La neutropenia è definita in gradi a seconda del valore raggiunta dai neutrofili al Nadir ( tabella 1)

Transcript

1 TRATTAMENTO DELLA NEUTROPENIA CON G-CSF Introduzione La neutropenia e le complicanze ad essa correlate rappresentano la principale tossicità dose limitante della chemioterapia, per il rischio di infezioni correlate alla riduzione del numero dei granulociti e per il ritardo provocato nella somministrazione dei cicli successivi di trattamento. La neutropenia è definita in gradi a seconda del valore raggiunta dai neutrofili al Nadir ( tabella 1) La neutropenia febbrile (NF), definita da rialzo termico > 38,5 per una durata superiore ad 1 ora in presenza di una conta dei neutrofili <500, oppure da rialzo termico pari a 38 per tre misurazioni consecutive alla distanza di un ora dall altra, è ancora oggi associata ad importante morbidità /mortalità e a costi elevati. Il rischio diretto di mortalità associata a neutropenia febbrile è stimato essere del 9,5%. Dati recenti della letteratura hanno confermato come l utilizzo profilattico dei G-CSFs nei pazienti affetti da tumori solidi e ematologici riduca significativamente il rischio di NF e il tasso di mortalità correlato a possibili episodi infettivi, garantendo la somministrazione di una corretta intensità di dose. Il fattore di crescita mieloide attualmente disponibile in Italia è il G-CSF di cui esistono tre formulazioni: il filgastrim non glicosilato (di cui sono disponibili diverse molecole biosimilari), il lenograstim glicosilato, il pegfilgastrim che è una formulazione peghilata di filgastrim, e il lipegfilgrastim che è una formulazione glicopeghilata di filgrastim. Le formulazioni peghilate hanno un emivita plasmatica di circa 33 ore rispetto alle 3-4 ore delle forme non peghilate, e questo ne consente una singola somministrazione per ciclo chemioterapico. I vari tipi di G-CSF sono solitamente ben tollerati e la tollerabilità delle varie formulazioni è sovrapponibile: l effetto collaterale più frequente è il dolore osseo ( 15-40% dei pazienti); più rare la riacutizzazione di condizioni infiammatorie pre-esistenti, rush cutanei, la dermatosi febbrile acuta neutrofila. Tra gli effetti tardivi sono state segnalata possibili sindromi mielodisplastiche e leucosi acute. Profilassi primaria Per profilassi primaria si intende l utilizzo del G-CSF dal primo ciclo di chemioterapia. Questa modalità ha consentito una significativa riduzione del rischio di neutropenia febbrile in pazienti sottoposti a chemioterapia a dosi standard. In accordo con le indicazioni delle principali società scientifiche,la profilassi primaria con G-CSF è raccomandata in regimi chemioterapici in cui l incidenza attesa di neutropenia febbrile sia > 20%. Tale valore è indicativamente stimabile in base al farmaco, alla associazione e alla dose utilizzata.

2 Nel caso in cui il rischio ipotizzato di neutropenia febbrile sia compreso tra il 10 e 20%, l utilizzo del G- CSF dipende da una valutazione più complessa che considera anche le caratteristiche cliniche del paziente e della patologia, che possono predisporre ad una maggiore incidenza di gravità e complicanze (tabella 2). La profilassi primaria nei pazienti con rischio ipotizzato di neutropenia febbrile inferiore al 10% non è raccomandata. Profilassi secondaria Per profilassi secondaria si intende l utilizzo del G-CSF prima del secondo ciclo o dei successivi cicli di chemioterapia. E raccomandata per i pazienti che abbiano avuto un pregresso episodio di neutropenia febbrile e per i pazienti per i quali il mantenimento di una corretta intensità di dose (dose dei farmaci e intervallo dei cicli) può influenzare la sopravvivenza libera da malattia o globale. In caso contrario, la prima opzione terapeutica è rappresentata da una riduzione della dose o da un posticipo temporale. Uso terapeutico del G-CSF Per uso terapeutico si intende l utilizzo del G-CSF durante un episodio di neutropenia G4. La somministrazione di G-CSF non è raccomandata nei pazienti neutropenici apiretici e non è raccomandato routinariamente nei pazienti con neutropenia febbrile in associazione alla terapia antibiotica, anche se negli studi i pazienti trattati anche con fattore di crescita avevano una ospedalizzazione più breve ed un tempo di recupero dei neutrofili ridotto. Tuttavia, l uso terapeutico del G-CSF può essere considerato nei pazienti con condizioni cliniche predisponenti ad un maggior tasso di morbilità/mortalità allo scopo di ridurre la durata della neutropenia, il rischio infettivo e l ospedalizzazione. Esistono numerosi score per identificare il paziente con NF a maggior rischio di complicanze, che considerano diversi parametri alla presentazione della NF (severità dei sintomi, ipotensione, eventuale presenza di BPCO, tumori solidi versus ematologici, età > o < a 60 anni, paziente ospedalizzato versus paziente ambulatoriale ) In pazienti che hanno eseguito profilassi con Peg G-CSF in caso di neutropenia febbrile, pur in assenza di studi clinici, non sembrerebbe utile il trattamento con G-CSF, poiché i dati di farmacocinetica di Peg G- CSF hanno dimostrato alti livelli di CSF durante la neutropenia. Timing e schedula di somministrazione del G-CSF Nei casi in cui si renda necessario l uso profilattico del G-CSF, questi devono essere iniziati tra 24 e 72 ore dopo la conclusione della chemioterapia, e la somministrazione deve essere proseguita quotidianamente sino al raggiungimento di un numero di neutrofili superiore a 1000 dopo il nadir. Nel caso dell utlizzo di filgrastim pegilato o glicopeghilato, questo andrà utilizzato in mono somministrazione tra le 24 e 72 ore dopo il termine della chemioterapia. La somministrazione di G-CSF è controindicata nelle 48 ore precedenti e in concomitanza con la chemioterapia. 2

