INFIAMMAZIONE. Nabissi 15

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1 INFIAMMAZIONE

2 CARATTERISTICHE GENERALI DELL INFIAMMAZIONE L infiammazione è una reazione complessa ad agenti lesivi, come microbi e cellule danneggiate, in genere necrotiche, e consiste nella risposta vascolare, nella migrazione ed attivazione dei leucociti ed in una reazione sistemica. Caratteristica peculiare della reazione infiammatoria è la reazione dei vasi sanguigni, che porta all accumulo extravascolari. di liquidi e leucociti nei tessuti

3 L infiammazione si differenzia in: Acuta : esordio rapido e durata relativamente breve, con formazione di essudato (edema) e migrazione di leucociti. Cronica: ha una durata maggiore ed è associata istologicamente alla presenza di linfociti e macrofagi, proliferazione di vasi sanguigni, fibrosi e necrosi tissutale. LE RISPOSTE VASCOLARI E CELLULARI DELL INFIAMMAZIONE, SIA ACUTA CHE CRONICA, SONO MEDIATE DA FATTORI CHIMICI CHE SONO PRODOTTI IN RISPOSTA ALLO STIMOLO INFIAMMATORIO.

4 - La risposta infiammatoria è strettamente legata al processo di riparazione, in quanto l infiammazione distrugge, diluisce o isola l agente infettivo e mette in moto dei meccanismi che mirano alla guarigione ed alla ricostruzione del tessuto danneggiato (rigenerazione (cell.parench.) o cicatrizzazione (tess. fibroso) )

5 CARATTERISTICHE GENERALI DELL INFIAMMAZIONE COMPONENTI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA ACUTA E CRONICA

6 Le reazioni infiammatorie ACUTA sono scatenate da diversi stimoli. Infezioni (batteri, virus, parassiti) Traumi (superficiali, profondi) Agenti fisici e chimici (ustioni, congelamento), U.V., sostanze chimiche ambientali) Necrosi tissutale (varie cause) Reazioni immunitarie (ipersensibilità) Per quanto gli stimoli inducono reazioni in parte distinte, alcune caratteristiche base rimangono comuni.

7 CARATTERISTICHE GENERALI DELL INFIAMMAZIONE EFFETTI LOCALI EFFETTI SISTEMICI Rubor (rossore) Sintomi specifici della patologia Calor (calore) Febbre Tumor (tumefazione) Anoressia Dolor (dolore) Debolezza Funcio lesa (lesione) Alterazione eq.idrico - Perdita minerali Leucocitosi Modificazioni biochimico-cliniche di fase acuta.

8 INFIAMMAZIONE ACUTA L infiammazione acuta è la risposta rapida che serve a portare nella sede della lesione mediatori, leucociti e proteine plasmatiche. Consiste in: - Alterazione del calibro vascolare che determinano un aumento del flusso ematico. - Modificazioni strutturali nella microvascolarizzazione: aumento della permeabilità che comporta la fuoriuscita di liquidi e proteine plasmatiche dal circolo sanguigno (formazione di edema) - Fuoriuscita dei leucociti dal microcircolo, accumolo nella sede di lesione e attivazione per l eliminazione della causa infettiva

9 MODIFICAZIONI VASCOLARI VASODILATAZIONE: porta ad un aumento del flusso ematico, causando il rossore ed il calore della regione colpita dal processo infiammatorio. Indotta da istamina e ossido nitrico che agiscono sulla muscolatura liscia dei vasi. AUMENTO DELLA PERMEABILITA : la fuoriuscita di liquido porta ad un aumento della viscosità del sangue (STASI) con conseguente concentrazione dei globuli rossi al centro dei piccoli vasi ed accumulo dei leucociti in prossimità dell endotelio.

10 FORMAZIONE DELL EDEMA Con la perdita delle proteine plasmatiche si riduce la pressione osmotica all interno dei vasi ed aumenta quella dei liquidi interstiziali. Questo fenomeno in associazione all aumento della pressione idrostatica (data dalla vasodilatazione), causa una notevole fuoriuscita di liquidi nei tessuti interstiziali ed una riduzione del rientro di liquidi a livello delle venule post-capillari.

