RIASSUNTO DEL PROTOCOLLO

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1 RIASSUNTO DEL PROTOCOLLO Titolo dello studio Studio di Fase 3b, randomizzato con Revlimid (Lenalidomide) somministrato come terapia di mantenimento verso placebo dopo il trattamento di induzione con Melfalan, Prednisone e Velcade (Bortezomib) in soggetti con Mieloma Multiplo di nuova diagnosi Indicazione Mieloma Multiplo di nuova diagnosi (NDMM) Obiettivi Primario: Secondari: Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) della terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo dopo la terapia di induzione con melfalan prednisone Velcade (MPV) in soggetti con NDMM di età 65 anni o che non sono candidati per il trapianto di cellule staminali (SCT). Confrontare il tasso di risposta complessiva (ORR) dei soggetti in seguito alla terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo somministrata fino alla comparsa di progressione della malattia (PD) documentata Valutare l impatto della terapia di mantenimento con lenalidomide sulla terapia antimieloma di linea successiva in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS2) Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) dei soggetti in seguito alla terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo somministrata fino alla comparsa di PD documentata Confrontare la sicurezza della monoterapia con lenalidomide rispetto al placebo somministrata fino alla comparsa di PD documentata. Valutare le variazioni dal basale della qualità della vita complessiva (QoL) mediante punteggi e sottopunteggi ottenuti con questionari sulla QoL. Esaminare sindromi mielodisplastiche (MDS) preesistenti mediante esame citomorfologico rispetto all incidenza di secondi tumori maligni primari (SPM), e Indagare la correlazione tra i fattori di comorbilità e gli esiti clinici del soggetto. Esplorativi (facoltativi): Esaminare la malattia residua minima (MRD) e l eterogeneità clonale/successione clonale nei soggetti che partecipano allo studio (soggetti con risposta parziale [PR]/risposta parziale molto buona [VGPR]/risposta completa [CR]) e nei soggetti che raggiungono o mantengono una CR durante il trattamento in studio e alla progressione/interruzione del trattamento durante o dopo il completamento del Riservato e con diritti di proprietà 1 emendamento 2 finale: 6 marzo 2014

2 Disegno dello studio trattamento tramite analisi di aspirati di midollo osseo e/o di campioni di sangue intero o siero. La misurazione della malattia residua minima sarà eseguita tramite citometria di FLUSSO basata su un metodo sviluppato dal consorzio Euroflow. Il test utilizza 7 biomarcatori per rilevare la presenza di cellule MM negli aspirati di midollo osseo. Verrà condotto un altro test basato sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) al fine di identificare i cloni dominanti e minori e tracciare i cloni (ad esempio, scomparsa e/o ricomparsa di cloni dominanti e comparsa di cloni resistenti) durante il trattamento e/o all interruzione del trattamento e/o alla progressione/recidiva. Inoltre, il test basato sull NGS fornirà una valutazione per la MRD. I risultati del test a FLUSSO e di quello basato sull NGS per la MRD verranno confrontati per comprendere come questi metodi riescono a individuare la malattia residua minima e la loro correlazione agli esiti clinici come ad esempio il tempo alla progressione (TTP) e la PFS, e Esaminare i marcatori molecolari e/o immunitari del meccanismo d azione della lenalidomide tramite l analisi di aspirati di midollo osseo e di campioni di sangue intero. Lo studio CC-5013-MM-026 è uno studio di fase 3b, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a 2 bracci che confronterà l efficacia e la sicurezza della terapia di mantenimento con la lenalidomide in monoterapia rispetto al placebo somministrato fino alla PD documentata in soggetti con NDMM che raggiungono almeno una risposta