U.O.C.Trapianti d Organo, Ospedale Sant Eugenio Università degli Studi di Roma Tor Vergata Direttore: Prof. Giuseppe Tisone

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1 U.O.C.Trapianti d Organo, Ospedale Sant Eugenio Università degli Studi di Roma Tor Vergata Direttore: Prof. Giuseppe Tisone

2 EMBRIOLOGIA DEL FEGATO Il Fegato nasce dal DIVERTICOLO EPATICO, evaginazione dell endoderma del futuro duodeno discendente, entro il SETTO TRASVERSO, mesodermico da cui deriva la CAPSULA.

3 La forte crescita del PARENCHIMA (EPATOCITI) lo sposta nella cavità addominale, pur mantenendosi adeso al DIAFRAMMA mediante il LEGAMENTO CORONARIO. Il dotto COLEDOCO origina dalla COLECISTI e mantiene il rapporto col duodeno.

4 ANATOMIA EPATICA SEGMENTI EPATICI ANATOMIA VASCOLARE VIE BILIARI

5 Il fegato, viene suddiviso in segmenti sulla base della ramificazione portale, arteriosa e biliare; Ognuno dei segmenti ha quindi un proprio peduncolo vascolare che lo rende un unità a sé stante. Il sistema venoso sovraepatico drena il sangue da segmenti epatici contigui, intersecandosi quindi con il sistema portale. La conoscenza della suddivisione anatomica su criteri funzionali è la base delle moderne tecniche di chirurgia resettiva epatica.

6 L arteria epatica comune origina dal tripode celiaco assieme all arteria gastrica di sinistra ed alla arteria splenica; da qui si dirige al fegato nel piccolo omento, posta a sinistra del coledoco ed anteriormente rispetto alla vena porta. Dopo aver dato tre rami principali l arteria gastroduodenale, la sopraduodenale e la gastrica di destra si divide in due rami, destro e sinistro. Il ramo destro dà origine all arteria cistica.

7 La vena porta confluisce al fegato il sangue proveniente dallo stomaco, da tutto l intestino, dal pancreas e dalla milza. Origina posteriormente alla testa del pancreas dall unione della vena mesenterica superiore con la vena splenica; nel legamento epato-duodenale è sita in un piano posteriore rispetto all arteria ed al coledoco.

8 Il sistema di efflusso venoso del fegato origina dalle vene centrolobulari, le quali drenano nelle sublobulari e quindi nelle tre vene sovraepatiche che si portano nella vena cava a livello diaframmatico. Sono inoltre presenti alcune vene epatiche minori, come quelle provenienti dal I segmento, che sboccano separatamente nella cava inferiore. La vena sovraepatica destra drena il sangue refluo dei due settori destri del fegato (segmenti V,VI,VII e VIII); la vena sovraepatica media riceve sangue dal settore anteriore destro (segmenti V e VIII) e dal settore mediano sinistro (segmento IV); la vena sovraepatica sinistra dai due settori sinistri (IV, II e III).

9 L anatomia dell albero biliare epatico rispecchia l organizzazione morfofunzionale dell apparato vascolare del fegato. Le vie biliari intraepatiche, dall unione delle diramazioni biliari, attorniate da sottili arborizzazioni del sistema arterioso, formano i rami segmentari, la cui unione dà origine ai dotti epatici destro e sinistro.

10 A livello dell ilo epatico il dotto di sinistra (più lungo rispetto al destro) confluisce col destro a costituire il dotto epatico comune (anteriore e laterale rispetto alla biforcazione del tronco venoso portale). Il dotto epatico comune, il cui calibro medio è di 5-6 mm, decorre insieme alle altre formazioni del peduncolo epatico arteria alla sua sinistra e tronco portale posteriormente nel contesto del legamento epatoduodenale. Si identifica una zona anatomica nota come triangolo di Calot, delimitata cranialmente dalla faccia ventrale del lobo epatico destro, lateralmente dal dotto cistico e medialmente dal dotto epatico comune. A partire dalla confluenza con il dotto cistico, il dotto epatico comune prende il nome di coledoco e decorre per una lunghezza di 5-9 cm insieme agli altri elementi del peduncolo epatico, fino a sboccare nella faccia posteriore della II porzione duodenale presso la papilla di Vater.