11 EDEMA Edema: puo essere essudato o trasudato ed indica un eccesso di liquido nelle cavità sierose o interstiziali. Essudazione: fuoriuscita di liquido, proteine e cellule ematiche dal sistema vascolare verso il tessuto interstiziale o nelle cavità corporee, causato da un alterazione della permeabilità dei vasi Trasudazione: fuoriuscita di liquido dal sistema vascolare verso il tessuto interstiziale o nelle cavità corporee, derivato da uno squilibrio osmotico o idrostatico. Non si ha aumento della permeabilità vascolare. Pus: essudato purolento ricco di leucociti, cellule morte e spesso microbi.

12 In che modo l endotelio diventa permeabile?

13 Formazione di aperture nell endotelio delle venule Indotto da istamina, bradichinine, leucotrieni, Sostanza P ed altri mediatori chimici, con risposta rapida, reversibile e di breve durata: RISPOSTA IMMEDIATA TRANSITORIA (15-30 min). Interessa le venule di piccolo diametro e non capillari ed arteriole (probabilimente per la presenza di una minore concentrazione di recettori). Il legame dei mediatori chimici ai loro recettori presenti a livello delle cellule endoteliali attiva dei segnali intracellulari (fosforilazione di proteine del citoscheletro) che porta alla contrazione delle cellule endoteliali e alla separazione delle giunzioni intercellulari. Altri fattori coinvolti sono IL-1, TNF ed IFN-g. L azione di queste citochine è ritardata e di lunga durata.

14 Lesioni endoteliale diretta con necrosi e distacco delle cellule endoteliali Danno diretto all endotelio dello stimolo lesivo (ustioni, infezioni batteriche litiche), è una risposta immediata sostenuta. La fuoriuscita di liquidi e proteine inizia immediatamente e perdura a lungo fino alla riparazione o trombizzazione dei vasi. In questa risposta sono coinvolti tutti i tipi di vasi.

15 Lesioni endoteliali mediate da leucociti I leucociti aderiscono alle pareti dell endotelio dopo un breve periodo dall inizio del processo infiammatorio e possono liberare metaboliti tossici (radicali liberi dell O 2 od enzimi proteolitici) che causano danno alle pareti dei vasi, dando luogo a maggiore permeabilità vascolare. Soprattutto si verifica a livello dei capillari polmonari e glomerulari.

16 Aumento della transcitosi Formazione di canali costituiti da agglomerati di vescicole e vacuoli interconnessi, detti organuli vescicolo-vacuolari, localizzati principalmente a livello delle giunzioni cellulari. Il VEGF e l istamina aumentano il numero e le dimensioni di questi organuli portando ad un aumento della permeabilità.

17 Fuoriuscita di liquidi e proteine da vasi neoformati Durante la riparazione le cellule endoteliali proliferano e formano nuovi vasi (angiogenesi). La fuoriuscita, da vasi neoformati con il processo dell angiogenesi, perdura fino a quando le cellule endoteliali dei vasi non si differenziano completamente (diventando poco permeabili). Inoltre alcuni fattori come il VEGF che stimolano il processo angiogenetico rendono i vasi preesistenti piu permeabili.

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19 EVENTI CELLULARI Una funzione primaria dell infiammazione è quella di portare i leucociti nella sede della lesione e di attivarli. Le sequenze di eventi che portano al travaso sono: Attivazione dell endotelio per indurre il reclutamento leucociti (marginazione, rotolamento, adesione) Diapedesi Migrazione

20 Invio dei leucociti della linea mieloide (principalmente neutrofili e monociti) dal midollo al focolaio infiammatorio Invio dei linfociti dal midollo e timo agli organi linfoidi secondari per incontrare gli antigeni e differenziarsi in linfociti effettori (LE) Invio dei LE nel sito infiammatorio NEI FOCOLAI INFETTIVI LE CELLULE ENDOTELIALI SONO ATTIVATE (grazie alle citochine prodotte dai macrofagi residenti). L attivazione endoteliale aumenta la loro affinità per i leucociti.