parziale (PR) in seguito alla terapia di induzione con MPV. Popolazione dello studio I soggetti con NDMM che hanno almeno 65 anni di età o i soggetti che hanno meno di 65 anni di età e non sono candidati per l SCT sono idonei a partecipare. Tutti i soggetti idonei devono essere stati trattati con 6-9 cicli di terapia di induzione con MPV e devono aver raggiunto almeno una PR secondo i criteri uniformi di risposta dell International Myeloma Working Group (IMWG) (Appendice H) come migliore risposta complessiva dopo la terapia di induzione con MPV. Durata dello studio I soggetti che hanno ricevuto 6-9 cicli di terapia di induzione con MPV saranno trattati con una terapia di mantenimento con lenalidomide o placebo fino alla comparsa di PD documentata, in base ai criteri IMWG (Appendice H) e rivisti da un medico indipendente, quindi valutati per la sopravvivenza fino al decesso o per almeno 5 anni dalla data della randomizzazione nello studio dell ultimo soggetto o alla data di cut-off dello studio, a seconda dell evento che si verifichi per primo. Fase di screening: I soggetti potenzialmente idonei firmeranno un modulo di consenso informato (ICD) prima di sottoporsi alle procedure correlate allo studio. I soggetti saranno sottoposti allo screening per valutare l idoneità al protocollo, come indicato nella Error! Reference source not found., Tabella degli eventi. Durante la fase di screening, tutte le donne potenzialmente fertili (FCBP) Riservato e con diritti di proprietà 2 emendamento 2 finale: 6 marzo 2014

3 devono utilizzare 2 metodi di contraccezione, un metodo altamente efficace e un metodo di barriera. Randomizzazione: La procedura di randomizzazione avverrà tramite un sistema interattivo di risposta vocale/sul Web (IVRS/IWRS) validato. I soggetti saranno stratificati alla randomizzazione in base a: Stadio della malattia, secondo il sistema di stadiazione internazionale (ISS) (Appendice L) e ai fattori prognostici alla diagnosi iniziale (prima di iniziare la terapia di induzione con MPV): stadio ISS I-II senza delezione 17p e senza traslocazione 4;14 rispetto allo stadio ISS III e/o alla presenza di almeno uno di questi 2 fattori (Appendice L) e Risposta alla terapia di induzione con MPV: CR o VGPR rispetto a PR. Termine della sperimentazione: Il termine dello studio è definito come la data dell ultima visita dell ultimo soggetto che completa lo studio, oppure la data di ricezione dell ultimo punto dati dell ultimo soggetto, richiesto per l analisi statistica degli obiettivi primari, secondari e esplorativi dello studio, come predefinito nel protocollo e/o nel piano di analisi statistica, qualunque sia la data successiva. Trattamenti oggetto dello studio I soggetti saranno randomizzati 2: 1 nel braccio di trattamento A o B, rispettivamente: Braccio di trattamento A: lenalidomide 10 mg/die per via orale (PO) dal giorno 1 al giorno 21; somministrata in cicli di 28 giorni, fino alla comparsa di PD documentata. Braccio di trattamento B: Placebo PO dal giorno 1 al giorno 21; somministrato in cicli di 28 giorni, fino alla comparsa di PD documentata.. Fase di Trattamento attivo: Le visite dello studio e le misurazioni seriali della sicurezza e dell efficacia saranno condotte secondo i requisiti delle procedure del protocollo dello studio (Error! Reference source not found.). Le valutazioni dell efficacia per entrambi i bracci di trattamento saranno eseguite ad ogni ciclo (28 giorni), secondo i criteri IMWG (Appendice H). La classificazione della gravità degli eventi avversi (EA) sarà effettuata in base ai Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute, NCI CTCAE versione 4.0. Un Comitato preposto al monitoraggio dei dati (DMC) sarà incaricato della revisione dei dati di sicurezza su base periodica, per assicurare la protezione dei soggetti, e fornirà raccomandazioni appropriate allo Sponsor. Interruzione del trattamento: I soggetti continueranno il trattamento dello studio (braccio A) o il placebo (braccio B), tranne nel caso della documentazione di una PD confermata secondo i criteri IMWG (Appendice H), di tossicità inaccettabile, di ritiro del consenso, di perdita al follow-up o di decesso. Riservato e con diritti di proprietà 3 emendamento 2 finale: 6 marzo 2014

