 mg/ml gel orale, 40 bustine 10 ml: A.I.C. n DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Rinnovo: Giugno DATA DI REVISIONE DEL TESTO Settembre 2013

23 Riassunto delle caratteristiche del prodotto

24 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Mesavancol 1200 mg compresse gastroresistenti, a rilascio prolungato. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene mesalazina 1200 mg. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compresse gastroresistenti, a rilascio prolungato. Compressa rosso-marrone, a forma ellissoidale, rivestita, con impressa su un lato la sigla S INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Induzione della remissione clinica ed endoscopica nei pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderata. Mantenimento della remissione. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Mesavancol si somministra per os una volta al giorno. Le compresse non devono essere masticate né frantumate e devono essere assunte ai pasti. Adulti, compresi gli anziani (>65 anni) Per indurre la remissione: da 2,4 a 4,8 g (da due a quattro compresse) da assumere una volta al giorno. La dose più alta di 4,8 g/die è raccomandata nei pazienti che non rispondono a dosi basse di mesalazina. Quando viene utilizzata la dose più alta (4,8 g/die) l effetto del trattamento dovrebbe essere valutato alla ottava settimana. Per il mantenimento della remissione: 2,4 g (due compresse) da assumere una volta al giorno. Bambini ed adolescenti L uso di Mesavancol non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età data la mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Non sono stati effettuati studi specifici sull uso di Mesavancol nei pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità ai salicilati (inclusa la mesalazina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Mesavancol. Pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare <30ml/min/1,73m 2 ) e/o compromissione epatica grave. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Sono stati segnalati casi di compromissione renale, inclusi nefropatia con cambiamenti minimi e nefrite interstiziale acuta/cronica associati all uso di preparazioni contenenti mesalazina e profarmaci della mesalazina. Mesavancol deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disfunzione renale nota da lieve a moderata. Si raccomanda una valutazione della funzione renale per tutti i pazienti prima di iniziare la terapia, e almeno due volte all anno in corso di trattamento. Pazienti con compromissione cronica della funzione polmonare, specialmente con asma, sono a rischio di sviluppare reazioni di sensibilizzazione e devono essere strettamente monitorati. A seguito di trattamento con mesalazina, sono stati segnalati rari casi di discrasie ematiche gravi. Nel caso in cui il paziente sviluppasse emorragie di non chiara eziologia, ematomi, porpora, anemia, febbre oppure mal di gola, dovranno essere condotte indagini ematologiche. Nel caso di sospetto di discrasia ematica, il trattamento dovrà essere interrotto (vedere paragrafo 4.5 e 4.8). Sono state segnalate rare reazioni di ipersensibilità cardiaca indotte da mesalazina (miocardite e pericardite) con Mesavancol ed altri medicinali contenenti mesalazina. Occorre usare cautela nel prescrivere questo farmaco a pazienti con patologie che predispongono a miocardite o pericardite. Se tale reazione di ipersensibilità viene sospettata, i prodotti contenenti mesalazina non devono essere reintrodotti. La mesalazina è stata associata a una sindrome da intolleranza acuta che potrebbe essere difficilmente distinguibile da una recidiva di malattia infiammatoria intestinale. Sebbene l esatta frequenza non sia ancora stata determinata, essa si è verificata nel 3% dei pazienti nell ambito di studi clinici controllati condotti su mesalazina oppure sulfasalazina. Fra i sintomi sono inclusi crampi, dolore addominale acuto e diarrea con sangue, talvolta febbre, cefalea ed eritema. Nel caso di sospetta sindrome da intolleranza acuta, è necessario interrompere il trattamento immediatamente e non devono essere reintrodotti i prodotti che contengono mesalazina. Sono stati segnalati casi di aumento dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti trattati con preparazioni contenenti mesalazina. Si raccomanda cautela quando si somministra Mesavancol a pazienti con compromissione epatica. Deve essere usata cautela se si trattano pazienti allergici alla sulfasalazina a causa di un rischio potenziale di reazioni di ipersensibilità crociata fra sulfasalazina e mesalazina. Ostruzioni organiche e funzionali del tratto gastrointestinale superiore possono ritardare l azione del prodotto. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi di interazione fra Mesavancol e altri farmaci. Tuttavia, sono state segnalate interazioni fra prodotti contenenti mesalazina e altri farmaci. Si raccomanda cautela nell uso concomitante di mesalazina ed agenti di cui è nota la tossicità renale, inclusi i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) ed azatioprina, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di reazioni avverse a carico dei reni. La mesalazina inibisce la tiopurina metiltransferasi. Nei pazienti trattati con azatioprina oppure 6-mercaptopurina, si raccomanda cautela nell uso concomitante di mesalazina, poiché potrebbe aumentare il rischio di discrasie ematiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La co-somministrazione con anticoagulanti cumarinici quale ad esempio warfarin, può determinare una diminuzione della attività anticoagulante. Il tempo di protrombina deve essere monitorato attentamente, se tale associazione non può essere evitata. Si raccomanda la somministrazione di Mesavancol durante i pasti (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza La limitata esperienza con la mesalazina in gravidanza non indica un aumentato rischio di malformazioni congenite indotte dal farmaco. La mesalazina attraversa la placenta ma si trova a concentrazioni nel feto molto più basse di quelle riscontrate nell adulto dopo l uso terapeutico. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. La mesalazina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Deve essere posta cautela quando si usano alte dosi di mesalazina. Allattamento La mesalazina viene escreta nel latte materno a basse concentrazioni. La forma acetilata della mesalazina viene escreta nel latte materno a concentrazioni maggiori. Va usata cautela se la mesalazina è somministrata durante l allattamento e solo se il beneficio supera il rischio. È stata sporadicamente riportata diarrea acuta nei bambini allattati. Fertilità Gli studi sulla mesalazina non hanno dimostrato effetti protratti sulla fertilità maschile. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Si ritiene che Mesavancol alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Le tre reazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate nell analisi complessiva della sicurezza degli studi clinici condotti con pazienti con colite ulcerosa sono stati cefalea, dolore addominale e nausea. Nessuna delle reazioni avverse al farmaco è stata segnalata con una frequenza maggiore del 10%. Altri eventi segnalati con Mesavancol sono stati meno frequenti e le incidenze sono riportate nella tabella di seguito: Reazioni Avverse associate con Mesavancol Classificazione Sistemica Organica (SOC) Categoria d incidenza Effetto Indesiderato Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune ( 1/ <1/100) Trombocitopenia Sconosciuta Agranulocitosi*, Anemia aplastica*, Leucopenia*, Neutropenia*, Pancitopenia* Patologie dell orecchio e del labirinto Non comune ( 1/ <1/100) Otalgia Patologie cardiache Non comune ( 1/ <1/100) Tachicardia Sconosciuta Miocardite #, Pericardite # Patologie gastrointestinali Comune ( 1/100 - <1/10) Distensione dell addome, Dolore addominale, Diarrea, Dispepsia, Vomito, Flatulenza, Nausea Non comune ( 1/ <1/100) Colite, Pancreatite, Polipo rettale Patologie sistemiche e condizioni relative Comune ( 1/100 - <1/10) Astenia, Piressia alla sede di somministrazione Non comune ( 1/ <1/100) Affaticamento, Edema della faccia Patologie epatobiliari Comune ( 1/100 - <1/10) Test di funzionalità epatica anormale (p.es. ALT, AST, Bilirubina) Sconosciuta Epatite #, Colelitiasi* Patologie del sistema muscoloscheletrico Comune ( 1/100 - <1/10) Artralgia associata a mialgia, Dolore dorsale e del tessuto connettivo Sconosciuta Sindrome simil lupoide* Comune ( 1/100 - <1/10) Cefalea Patologie del sistema nervoso Non comune ( 1/ <1/100) Capogiro, Sonnolenza, Tremore Sconosciuta Neuropatia* Patologie renali e urinarie Sconosciuta Nefrite interstiziale #, Sindrome nefrosica* Non comune ( 1/ <1/100) Dolore faringolaringeo Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite da ipersensibilità (incluse polmonite interstiziale, alveolite allergica, polmonite eosinofila) Sconosciuta Broncospasmo* Comune ( 1/100 - <1/10) Prurito, Eruzione cutanea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune ( 1/ <1/100) Acne, Alopecia, Orticaria Sconosciuta Angioedema* Patologie vascolari Comune ( 1/100 - <1/10) Ipertensione Non comune ( 1/ <1/100) Ipotensione # Riporta gli effetti indesiderati osservati dopo la commercializzazione di Mesavancol *Riporta le reazioni avverse al farmaco per le formulazioni contenenti mesalazina in generale Nefrotossicità indotta da mesalazina deve essere sospettata nei pazienti che sviluppano alterazioni della funzionalità renale durante il trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. 4.9 Sovradosaggio Mesavancol contiene un aminosalicilato, e i sintomi di tossicità da salicilati comprendono tinnito, vertigine, cefalea, confusione, sonnolenza, edema polmonare, disidratazione a seguito di sudorazione, diarrea e vomito, ipoglicemia, iperventilazione, alterazione dell equilibrio elettrolitico e del ph del sangue e ipertermia. La terapia convenzionale in caso di tossicità da salicilati potrebbe essere di beneficio in presenza di sovradosaggio acuto. L ipoglicemia, lo scompenso di fluidi e degli elettroliti devono essere corretti tramite somministrazione di un appropriata terapia. Occorre mantenere una adeguata funzione

25 Riassunto delle caratteristiche del prodotto renale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà Farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Acido aminosalicilico ed analoghi, codice ATC: A07EC02. Meccanismo d azione La mesalazina è un aminosalicilato. Il meccanismo di azione della mesalazina non è del tutto chiaro, ma sembra avere un effetto topico anti-infiammatorio sulle cellule epiteliali del colon. La produzione a livello della mucosa di metaboliti dell acido arachidonico, attraverso sia il meccanismo della cicloossigenasi che della lipoossigenasi, aumenta nei pazienti che soffrono di malattia infiammatoria intestinale cronica, ed è possibile che la mesalazina riduca l infiammazione bloccando la cicloossigenasi e inibendo la produzione di prostaglandine nel colon. La mesalazina può inibire l attivazione del fattore nucleare Kappa B (NFkB) e conseguentemente la produzione di citochine pro-infiammatorie. Più recentemente, è stato proposto che alterazioni dei recettori nucleari PPAR-γ (forma γ dei recettori attivanti la proliferazione dei perossisomi) possono essere implicate nella colite ulcerosa. Gli agonisti dei recettori PPAR-γ hanno evidenziato efficacia nella colite ulcerosa ed è stata acquisita evidenza che il meccanismo d azione della mesalazina possa essere mediato dai recettori PPAR-γ. Effetti farmacodinamici La compressa di Mesavancol contiene un nucleo con 1,2 g di mesalazina (acido 5-aminosalicilico) in una formulazione a sistema multi-matrice. Questo sistema prevede il rivestimento con copolimeri di acido metacrilico-metilmetacrilato (1:1) e copolimero di acido metacrilico-metilmetacrilato (1:2), che sono stati formulati per un rilascio ritardato di mesalazina ad un esposizione approssimativamente a ph 7. Efficacia clinica e sicurezza Mesavancol è stato oggetto di due studi di Fase 3, controllati verso placebo e con un disegno simile (SPD e SPD ), nell ambito dei quali sono stati randomizzati 623 pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderata, in fase attiva. Mesavancol 2,4 g/die e 4,8 g/die somministrato ai pasti si è dimostrato statisticamente superiore al placebo in termini di numero di pazienti che hanno ottenuto la remissione della colite ulcerosa dopo 8 settimane di trattamento. In base all Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UC-DAI), per remissione si intende un punteggio UC-DAI <1 con un punteggio di 0 per emorragia rettale e numero di evacuazioni e la riduzione di almeno 1 punto nel punteggio della sigmoscopia rispetto al punteggio basale. Lo studio 302 prevedeva l uso di un farmaco di controllo, la mesalazina a rilascio modificato 2,4 g al giorno (0,8 g somministrati in 3 dosi giornaliere), nel gruppo di studio di riferimento. Per quanto riguarda la variabile primaria delle remissioni, sono stati raggiunti i seguenti risultati: Studio 