21 Marginazione Con la stasi le condizioni emodinamiche cambiano ed un maggior numero di leucociti assume una posizione periferica lungo le pareti del vaso. Mediante questo processo di marginazione i leucociti rotolano lentamente lungo le pareti dei vasi aderendovi in maniera transitoria (rolling). Le pareti dei vasi vengono rivestite dai leucociti (pavimentazione). Dopo una solida adesione i leucociti inseriscono degli pseudopodi nelle giunzioni delle pareti del vaso per poi migrare al di fuori dei vasi.

22 Adesione e Diapedesi L adesione e la migrazione dei leucociti sono regolate dal legame di molecole d adesione complementari presenti sui leucociti e sull endotelio. I mediatori chimici influiscono su questo processo modulando l espressione di superficie e l avidità di queste molecole. I recettori di adesione appartengono a quattro famiglie: Selectine Integrine Glicoproteine mucina-simili Immunoglobuline

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24 LE SELECTINE: I principali iniziatori dell adesione sono le tre selectine espresse sui leucociti (L- Selectina), sulle cellule endoteliali (P e E-Selectina) e piastrine attivate (P-selectine). Le selectine (E, P, L) si legano attraverso il loro dominio di lectina alle forme sialilate degli oligosaccaridi, presenti nelle glicoproteine mucina-simile.

25 Le selectine appartengono alla famiglia di proteine chiamata LECAM (Leucocyte Endothelium Cell Adhesion Molecules) sono glicoproteine transmembrana a catena singola capaci di legare i ligandi con alta velocità di attacco ma con bassa affinità. L espressione della selectina E viene indotta sulle cellule endoteliali da citochine infiammatorie dopo poche ore (3-4) dalla stimolo infiammatorio e diminuisce dopo circa 8-10 ore. La selectina E è riconosciuta da monociti, linfociti T di memoria e polimorfonucleati. La selectina P è sempre presente nell endotelio ma inattiva, localizzata nei corpuscoli di Weibel e Palade; solo dopo attivazione da mediatori (es. istamina) viene esposta in membrana. Il processo di attivazione ed inattivazione è molto rapido.

26 Molecole d adesione Distribuzione Ligando Regolazione e funzione L-selectine Leucociti Gly CAM-1 E-selectine Endoteliali attivati da citochine Glicani sialilati tipo Lewis X Glicani sialilati tipo Lewis X Homing dei linfociti memoria T vergini e dei leucociti infiammatori Legame dei leucociti nei siti d infiammazione P-selectine Endoteliali e piastrine Immagazzinamento intracellulare, rapida traslocazione e attivazione da istamina, trombossani e superossidi Glicani sialilati tipo Lewis X Legame dei leucociti nei siti d infiammazione

27 Integrine Per terminare il rotolamento le cellule devono formare nuovi legami addizionali più saldi. Le molecole d adesione coinvolte in questa fase sono le integrine. Ci sono differenti sottofamiglie di integrine ed i componenti di ogni sottofamiglia esprimono una catena conservata β associata a differenti catene a. INTEGRINE a1b2 INTEGRINE a4b1 Comunemente chiamate LFA-1 (leukocyte function-associated antigen-1) responsabili dell adesione intercellulare e alla matrice. Riconoscono i ligandi ICAM-1, ICAM-2 and ICAM-3 sulle cellule endoteliali, linfociti, macrofagi, fibroblasti, cheratinociti Anche conosciute come VLA (very late activation). Lega VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) Sono responsabili dell adesione alle proteine della matrice extracellulare come collagene, laminina e fibronectina.

28 'inside out' signalling, Un attivatore intracellulare, si lega alla β-integrin tail, portando un cambio conformazionale aumentando l affinità per componenti extracellulari (attivazione delle integrine) favorendo la migrazione. 'outside in' signalling. Legame delle integrine al ligando extracellulare cambia la loro conformazione. L insieme dei due eventi contribuisce al controllo della polarità cellulare, ri-arrangiameno del citoscheletro, espressione genica, proliferazione e sopravvivenza cellulare

29 Le integrine sono espresse sulla membrana dei leucociti circolanti in uno stato a bassa affinità. Quando il leucocita entra in contatto con una cellula endoteliale, le chemochine presenti sulle cellule endoteliali attivano il recettore delle chemochine presente sul leucocita. Il legame C-CR determina il cambio conformazionale delle integrine (Alta affinità).