4 Gli episodi di tossicità grave saranno gestiti con riduzioni della dose, interruzioni della dose o interruzione permanente del trattamento in studio (vedere Sezione Error! Reference source not found.). I soggetti che sviluppano insufficienza renale acuta con aumento dei livelli di immunoglobuline nel siero o nelle urine devono essere considerati come affetti da progressione di malattia, mentre i soggetti che sviluppano insufficienza renale acuta precocemente nello studio a causa di una lisi importante delle cellule tumorali o del rilascio nel sangue di catena leggera, con conseguente insufficienza renale acuta, non devono essere considerati affetti da progressione di malattia. Tutte le valutazioni della PD da parte dello Sperimentatore devono essere riviste in cieco da un Medico indipendente (Appendice M). Se il Medico indipendente determina che la PD è confermata, i soggetti della Fase di Trattamento attivo interromperanno l assunzione del trattamento in studio e passeranno alla Fase di Follow-up a lungo termine (LTFU). I soggetti con PD confermata durante la Fase di Follow-up della sopravvivenza libera da progressione (PFS) interromperanno il trattamento e passeranno alla Fase di LTFU. La successiva terapia antimieloma (di seconda linea) può essere avviata dopo l interruzione della Fase di Trattamento attivo o della Fase di Follow-up della PFS. Se il Medico indipendente determina che la PD NON è confermata, i soggetti devono proseguire la Fase di Trattamento attivo o la Fase di Follow-up della PFS dello studio, per garantire un appropriato follow-up della PFS. Il Medico indipendente riferirà allo Sperimentatore i risultati della verifica. Se lo Sperimentatore ritiene comunque che sia presente una PD, il soggetto sarà considerato come affetto da progressione di malattia e il farmaco in studio sarà interrotto a causa della PD o il soggetto sarà fatto uscire dalla fase di Follow-up della PFS. Il motivo dell interruzione deve essere registrato nella scheda di raccolta dati elettronica (ecrf) e in cartella clinica. Celgene o i rappresentanti autorizzati devono essere avvisati di tutte le interruzioni del trattamento in studio. Fase di Follow-up della sopravvivenza libera da progressione (PFS): I soggetti che hanno interrotto la terapia in studio per motivi diversi dalla PD rimarranno nella Fase di Follow-up della PFS. Durante questa fase di Follow-up della PFS e prima di iniziare qualsiasi successiva terapia anti-mieloma nella Fase di Follow-up a lungo termine, saranno effettuate valutazioni dell efficacia ogni 28 giorni fino alla progressione della malattia, secondo i criteri IMWG (Appendice H) e rivisti dal Medico indipendente. Fase di Follow-up a lungo termine (LTFU): In seguito all interruzione della Fase di Trattamento attivo o della Fase di Follow-up della PFS per una PD confermata, tutti i soggetti entreranno nella Fase di Follow-up a lungo termine, in cui saranno valutati ogni 90 giorni (3 mesi, ± 7 giorni). Durante la LTFU saranno raccolte le seguenti informazioni: sopravvivenza, data di inizio della terapia anti-mieloma di seconda linea, data di progressione per determinare la PFS2, successivi regimi anti-mieloma e altri tumori maligni primari (SPM). I dati sugli altri tumori maligni primari saranno raccolti per almeno 5 anni dalla data di randomizzazione nello studio dell ultimo soggetto. Riservato e con diritti di proprietà 4 emendamento 2 finale: 6 marzo 2014