301 (n=262 # ) Placebo Mesavancol 2,4 g/die diviso in due dosi giornaliere Mesavancol 4,8 g/die con una somministrazione giornaliera % pazienti in remissione 12,9 34,1* 29,2* Studio 302 (n=341 # ) Placebo Mesavancol 2,4 g/die con una somministrazione giornaliera Mesavancol 4,8 g/die con una somministrazione giornaliera Mesalazina a rilascio modificato 2,4 g/die diviso in tre somministrazioni giornaliere % pazienti in remissione 22,1 40,5* 41,2* 32,6 NS # Basato sulla popolazione ITT; *Statisticamente diverso dal placebo (p<0,025); NS Non significativo (p>0,05) 5.2 Proprietà Farmacocinetiche Il meccanismo di azione della mesalazina (5-ASA) non è completamente noto, ma si ritiene sia topico, e pertanto l efficacia clinica di Mesavancol non è correlabile al profilo farmacocinetico. Una via principale di eliminazione della mesalazina è la metabolizzazione ad acido N-acetil-5-aminosalicilico (Ac-5-ASA), che è farmacologicamente inattivo. Assorbimento Studi con gammascintigrafia hanno dimostrato che una singola dose di Mesavancol 1,2 g transita rapidamente e senza essere alterata attraverso il tratto gastrointestinale superiore di volontari sani a digiuno. Le immagini scintigrafiche hanno mostrato una scia di tracciante radiomarcato lungo il colon, indicando che la mesalazina si è diffusa lungo tutta questa regione del tratto gastro-intestinale. La completa disgregazione di Mesavancol ed il rilascio completo di mesalazina avvengono approssimativamente dopo 17,4 ore. L assorbimento totale di mesalazina da Mesavancol somministrato una volta al giorno per 14 giorni alla dose di 2,4 g oppure 4,8 g in soggetti sani è stato approssimativamente pari al 21-22% della dose somministrata. In uno studio con dose singola, Mesavancol 1,2 g, 2,4 g oppure 4,8 g è stato somministrato in soggetti sani a digiuno. Le concentrazioni plasmatiche di mesalazina erano misurabili dopo 2 ore (mediana) ed hanno raggiunto il valore massimo dopo una media di 9-12 ore (mediana) per i dosaggi studiati. I parametri di farmacocinetica erano molto variabili tra i soggetti. L esposizione sistemica di Mesalazina in termini di area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) era proporzionale alla dose per i dosaggi di 1,2 g e 4,8 g di Mesavancol. La concentrazione plasmatica massima (C max) di mesalazina è aumentata approssimativamente in modo proporzionale alla dose per dosaggi tra 1,2 g e 2,4 g e sub-proporzionalmente per dosaggi tra 2,4 g e 4,8 g di Mesavancol, con il valore normalizzato di dose a 4,8 g che ha rappresentato, in media, il 74% del valore a 2,4 g basato sulle medie geometriche. In uno studio di farmacocinetica in dose singola e multipla di Mesavancol 2,4 e 4,8 g somministrato durante i pasti a 56 volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di mesalazina erano misurabili dopo 4 ore ed erano massime entro le 8 ore dalla somministrazione della dose singola. Allo stato stazionario (raggiunto generalmente dopo 2 giorni di trattamento) l accumulo di 5-ASA era da 1,1 a 1,4 volte, rispettivamente per la dose da 2,4 g e la dose da 4,8 g, al di sopra di quanto atteso sulla base della farmacocinetica su singola dose. La somministrazione di una singola dose di Mesavancol da 4,8 g con una dieta ad alto contenuto di grassi ha determinato un ritardo nell assorbimento ed i livelli plasmatici di mesalazina erano misurabili dopo approssimativamente 4 ore. Comunque, un pasto ad alto contenuto di grassi ha aumentato l esposizione sistemica di mesalazina (valore medio di C max del 91%; valore medio dell AUC 16%) in confronto a dati misurati in condizioni di digiuno. Mesavancol è stato somministrato con i pasti in studi clinici di fase 3. In uno studio di farmacocinetica con dose singola, Mesavancol alla dose di 4,8 g è stato somministrato a digiuno a 71 soggetti sani maschi e femmine [28 giovani (18-35 anni); 28 anziani (65-75 anni); 15 anziani (>75 anni)]. All aumentare dell età è corrisposto un aumento dell esposizione sistemica (fino a 2 volte, basato su AUC 0-t, AUC 0- e C max) a mesalazina ed al suo metabolita acido N-acetyl-5-aminosalicilico ma non è stata modificata la percentuale di mesalazina assorbita. L aumento dell età è risultato in una più lenta eliminazione apparente di mesalazina, tenuto conto che vi è stata un alta variabilità tra soggetti. L esposizione sistemica nei singoli soggetti è