30 Immunoglobuline Le immunoglobuline sono le molecole d adesione presenti a livello delle cellule endoteliali che fungono da ligandi per le integrine presenti sui leucociti. Le due molecole d adesione endoteliale sono: ICAM-1/2 (molecola d adesione intercellulare-1) VCAM-1 (Molecole d adesione cellulare vascolare-1) ICAM e VCAM riconosciute da linfociti e monociti, mentre i polimorfonucleati riconoscono solo ICAM-1 Molecole d adesion e ICAM-1 ICAM-2 Ligando a1b2 integrine, fibrinogeno a1b2 integrine VCAM-1 a4b1 integrine

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34 INDUZIONE DELLE MOLECOLE D ADESIONE Istamina, trombina e PAF (fattore attivante le piastrine) stimolano la distribuzione della P-selectina dai corpi di Weibel-Palade alla superficie cellulare. Macrofagi, mastociti, cellule endoteliali rispondono agli stimoli infettivi rilasciando citochine (TNF), IL-1 e chemochine. TNF, IL-1 stimolano le cellule endoteliali a produrre molecole di adesione (ex. E- selectine) e i leucociti le molecole complementari alla E-selectina. TNF, IL-1 stimolano anche la produzione di ICAM-1 e VCAM-1.

35 DIAPEDESI Il passaggio dei leucociti attraverso l endotelio è chiamato diapedesi, le cellule attivate migrano in direzione del gradiente di concentrazione chimica. Le molecole di adesione presenti nelle giunzioni intercellulari dell endotelio coinvolte nel passaggio dei leucociti appartengono alla superfamiglia delle immunoglobuline e sono chiamate PECAM (Platelet endothelial Cell Adhesion Molecule) o CD31.

36 Uno stimolo infiammatorio induce l espressione di ICAM-1. Dopo adesione e rolling I leucociti migrano grazie alle PECAM-1 e CD99. Le chemochine ed integrine stimolani l espressione e le interazioni fra LFA-1 e ICAM-1. Le interazione fra PECAM-1 e CD99 contribuiscono alla trasmigrazione dei leucociti

37 Il tipo di leucociti migranti varia in relazione alla progressione temporale della risposta infiammatoria ed al tipo di stimolo. Nella maggior parte delle infiammazioni acute nell infiltrato infiammatorio predominano i neutrofili per le prime 6-24 ore, sostituiti quindi dai monociti dopo ore. I neutrofili sono i primi perché sono piu numerosi e sensibili alle chemochine, quindi tendono a formare legami piu saldi. Comunque i neutrofili hanno vita breve andando incontro ad apoptosi (formando l essudato), mentre i monociti sopravvivono piu a lungo.

38 CHEMIOTASSI I movimenti cellulari sono orientati da un gradiente chimico. Le sostanze CHEMIOATTRATTRICI possono essere i prodotti di origine batterica o componenti del sistema del complemento (C5a), prodotti della via lipossigenasica (leucotrieni) e chemochine. Come avviene l induzione del movimento cellulare orientato? Gli agenti chemiotattici si legano a specifici recettori transmembrana accoppiati alle proteine-g (GPCR) che generano segnali intracellulari che portano alla polimerizzazione dell actina. Questo porta a modificazioni della membrana cellulare come la formazione di filopodi e contrazione cellulare.

39 Le molecole chemioattrattrici formano un gradiente anche all interno del lume vascolare. L eparan-solfato sulla superficie dell endotelio previene la dissoluzione del gradiente di chemochine nel plasma e fornisce una via differenziale per la migrazione leucocitaria

40 CHEMOCHINE E RECETTORI Piccole molecole suddivise in 4 sottofamiglie, sulla base del numero e posizione dei residui di cisteina: (CC, CXC, CX 3 C e _C) Prodotte da leucociti, cellule endoteliali, fibroblasti ed epiteliali sotto stimoli infiammatori (presenza di microrganismi riconosciuti da recettori dell immunità innata), citochine infiammatorie.