5 Sintesi delle valutazioni della sicurezza EA Gli SPM saranno monitorati come eventi di interesse e devono essere inclusi nella valutazione degli eventi avversi per l intera durata dello studio. Gli sperimentatori devono riportare tutti gli altri tumori maligni primari come eventi avversi gravi, indipendentemente dalla relazione causale con il Prodotto sperimentale (IP) (lenalidomide o placebo), che si verificano in qualsiasi momento nel corso dell intero studio, dal momento della firma del Modulo di Consenso informato (ICD) per almeno 5 anni dalla data di randomizzazione nello studio dell ultimo soggetto. Terapie e procedure concomitanti Esame obiettivo completo, inclusi parametri vitali (altezza [solo Screening], peso, pressione sanguigna, temperatura e frequenza cardiaca), esame clinico neurologico e monitoraggio degli eventi tromboembolici venosi (VTE) Performance status secondo l Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice G) Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni, se indicato clinicamente Esami clinici di laboratorio, inclusi ematologia sierica e profilo biochimico Consulenza per la gravidanza Test di gravidanza solo per le donne potenzialmente fertili: livelli nel siero o nelle urine della gonadotropina corionica umana beta (ß-HCG) (Appendici A E) Sintesi delle valutazioni dell efficacia Valutazione della progressione della malattia nel mieloma multiplo (MM): Data e documentazione secondo i criteri IMWG (Appendice H) e rivisti dal Medico indipendente Valutazione della risposta complessiva secondo i criteri IMWG (Appendice H) Livelli di immunoglobulina sierica quantitativa Elettroforesi delle proteine (siero e raccolta delle urine nelle 24 ore) Studi di immunofissazione (siero e raccolta delle urine nelle 24 ore) Dosaggio della catena leggera libera (FLC) Lesioni da lisi ossea (scansione scheletrica) Plasmocitoma extramidollare (EMP) Aspirato di midollo osseo (BMA) Sopravvivenza complessiva (data dell ultimo contatto e dello stato del soggetto) Terapia anti-mieloma di seconda linea (PFS2) Successiva terapia per il MM. Riservato e con diritti di proprietà 5 emendamento 2 finale: 6 marzo 2014

6 Altre valutazioni: L Indice di comorbidità nella versione geriatrica (CIRS-G) si baserà sull anamnesi medica e sulla malattia concomitante e sarà raccolto durante la Fase di Screening (Appendice I). Questionari sulla qualità della vita (QoL): Le valutazioni della QoL saranno eseguite il primo giorno del Ciclo 1, ogni 4 cicli durante la Fase di Trattamento attivo, durante la visita di interruzione (della Fase di Trattamento attivo o della Fase di Follow-up della PFS) prima dell ingresso nella Fase di Follow-up della PFS o della Fase di LTFU, e un mese dopo la progressione (prima di iniziare la terapia anti-mieloma di seconda linea). Verranno impiegati i seguenti strumenti di valutazione della QoL: Questionario QLQ-C15PAL della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (Appendice J) Il sistema descrittivo dell EQ-5D (Appendice J) Citomorfologia: il centro preparerà vetrini non colorati di aspirato midollare e sangue periferico raccolto tra lo Screening e il Giorno 1 del Ciclo 1 e li spedirà ad un laboratorio centrale per tutti i partecipanti allo studio. I dettagli di prelievo dei campioni e della spedizione saranno forniti nella guida rapida di riferimento/manuale di laboratorio. Sottostudio facoltativo: Saranno esaminati la Malattia residua minima (MRD), i marcatori molecolari e/o immunitari e il meccanismo d azione (MoA) della lenalidomide. Questa valutazione esplorativa facoltativa sarà eseguita dopo aver ottenuto il modulo di consenso informato per lo Studio esplorativo facoltativo sui biomarcatori dai soggetti arruolati nello studio. Le valutazioni della MRD saranno eseguite in modo prospettico, come riportato nella Tabella degli eventi (Error! Reference source not found.) e nel modo seguente: Per i soggetti con CR/risposta quasi completa (ncr) allo Screening, la MRD sarà effettuata nei seguenti tempi: Tra lo Screening e il Giorno 1 del Ciclo 1 