11 FUNZIONI DELLA BILE DIGESTIONE DEI GRASSI TRAMITE ATTIVAZIONE DEGLI ENZIMI LIPOLITICI E PROTEOLITICI INTESTINALI E PANCREATICI TRASPORTO ED ASSORBIMENTO DEI PRODOTTI TERMINALI DELLA DIGESTIONE (Ac.grassi, collesterolo, calcio e vitamine) FUNZIONE EMUNTORIA: ASSICURA LA CLEARANCE DI PRODOTTI QUALI BILIRUBINA, COLESTEROLO, METABOLITI DI ORMONI STEROIDEI, NONCHE DEI FARMACI

12 COMPOSIZIONE DELLA BILE ACQUA SALI BILIARI BILIRUBINA COLESTEROLO AC.GRASSI LECITINA Na+ K+ Ca++ Cl- HCO 3- Bile epatica 97.5% mEq/L 5 meq/l 5 meq/l 100 meq/l 28 meq/l Bile colecistica 92% mEq/L 12 meq/l 23 meq/l 25 meq/l 10 meq/l

13 PRODUZIONE DELLA BILE La bile epatocitaria viene prodotta con flusso continuo ad un regime che oscilla tra ml/h La bile si raccoglie nella colecisti dove in seguito al riassorbimento attivo del sodio si osserva una riduzione dell acqua ed un aumento della concentrazione dei lipidi e della bilirubina Durante il pasto si osserva contrazione della colecisti e rilasciamento dello sfintere di Oddi con passaggio della bile nel coledoco e nel duodeno. Fattori stimolanti: - fattori ormonali (colecistochinina, secreta dalla mucosa duodenale in risposta al transito degli alimenti, soprattutto dei grassi; la gastrina, la secretina e la ceruleina) - regolazione neurogena (riferibile a stimoli vagali) che agisce causando il rilascio dello sfintere di Oddi e contrazione della colecisti. Anche stimoli gustativi, olfattivi, visivi e psichici possono influenzare lo svuotamento colecistico.

14 FISIOLOGIA DEL FEGATO Funzione Metabolica Ghiandola Esocrina Sintesi ed Escrezione della bile Metabolismo Glucidico Il fegato, unitamente al tessuto muscolare, è la principale sede di deposito dei carboidrati. I carboidrati vengono immagazzinati sotto forma di glicogeno, a partire da esosi e pentosi assorbiti nell intestino, mediante un meccanismo enzimatico detto gluconeogenesi. Il glicogeno viene successivamente trasformato, mediante glicogenolisi, in glucosio, quando l organismo ne fa richiesta.

15 Metabolismo lipidico Acidi grassi, gli acidi neutri, il colesterolo ed i fosfolipidi, sono sintetizzati, immagazzinati ed eliminati principalmente dal fegato. Dopo l assorbimento a livello intestinale, acidi grassi ed colesterolo vengono complessati a livello epatico a costituire le lipoproteine, con vettori specifici che ne permettono il trasporto nel circolo, consentendo così una ridistribuzione dei lipidi ai diversi tessuti periferici. Inoltre il fegato è il luogo principale di sintesi ed esterificazione di colesterolo endogeno, oltre ad essere l unico organo deputato al suo smaltimento. Metabolismo proteico la sintesi proteica avviene nel fegato a partire dagli aminoacidi, assorbiti a livello intestinale. Sempre a partire dagli aminoacidi il fegato è in grado di produrre, per deaminazione, zuccheri ed acidi grassi. Nel fegato dunque gli aminoacidi vengono assemblati in proteine. Il fegato è l unico organo in grado di produrre albumina e α-globuline plasmatiche, oltre che β- e γ-globuline. Il prodotto terminale del metabolismo proteico è l urea.