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42 Le chemochine C-X-C: hanno un residuo aminoacidico che separa le due cisteine, come IL-8 (CXCL8) che attrae i leucociti polimorfonucleati nel sito dell infiammazione acuta. Vengono indotte da prodotti microbici e da IL-1 e TNF.

43 Le chemochine CX 3 C: contengono tre aminoacidi fra i due residui di cisteina, Il solo menbro di questa classe è chiamato FRACTALCHINA. Questa chemochina esiste in due forme, una legata alla superficie cellulare ed indotta da citochine infiammatorie (TNFa) promuove l adesione di monociti e linfociti T e una solubile che ha un potente effetto chemiotattico d attrazione per le stesse cellule. La linfotactina (XCL1) è il solo membro della quarta famiglia e contiene un singolo residuo di cisteina

44 Patologie infiammatorie e chemochine Le chemochine sono state correlate a diversi tipi di malattie con una prominente componente infiammatoria. Alti livelli di chemochine CC (CCL2, CCL3, CCL5) sono riscontrate in pazienti con artrite reumatoide in coincidenza con il reclutamento di monociti e linfociti T nei tessuti sinoviali. La chemochina CCL11 ed il suo recettore CCR3 nell asma, contribuiscono al reclutamento di eosinofili nel polmone.

45 Le chemochine si legano a specifici recettori a sette domini transmembrana accoppiati a proteine G, espressi nelle varie popolazioni leuocitarie, determinando un profilo di migrazione unico ai vari leucociti.

46 ATTIVITA BIOLOGICHE Reclutamento dei leucociti nel sito infiammatorio. Le chemochine legate sulle cellule endoteliali (mediante molecole di eparan-solfato proteoglicani) vengono riconosciute dai recettori delle chemochine presenti sui leucociti, attivano le molecole d adesione e facilitano il reclutamento. Inducono lo sviluppo degli organi linfoidi, indirizzando i leucociti verso i linfonodi secondari. Inducono la migrazione delle cellule dendritiche dai focolai d infezione ai linfonodi drenanti, facilitando la presentazione dell antigene.

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48 MIGRAZIONE DEI LINFOCITI T I linfociti migrano continuamente fra il torrente ematico, i linfonodi secondari ed i tessuti non linfoidi periferici.

49 Come i neutrofili possono muoversi attraverso i numerosi compartimenti (midollo, vasi, matrice extracellulare, sito d infiammazione) disposti in siti lontani usando un singolo gradiente? Se l attrazione verso le pareti dell endotelio è guidata da IL-8, come fa il leucocita ad allontanarsi dal gradiente di IL-8 e migrare verso il sito d infiammazione? Le molecole chemiotrattrici di origine batterica (fmlp, LPS) inibiscono il segnale di IL-8, agendo sugli stessi pathways molecolari (PI3K, PTEN, ecc)

50 DIFETTI DELLA FUNZIONE LEUCOCITARIA LAD: Leukocyte Adhesion Deficiency La caratteristica di questa patologia è la mancanza di un corretto processo di adesione dei leucociti all endotelio con conseguente marcata leucocitosi e severe infezioni ricorrenti. Senza la fase di adesione infatti, i leucociti non sono in grado di lasciare il torrente circolatorio per migrare nel sito di infezione. Negli ultimi 20 anni sono stati identificati tre momenti nello corso dell adesione in cui si possono avere problemi: nel rolling, nell attivazione delle integrine, nella adesione forte,

51 L incapacità da parte dei leucociti di raggiungere il sito infiammatorio determina infezioni batteriche ricorrenti, localizzate principalmente a livello della cute e delle mucose. Queste patologie sono evidenti fin dalla nascita, in cui i pazienti possono mostrare già una infezione particolare all ombelico con ritardo nel distacco del cordone. Nei casi più severi della malattia l individuo muore durante l infanzia, mentre nei casi moderati sopravvive fino all età adulta presentando gravi gengiviti, periodontiti, ulcere cutanee, otiti, enterocoliti, perforazioni dell ileo e dell appendice, laringotracheiti e l incapacità di rimarginare ferite chirurgiche.