3 La singola somministrazione di pegfilgrastim deve essere effettuata tra le 24 e 72 ore dal termine del ciclo di chemioterapia. Nella pratica comune, l uso di G-CSF a somministrazione giornaliera viene indicata anche per un numero più limitato di giorni.. Considerando i pochi dati disponibili in letteratura l uso di G-CSF con schedule di somministrazione che prevedano somministrazione per un numero di giorni inferiore ai 6 giorni può essere considerato nel caso di schemi di chemioterapia che non consentono l effettuazione del numero minimo di 6 giorni, come ad esempio le terapie settimanali. In considerazione della clearance in parte renale di filgrastim e lenograstim è consigliabile una riduzione della dose in pazienti in dialisi o con grave insufficienza renale (50% della dose), mentre non è necessaria nessuna riduzione con la formulazione peghilata per la clearance non renale del farmaco. 3

4 Biosimilari I farmaci biosimilari sono farmaci che contengono il medesimo principio attivo del farmaco biologico di riferimento (originator), dove il principio attivo è ottenuto non per sintesi chimica, ma da un qualunque organismo vivente, attraverso un processo biotecnologico che può modificare o meno le proprietà del composto biologico originario, al fine di ottimizzarne efficacia clinica e tollerabilità. Secondo la definizione adottata dall EMA (EMA CHMP/437/04), i biosimilari non sono assimilabili ai medicinali generici dati la complessità delle molecole e del loro processo di sintesi che rendono impossibile produrre una copia esatta dell originator. Poiché il processo produttivo è particolarmente complesso, farmaci biotecnologici della stessa categoria prodotti in differenti laboratori possono presentare differenze clinicamente non rilevanti anche tra lotti diversi. Tale variabilità si può accentuare tra originatore e biosimilare nel caso in cui i due farmaci siano ottenuti attraverso protocolli diversi. Per la registrazione, le ditte produttrici di farmaci biosimilari devono in ogni caso dimostrare affidabilità e consistenza nel processo di produzione e dati di confronto del biosimilare con l originator per quanto riguarda farmacocinetica, farmacodinamica, presenza di impurità, efficacia, ed immunogenicità. In considerazione dell importanza che i medicinali biologici, inclusi i biosimilari, rivestono per il trattamento di numerose patologie gravi, l Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha ribadito alcuni punti : l importanza della farmacovigilanza e della tracciabilità il fatto che i biosimilari siano da considerarsi diversi dai generici la non sostituibilità automatica di farmaci biotech con farmaci biosimilari la scelta del trattamento con un farmaco biologico di riferimento o con un biosimilare rimane una decisione clinica affidata al medico specialista proscrittore Il ruolo importante che i biosimilari possono rappresentare per la sostenibilità del SSN. Una analisi degli studi di riferimento che hanno confrontato i biosimilari con gli originator evidenzia la scarsità di confronti testa a testa in trial randomizzati. Si possono tuttavia evidenziare alcune solide evidenze : Sovrapponibilità in farmacocinetica, farmacodinamica,efficacia e sicurezza sia per i G-CSF che per gli stimolatori della serie rossa Notevoli risparmi con l uso dei biosimilari Assenza di dati di follow-up a lungo termine In conclusione le informazioni disponibili dagli studi clinici e le migliaia di casi della pratica clinica non hanno fatto emergere differenze in termini di efficacia e di safety. Da qui la raccomandazione sul loro uso per i trattamenti dei pazienti che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche all originator e le abbiano avute in un tempo abbastanza lontano. 4

5 Si sintetizzano le indicazioni d uso e le modalità prescrittive/erogative dei farmaci biotecnologici e biosimilari attualmente disponibili FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI L03AA02 FILGRASTIM Nome commerciale Titolare AIC Indicazione d uso Via di somministrazione e posologia Granulokine Amgen - SC/IV 5 mcg/kg/die Riduzione della durata della neutropenia e l incidenza della neutropenia febbrile in pazienti Zarzio Sandoz trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l eccezione della - SC/IV 5 mcg/kg/die leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e nel ridurre la durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata. Nivestim Hospira - SC/IV 5 mcg/kg/die Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una CAN (conta assoluta dei neutrofili) 0,5 x 109/l e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Ratiograstim Ratiopharm Granulokine è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l incidenza e la - SC/IV 5 mcg/kg/die durata delle complicanze infettive Tevagrastim Teva Trattamento della neutropenia persistente (CAN uguale o minore di 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia. - SC/IV 5 mcg/kg/die Modalità prescrittive/erogative 5

6 FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI L03AA13 PEGFILGRASTIM Nome commerciale Titolare AIC Indicazione d uso Via di somministrazione e posologia Modalità prescrittive/erogative Neulasta Amgen Riduzione della durata della neutropenia e dell incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche). - SC 6 mg x ciclo CT 2-72 ore dopo CT FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI L03AA14 LIPEGFILGRASTIM Nome commerciale Titolare AIC Indicazione d uso Via di somministrazione e posologia Modalità prescrittive/erogative Lonquex Teva Riduzione della durata della neutropenia e dell incidenza di neutropenia febbrile in pazienti adulti sottoposti a chemioterapia citotossica per il trattamento di neoplasie maligne (eccettuate la leucemia mieloide cronica e le sindromi mielodisplastiche). - SC 6 mg x ciclo CT ore dopo CT 6