16 Fattori della coagulazione particolare classe di proteine che intervengono nei meccanismi dell emostasi. Il fegato è il principale produttore di fibrinogeno, protrombina, fattori V, VII, VIII, IX, X, XI, XII. Per alcuni di essi (protrombina, fattori VII, IX, X) è inoltre necessaria la presenza di sufficienti quantità di vitamina K. Il fegato interviene poi direttamente nei meccanismi che controllano la coagulazione rimuovendo dal torrente circolatorio gli attivatori del plasminogeno e prevenendo così una fibrinolisi incontrollata. Metabolismo vitaminico il fegato è il principale luogo di deposito ed utilizzo delle vitamine. Una volta assunte con la dieta, per divenire attive, esse devono essere più o meno rimaneggiate e quindi affiancate agli enzimi di cui risultano essere attivatori o catalizzatori.

17 ALTRE FUNZIONI DEL FEGATO Funzione detossificante ormoni steroidei, metalli derivati da degradazione proteica o farmaci e sostanze chimiche; queste sostanze vengono inattivate, rese solubili o degradate attraverso svariati meccanismi di riduzione, ossidazione, acetilazione, metilazione, esterificazione e coniugazione. Funzione immunitaria La partecipazione del fegato alle attività del sistema immunitario è mediata dalle cellule di Kupffer, costituenti del sistema reticolo-endoteliale. Esse fanno del fegato un efficiente filtro che rimuove dal circolo ematico batteri, pigmenti ed altre scorie. Emodinamica Misure dirette ed indirette del flusso nel fegato hanno dimostrato che esso riceve circa ¼ della gittata cardiaca; di tale quantità ¼ è proveniente dall arteria epatica e ¾ provengono dalla vena porta. Nel complesso si ha un flusso di sangue di circa 1500 ml/min. Nel complesso, il 25-30% in volume del fegato è costituito da sangue, e circa metà di questo sangue può essere rapidamente messo in circolo dal fegato quando la situazione lo richieda. Risulta chiaro come il fegato giochi un ruolo fondamentale nella omeostasi volemica.

18 Rigenerazione epatica fenomeno di fondamentale significato biologico la cui conoscenza è la base necessaria per lo studio ed il trattamento delle malattie del fegato. L epatocita normale di un fegato adulto mostra un minimo ritmo di duplicazione di DNA, con basso indice mitotico. La distruzione o la rimozione di una parte del parenchima dà l avvio ad una attività mitotica e ad un ritmo rapido di replicazione del DNA tale per cui si assiste ad un processo di ipertrofia compensatoria del parenchima residuo sino al ripristino della massa globale con un recupero totale di tutte le funzioni metaboliche. In seguito alla rimozione dei 2/3 del fegato si assiste alla completa rigenerazione dell organo in circa 2-3 mesi, sempre che il fegato residuo sia normale. Alcuni studi hanno indicato insulina e glucagone come sostanze ormonali ad effetto epatotrofico.

19 VALUTAZIONE FUNZIONALE DEL FEGATO Serie di test biochimici effettuabili su un campione di plasma, basato sul dosaggio plasmatico di un gruppo di enzimi che si trovano normalmente all interno delle cellule e sono assenti in circolo, se non in una concentrazione minima dovuta al normale turnover cellulare. L innalzamento dei loro livelli plasmatici è quindi un indice di danno epatico. Tuttavia tali dosaggi, pur sensibili, non sono altrettanto specifici, in quanto tali enzimi non sono contenuti solo negli epatociti,ma anche nel tessuto muscolare ed in quello osseo, e possono aumentare anche in corso di malattie che comportino un incremento del ricambio cellulare (neoplasie, leucemie, anemie emolitiche).

20 TRANSAMINASI (AST e ALT): enzimi citoplasmatici diffusi in molti tessuti ed hanno quindi una bassa specificità. Costituiscono un indice di danno cellulare. Possono essere maggiormente indicative di danno epatico quando: i valori sono molto elevati ( U/l) e permangono tali per più di ore; l aumento maggiore è a carico delle ALT (> specificità); CPK: (enzima specifico di necrosi muscolare) è normale. Fosfatasi alcalina: è un enzima sintetizzato dal tessuto osseo, dall intestino, dal rene e, in minor grado, dagli epatociti. L elevazione della sua concentrazione sierica è indice di colestasi. Gamma glutamil-transpeptidasi (GGT): è l enzima che facilita il trasporto degli aminoacidi attraverso la membrana cellulare degli epatociti. Il suo aumento nel siero è indice di danno cellulare, di colestasi e di tossicità da alcool e/o da farmaci colestatici. Lattico-deidrogenasi (LDH), leucinamino-peptidasi (LAP), aldolasi, ornitin-carbossitransferasi (OCT) sono analoghi alle transaminasi e sono tutti indici di grave necrosi epatocellulare.