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53 LAD I: è una malattia autosomica recessiva dovuta a mutazioni del gene ITGB2 localizzato nel cromosoma 21 che codifica per la subunità b2 (CD18) delle integrine. Segno caratteristico ritardo nel distacco del cordone ombelicale. La severità e le complicazioni dei pazienti affetti da LAD I sono direttamente correlate con il grado di deficienza della catena CD18: individui con meno dell 1% di espressione hanno una forma molto grave con morte durante l infanzia; mentre pazienti con un espressione che va dal 2.5 al 10% riescono a sopravvivere fino all età adulta.

54 LAD II: il difetto genetico riguarda un trasportatore del fucosio localizzato nell apparato del Golgi. La conseguenza è una scorretta glicosilazione e quindi la mancata espressione del ligando (sle X antigen) per le selectine, espresse dalle cellule endoteliali e quindi un rolling insufficiente. I pazienti presentano il raro gruppo sanguigno Bombay e alla nascita sono di peso e statura normali con un corretto distacco del cordone ombelicale. Più tardi con la crescita mostrano ritardo mentale, caratteristici lineamenti e statura piccola. LAD III: è molto simile alla LAD I ed il difetto genetico non è ancora esattamente conosciuto. Probabilmente si tratta del risultato di mutazioni che coinvolgono più geni responsabili dell attivazione delle integrine b1, b2 e b3. Gli individui affetti hanno sintomi molto simili alla LAD I ma in più mostrano difetti nell attivazione piastrinica e quindi una facilità nel sanguinamento.

55 DIAGNOSI -conta delle cellule del sangue: rileva la profonda neutrofilia -FACS analisi con l uso di anticorpi specifici per identificare la presenza o meno di CD18 e di glicoproteine fucosilate -Test di adesione -Sequenziamento genico -Diagnosi prenatale attraverso villocentesi dopo circa settimane di gestazione

56 TERAPIA -Profilassi antibiotica -per la LAD I ottimi risultati il trapianto di midollo. Risultati promettenti con terapia genica in cui cellule ematopoietiche vengono trasfettate con il gene normale della CD18. -per la LAD II ci sono risultati incoraggaianti con terapie che aumentano la formazione di glicoproteine fucosilate. -per la LAD III trasfusioni di sangue.

57 Recettori di membrana dell immunità innata Riconoscono strutture molecolari caratteristiche dei patogeni microbici (Profili Molecolari associati ai patogeni, PAMP) o molecole endogene rilasciate da cellule danneggiate (Profili Molecolari Associati al Danno, DAMP). Recettori per i peptidi formilati, formati da 7 domini transmembrana accoppiati a proteine G. Riconoscono peptidi che iniziano con formilmetionina, caratteristica delle proteine batteriche e proteine self come la b-amiloide o la lipotossina (presenti nel plasma in presenza d infiammazione). Recettori per il mannosio o lectinici riconoscono strutture ricche di mannosio, come le membrane batteriche. Recettori SCAVENGER che riconoscono strutture batteriche e lipoproteine alterate self, come nel processo dell arteriosclerosi in cui l infiammazione ha un ruolo importante. TOLL receptor che hanno un dominio costituito da leucine ripetute

58 I leucociti esprimono diversi tipi di recettori di membrana che sono coinvolti nella loro attivazione

59 I recettori scavenger nei macrofagi sono responsabili delll uptake di cellule apoptotiche, lipoproteine modificate ed altri ligandi di origine batterica.

60 TOOL-LIKE RECEPTORS

61 I Toll sono costituiti, nella parte citoplasmatica da un dominio TIR (Toll/IL-1 receptor domain), che agisce da sensore citoplasmatico che attiva una complessa cascata d attivazione del segnale. L attivazione di TIR, che è un dominio d interazione proteina-proteina recluta proteine adattatrici, come MyD88 che è costituita da un dominio TIR e uno DD (Death Domain). Grazie a DD vengono reclutate chinasi, denominate IRAK che fosforilano un adattatore (TRAF6) che recluta diverse chinasi. Questa cascata porta all attivazione di NfkB o della via della chinasi da stress JNK e p38.