per BMA e sangue Ogni 6 cicli (± 2 settimane) per il sangue Ogni 13 cicli (± 2 settimane) per il BMA Alla progressione della malattia e/o all interruzione del trattamento in studio per qualsiasi motivo, per BMA e sangue. Nei soggetti con progressione durante la Fase di Follow-up della PFS, i campioni per la MRD saranno anche effettuati al momento della progressione o della recidiva, per BMA e sangue. Saranno prelevati campioni dopo la revisione della PD/recidiva da parte del Medico indipendente e prima di iniziare la terapia anti-mieloma di seconda linea. Per i soggetti con PR allo Screening, la MRD sarà effettuata nei seguenti tempi: Tra lo Screening e il Giorno 1 del Ciclo 1 per BMA e sangue Riservato e con diritti di proprietà 6 emendamento 2 finale: 6 marzo 2014

7 Ogni 6 cicli (± 2 settimane) fino al miglioramento clinico o alla progressione per il sangue Quando viene raggiunta la VGPR (± 2 settimane) per BMA e sangue e ogni 6 cicli (± 2 settimane) successivamente, fino al miglioramento clinico o alla progressione per il sangue Al raggiungimento della CR per BMA e sangue e ogni 6 cicli (± 2 settimane) successivamente per il sangue Ogni 13 cicli dopo il raggiungimento della CR (± 2 settimane) per BMA e sangue Alla progressione della malattia e/o all interruzione del trattamento in studio per qualsiasi motivo, per BMA e sangue. Saranno prelevati campioni dopo l'esame della PD/recidiva da parte del Medico indipendente e prima di iniziare la terapia anti-mieloma di seconda linea. o Se i campioni per la MRD vengono effettuati durante un periodo equivalente a 6 cicli prima della PD/interruzione non è necessario ripetere la valutazione della MRD al momento dell interruzione del trattamento in studio. Infine, per i soggetti che interrompono il trattamento in studio per motivi diversi dalla PD, la MRD sarà valutata al momento dell interruzione del trattamento in studio per BMA e sangue, se i soggetti mantengono la CR/nCR. Per i soggetti con VGPR allo Screening, la MRD sarà effettuata ai seguenti tempi: Tra lo Screening e il Giorno 1 del Ciclo 1 per BMA e sangue Ogni 6 cicli (± 2 settimane) fino al miglioramento clinico o alla progressione per il sangue Quando viene raggiunta la CR (± 2 settimane) per BMA e sangue e ogni 6 cicli successivamente per il sangue Ogni 13 cicli dopo il raggiungimento della CR (± 2 settimane) per BMA e sangue Alla progressione della malattia e/o all interruzione del trattamento in studio per qualsiasi motivo, per BMA e sangue. Saranno prelevati campioni dopo esame della PD/recidiva da parte del Medico indipendente e prima di iniziare la terapia anti-mieloma di seconda linea. o Se i campioni per la MRD vengono effettuati durante un periodo equivalente a 6 cicli prima della PD/interruzione non è necessario ripetere la valutazione della MRD al momento dell interruzione del trattamento in studio. Infine, per i soggetti che interrompono il trattamento in studio per motivi diversi dalla PD, la MRD sarà valutata al momento dell interruzione del Riservato e con diritti di proprietà 7 emendamento 2 finale: 6 marzo 2014

8 trattamento in studio per BMA e sangue, se i soggetti mantengono la CR/nCR. Inoltre, saranno richiesti da uno a tre vetrini (colorati o non colorati) di aspirati di midollo osseo della diagnosi iniziale (prima della terapia di induzione con MPV), da utilizzare per il test di sequenziamento NGS per la MRD, da tutti i soggetti che avranno firmato il modulo di consenso informato per lo Studio esplorativo facoltativo sui biomarcatori. I centri di ricerca dovranno fare il possibile per ottenere i campioni per quanto riguarda i vetrini di aspirati di midollo osseo conservati presso un altro istituto (al di fuori del centro sperimentale). La valutazione di MRD/clonalità sarà condotta secondo la guida rapida di riferimento/il manuale di laboratorio. Riservato e con diritti di proprietà 8 emendamento 2 finale: 6 marzo 2014