21 E inoltre possibile indagare sullo stato funzionale degli epatociti, mediante lo valutazione della presenza nel plasma dei prodotti (proteine ed enzimi sintetizzati unicamente dal fegato) delle diverse vie metaboliche:

22 Attività protrombinica: Sebbene esistano metodi per la determinazione sierica del fibrinogeno, dei fattori V e VIII e della protrombina, essi non sono comunemente utilizzati come indice di danno epatico. Bilirubina totale e frazionata, utilizzata per la valutazione della capacità escretoria dell epatocita. La proteinemia totale e frazionata e l elettroforesi sierica forniscono preziose informazioni sulla capacità sintetica dell epatocita. I valori sierici delle proteine totali, dell albumina sono ridotti in situazioni di grave scompenso epatico. Ammoniemia. deriva in parte dal metabolismo proteico, ma soprattutto, attraverso il circolo portale, dall intestino, ove è elaborata dalla flora batterica durante la digestione delle proteine alimentari Normalmente essa è trasformata nel fegato in urea, prodotto idrosolubile non tossico. Ogni qualvolta però vi sia un deficit a carico del metabolismo epatico la concentrazione di ammoniaca plasmatica aumenta Si suppone abbia un ruolo preminente nella encefalopatia epatica.

23 VALUTAZIONE STRUMENTALE L ecografia: è la metodica più utilizzata nella diagnosi di malattie epatobiliari. È una tecnica non invasiva, di basso costo e di rapido impiego; essa peraltro richiede un notevole grado di abilità individuale nell esecuzione e, soprattutto, nell interpretazione dei dati, con una attendibilità che è direttamente proporzionale all esperienza dell investigatore Ecografia intraoperatoria: indispensabile nella pianificazione strategica di ogni intervento resettivo epatico. La sensibilità diagnostica è superiore e fornisce dati indispensabili (sulla vascolarizzazione segmentaria epatica, sulla presenza di piccoli noduli satelliti attorno ad un focolaio neoplastico, sull infiltrazione neoplastica dei vasi venosi, sulla distanza del tumore dalla trancia di resezione.

24 Tomografia computerizzata: Ha le stesse indicazioni della ecografia e possibilità diagnostiche assai simili. La possibilità di introdurre durante l esecuzione dell indagine un mezzo di contrasto nei vasi, nelle vie biliari o nel tubo digerente permette una più accurata definizione dei rapporti esistenti tra tessuti normali e patologici. La TC consente una precisa localizzazione topografica della lesione, identifica le possibili infiltrazioni di tumori epatici in organi adiacenti

25 Risonanza magnetica nucleare: si è dimostrata superiore alla TC ed all ecografia nell identificazione e caratterizzazione di alcune lesioni epatiche. Sebbene meno dannosa per il paziente, presenta costi molto più elevati e tempi di esecuzione più lunghi rispetto alla TC. Colangiografia: permette di visualizzare l anatomia delle vie biliari intra- ed extraepatiche mediante introduzione nelle stesse di mezzo di contrasto radiopaco iodato. La colangiografia permette di valutare la sede della lesione, e nei casi di patologia neoplastica, la possibile infiltrazione delle vie biliari.l indagine può essere eseguita con diverse tecniche: -Colangiografia endovenosa -Colangiografia percutanea transepatica -Colangiografia retrograda endoscopica (CPRE)

26 Biopsia epatica: L ecografia e la TC sono indagini certamente assai accurate, ma la precisione diagnostica può essere ottenuta esclusivamente su prelievo tramite agobiopsia. E controindicata nel sospetto di cisti da echinococco, per una possibile reazione anafilattica e nel sospetto di angioma epatico per il rischio di emorragie. La biopsia epatica è inoltre fondamentale nella diagnosi differenziale e nel follow up di diverse malattie epatiche (epatiti acute e croniche, cirrosi) e nella diagnosi precoce di reazione di rigetto nei fegati trapiantati.

27 GRAZIE E. BUONO STUDIO!