62 Il fattore trascrizionale NFkB attiva un programma pro-infiammatorio. I membri principali della famiglia NFkB sono p50 e p65 che sono complessati a livello citoplasmatico con il loro inibitore IkB. L attivazione dei recettori che hanno come via quella di NFkB, porta all attivazione di chinasi (IKK1 e IKK2) che fosforilano IkB, dopo essere state attivate da serin treonin chinasi TAK che fosforilano e distaccano l inibitore delle IKK (NEMO). p50 e p65 attivate migrano nel nucleo ed attivano la trascrizione di geni pro-infiammatori: (IL-1, IL-6), molecole d adesione endoteliale, NO sintetasi (enzima che produce NO), COX-2 (via delle lipossigenasi).

63 CD14 è un componente recettoriale dell immunità innata che si trova in forma libera o legato alla membrana dei fagociti. Il suo ruolo è quello di presentare endotossine (come LPS) a TRL4, rendendo responsive cellule mancanti di CD14 ma esprimenti TRL4 a prodotti microbici ed attivando cosi il processo infiammatorio, come nelle cellule endoteliali che esprimono TRL4

64 RECETTORI TIPO NOD NOD (Nucelotide Oligomerization Domain-Containing Protein), riconoscono PAMP e DAMP intracitoplasmatici ed inducono risposta infiammatoria. La sottofamiglia NLRP (Pyrin- Domain Containing Proteins) rispondono a PAMP e DAMP formano dei complessi denominati INFLAMMOSOMI, che inducono attivazione della caspasi-1che attiva IL-1beta e IL-18 inducendo risposta infiammatoria.

65 IMMUNITA INNATA Recettori per le citochine. Ad esempio INF-g, la principale citochina che attiva i macrofagi, prodotta dai linfociti attiva i macrofagi e viene secreta dalle cellule natural killer (NK) nella risposta immunitaria innata e dai linfociti T attivati dall antigene nella risposta immunitaria acquisita. I recettori per le opsonine, promuovono la fagocitosi dei microbi rivestiti da varie proteine trasmettendo i segnali che attivano i fagociti. La OPSONIZZAZIONE è il processo che riveste le cellule microbiche di opsonine (anticorpi, proteine del complemento, lectine). Uno dei processi principali di opsonizzazione permette di rivestire le particelle batteriche con anticorpi IgG, i quali sono poi riconosciuti dal recettore ad alta affinità Fcg (FcgRI) presenti nel lato esterno della membrana dei fagociti. Un altro processo di oposonizzazione comprende i frammenti della proteina del complemento C3, che si legano ai microbi e li presentano ai fagociti che esprimono il recettore CR1.

66 OPSONINE Le opsonine principali sono le immunoglobuline G (IgG) che vengono riconosciute dai recettori per la porzione cristallizzabile (FcgR) presente sui fagociti e le proteine derivanti dall attivazione della cascata del complemento (C3b, C3bi, C1q) che vengono riconosciute da recettori specifici (CR1, 2, 3).

67 FAGOCITOSI https://www.youtube.com/watch?v=z_mxdvzq6du

68 I LISOSOMI Il lisosoma è un organulo cellulare contenente enzimi digestivi capaci di degradare molte macromolecole biologiche permettono di digerire sia macromolecole introdotte dall esterno che quelle danneggiate interne. Gli enzimi lisosomiali sono racchiusi in una vescicola membranosa rivestita di clatrina e rilasciati dalla porzione trans del Golgi

69 LESIONI LEUCOCITARIE I leucociti liberano i prodotti antimicrobici anche nello spazio extracellulare (lisozima, ROI, metaboliti dell AA (prostaglandine, leucotrieni)). Siccome queste sostanze possono causare danno endoteliale, se l attivazione leucocitaria persiste, lo stesso infiltrato puo risultare dannoso. Rigurgito durante l ingestione: quando il vacuolo d ingestione rimane momentaneamente aperto prima della fusione fagolisosoma Fagocitosi ostacolata: adesione dei leucociti a immunocomplessi depositati su superfici piatte attiva i leucociti ma non ne permette la fagocitosi. Quindi gli enzimi lisosomiali sono rilasciati nell ambiente extracellulare.