stata inversamente correlata alla funzionalità renale come misurato dalla clearance stimata della creatinina. Distribuzione Dopo somministrazione di Mesavancol, è valutato che il profilo di distribuzione di mesalazina sia simile a quello di altri prodotti contenenti mesalazina. La mesalazina ha un volume di distribuzione relativamente piccolo, di circa 18 L che conferma il minimo passaggio extravascolare di farmaco disponibile a livello sistemico. La mesalazina si lega alle proteine plasmatiche per il 43% e l acido N-acetil-5-aminosalicilico per il 78-83%, con concentrazioni plasmatiche in vitro fino a 2,5µg/mL e 10µg/mL, rispettivamente. Biotrasformazione L unico metabolita rilevante della mesalazina è l acido N-acetil-5-aminosalicilico, che è farmacologicamente inattivo. La sua formazione è dovuta all azione della N-acetiltransferasi-1 (NAT-1) nel fegato e nel citosol delle cellule della mucosa intestinale. Eliminazione L eliminazione della mesalazina assorbita è principalmente attraverso la via renale a seguito del metabolismo dell acido N-acetil-5-aminosalicilico (acetilazione). Tuttavia, esiste anche una limitata escrezione nell urina del farmaco immodificato. Della dose assorbita approssimativamente pari a 21-22%, meno del 8% era escreta immodificata nell urina allo stato stazionario dopo 24 ore, in confronto con quella maggiore del 13% dell acido N-acetil-5-aminosalicilico. L emivita finale apparente di mesalazina e del suo metabolita principale dopo somministrazione di Mesavancol 2,4 g e 4,8 g era, in media, 7-9 e 8-12 ore, rispettivamente. Popolazioni speciali di pazienti Non esistono dati in pazienti con insufficienza renale o epatica che assumono Mesavancol. L esposizione sistemica alla mesalazina aumenta fino a 2 volte in soggetti anziani (>65 anni, valore medio di clearence della creatinina di ml/min) in confronto a soggetti adulti (18-35 anni, valore medio di clearence della creatinina di 124 ml/min) dopo una singola dose di Mesavancol di 4,8 g. L esposizione sistemica in singoli soggetti è stata inversamente correlata alla funzione renale come definito dalla clearance stimata della creatinina. L impatto potenziale sull utilizzo sicuro di Mesavancol nella popolazione anziana nella pratica clinica deve essere preso in considerazione. Inoltre, in pazienti con insufficienza renale, la risultante diminuzione della velocità di eliminazione e la aumentata concentrazione sistemica di mesalazina può costituire un aumentato rischio di reazioni avverse di tipo nefrotossico (vedere paragrafo 4.4). In ulteriori studi clinici con Mesavancol, le AUC plasmatiche di mesalazina nelle donne sono risultate fino a 2 volte maggiori rispetto a quelle dei maschi. Sulla base di dati farmacocinetici limitati, la farmacocinetica di 5-ASA e Ac-5-ASA appare comparabile fra soggetti caucasici e ispanici. La farmacocinetica non è stata studiata nelle popolazioni anziane. 5.3 Dati preclinici di sicurezza In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa: Carmellosa sodica; Cera carnauba; Acido stearico; Silice colloidale idrata; Sodio amido-glicolato (Tipo A); Talco; Magnesio stearato. Rivestimento: Talco; Copolimero acido metacrilico-metilmetacrilato (1:1); Copolimero acido metacrilico-metilmetacrilato (1:2); Trietilcitrato; Diossido di titanio (E171); Ferro ossido rosso (E172); Macrogol Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25 C. Conservare nella confezione originale, per proteggere il medicinale dall umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Le compresse sono confezionate in blister di poliammide/alluminio/pvc con film di alluminio perforabile. Le confezioni contengono 60 oppure 120 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Giuliani S.p.A. - Via P. Palagi Milano - Italia. 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 1200 mg compresse gastroresistenti a rilascio prolungato 60 compresse AIC n ; 1200 mg compresse gastroresistenti a rilascio prolungato 120 compresse AIC n DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 1 dicembre DATA DI REVISIONE DEL TESTO 29 settembre Medicinale soggetto a prescrizione medica (RR) CLASSE A - Mesavancol 1200 mg 60 cpr Prezzo al pubblico e 59,43 - Mesavancol 1200 mg 120 cpr Prezzo al pubblico e 118,87

26 Takeda preserva l ambiente scegliendo carte ecologiche ed usando inchiostri a base di oli vegetali COD A