70 UCCISIONE E DEGRADAZIONE L uccisione avviene principalmente mediante meccanismi ossigeno-dipendenti, con un improvviso aumento del consumo di ossigeno, della glicogenolisi, ossidazione del glucosio e produzione di intermedi liberi dell ossigeno (ROI). La formazione dei ROI è dovuta all attivazione della NADPH ossidasi che ossida il NADPH (nicotinamide-adenin-dinucleotide fosfato ridotto) riducendo l ossigeno a ANIONE SUPEROSSIDO (O 2- ). Il O 2- viene poi convertito in perossido d idrogeno (H 2 O 2 ) che puo essere ulteriormente ridotto a radicale idrossile altamente reattivo (OH - ). Altri sistemi di degradazione coinvolgono la MIELOPEROSSIDASI (nei neutrofili) che in presenza di Cl- converte H 2 O 2 in ipoclorito (HOCl) che distrugge in batteri mediante ALOGENAZIONE.

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73 Azione dei ROS Gli effetti delle specie reattive sono molti, ma i danno cellulari principali sono: la perossidazione lipidica della membrana, le alterazioni ossidative delle proteine ed il danno al DNA. Il danno ossidativo ai lipidi di membrana avviene quando i doppi legami presenti negli acidi grassi insaturi vengono attaccati dai radicali liberi dell ossigeno, generando perossidi che attraverso la reazione a catena producono danni alla membrana cellulare e da quelle degli organelli citoplasmatici. Le alterazioni ossidative delle proteine indotte da radicali liberi comportano la formazione di legami crociati proteina-proteina, causandone la frammentazione, mentre il danno al DNA comporta la dimerizzazione delle timine adiacenti sullo stesso filamento con rottura del filamento di DNA.

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75 RADICALI LIBERI DELL OSSIGENO Le specie reattive sono l anione superossido (O 2- ), il perossido d idrogeno (H 2 O 2 ) ed il radicale idrossilico (OH - ) e tali specie possono combinarsi con NO per formare altri intermedi reattivi dell azoto (RNS). Il rilascio extracellulare di queste specie reattive puo aumentare l espressione di chemochine, citochine e molecole d adesione endoteliali nei leucociti, amplificando la cascata di eventi dell infiammazione.

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77 Un eccesso di produzione di questi mediatori puo chiaramente risultare dannosa per la cellula ospite, anche se sono comunque presenti dei meccanismi enzimatici antiossidanti, che sono: Ceruloplasmina: proteina sierica contenente rame Transferina: frazione sierica priva di ferro Superossido Dismutasi Catalasi Glutadione perossidasi: altro potente detossificatore del H 2 O 2 Quindi il ruolo dei radicali liberi dell ossigeno dipende dall equilibrio tra la produzione e l inattivazione di tali metaboliti. RADICALI LIBERI DELL OSSIGENO meccanismi antiossidanti

78 INIBITORI DEI ROS Gli inibitori primari comprendono sostanze chelanti (es. fenoli, vitamina E, A) l attività di alcuni enzimi presenti all interno della cellula (catalasi, glutadione-perossidasi, superossido dismutasi), i secondari comprendono sostanze che reagiscono con radicali propagatori della catena attraverso reazioni di trasferimento d idrogeno, elettroni o addizione con il risultato di terminare la catena di produzione di radicali liberi o con la formazione di radicali meno reattivi. La catalasi converte H 2 O 2 in O 2 + H 2 O ed è presente all interno dei perossisomi, la superossido dismutasi è presente in molti tipi di cellule e converte l anione superossido in H 2 O 2. La glutadione perossidasi catalizza la degradazione dei radicali liberi utilizzando glutadione ridotto (GSH), convertendo cosi H 2 O 2 in acqua e GSH in glutadione ossidato (GSSG). Importante è il rapporto intracellulare di GSSG e GSH in quando indica lo stato ossidativo della cellula e la capacità cellulare di detossificare

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