Le malattie dei motoneuroni.

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1 Le malattie dei motoneuroni

2 Le malattie dei motoneuroni Atrofie muscolari spinali (SMA) Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) Malattia del motoneurone spinale ad insorgenza nell adulto (PMA, AOLMND) Sclerosi laterale primaria (PLS) Paralisi bulbare progressiva (PBP)

3

4 SPINAL MUSCULAR ATROPHIES degeneration of lower motoneurons generalized muscular atrophy ( neurogenic ) atrophy of anterior roots disturbances of the reflex arc floppy infant degeneration of cranial nuclei atrophy of the respiratory muscles preservation of the diaphragm IX, X, XI, XII III, IV, VI, VII, VIII chest X-ray in a patient with SMA type I bulbar palsy dysphagia, dysphonia fasciculations of the tongue no clinical symptoms corresponding to the pathological findings

5 SPINAL MUSCULAR ATROPHIES WERDNIG-HOFFMANN DISEASE SMA TYPE I KUGELBERG-WELANDER DISEASE SMA TYPE III INTERMEDIATE FORM SMA TYPE II

6 Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) malattia del Sistema Nervoso caratterizzata dalla progressiva degenerazione dei motoneuroni corticali (I MN) e spinali (II MN) Leonardo da Vinci, tavola anatomica

7 SLA CENNI DI EPIDEMIOLOGIA Incidenza /10 5 (media ) Prevalenza / 10 5 (media ) M/F = 1.4 : : 1 Sclerosi multipla Incidenza (aree mediterranee) / 10 5 Prevalenza (aree mediterranee) / 10 5 M/F = 1 : 1.4

8 Il 90% dei casi di SLA sono sporadici il 10% dei casi presentano una chiara familiarità - in una piccola percentuale (intorno al 5%) dei casi autosomici dominanti è stato identificato il gene responsabile: la superossido dismutasi 1 (SOD1)

9 degenerazione del II motoneurone degenerazione del I motoneurone

10 L atrofia muscolare nella SLA

11 L atrofia muscolare nella SLA

12 \ Ipostenia dei muscoli del collo in un disegno di W Gowers del 1888 l atrofia linguale associata a fascicolazioni è un segno di elevata specificità ipostenia dei muscoli del collo in un paziente SLA

13 SLA/MND varianti cliniche ALS amyotrophic lateral sclerosis PMA progressive muscle atrophy PBP progressive bulbar palsy PLS primary lateral sclerosis

14

15 classificazione clinica della SLA SLA sporadica (> 90%) 1. forma classica 2. atrofia muscolare progressiva 3. sclerosi laterale primaria 4. paralisi bulbare progressiva malattie dei motoneuroni SLA-like da cause ben definite SLA familiare (10%) 1. AD (SOD1) 2. AD (non SOD1) 3. AR 4. X-linked SLA-parkinsonismo-demenza di Guam 1. mielopatia 2. sindrome post-polio 3. neuropatia multifocale motoria con blocchi di conduzione 4. carenza di esosaminidasi A 5. SLA paraneoplastica 6. Siringomielia e siringobulbia 7. Intossicazione da metalli pesanti da: Mitsumoto et al, 1998

16 segni e sintomi rari nella SLA disturbi della sensibilità demenza (< 10%) piaghe da decubito Paralisi di muscoli oculomotori Paralisi vescicale tipi di demenza associati alla SLA demenza di Alzheimer demenza fronto-temporale complesso di Guam SLA associata a parkinsonismo e demenza

17 le quattro regioni importanti per la diagnosi di SLA regione bulbare cervicale toracico gruppi muscolari mandibola, faccia, lingua, palato molle, laringe collo, braccia, mani, diaframma dorso, addome lombo-sacrale dorso, addome, gambe, piedi

18 Le regioni utili per la diagnosi di SLA secondo WFN-El Escorial esempi disfagia, disartria Bulbare atrofia I interosseo Cervicale fascicolazioni al tronco Toracica piede cadente Lombo-sacrale

19 Criteri per la diagnosi di SLA secondo WFN-El Escorial parametri di inclusione parametri di esclusione segni di degenerazione del II motoneurone evidenziati da dati clinici, EMG o neuropatologici segni di degenerazione del I motoneurone evidenziati da dati clinici progressiva evoluzione dei segni di degenerazione all interno di una regione e/o da una regione all altra Evidenze EMG di altre malattie che possono spiegare i segni clinici di degenerazione del I o del II motoneurone (es. mielopatia spondilogenetica) Evidenze neuroimaging di altre malattie che che possono spiegare i segni clinici e/o EMG osservati

20 La diagnosi clinica i criteri El-Escorial SLA sospetta segni di lesione di II MN in almeno due regioni SLA possibile segni di lesione di I e II MN nella stessa regione oppure segni di lesione di I MN in almeno due regioni oppure segni di I e II MN sono presenti in due regioni differenti, ma i segni di II MN sono rostrali a quelli di I MN

21 La diagnosi clinica i criteri El-Escorial SLA probabile segni di lesione di I e II MN in almeno due regioni; i segni di I MN devono essere rostrali rispetto ai segni di II MN SLA definita segni di lesione di I e II MN in tre regioni spinali oppure segni di lesione di I e II MN nella regione bulbare ed in almeno due regioni spinali

22 la diagnosi di SLA secondo WFN-El Escorial

23 segni e sintomi rari nella SLA disturbi della sensibilità demenza (< 10%) piaghe da decubito paralisi di muscoli oculomotori paralisi vescicale

24 La diagnosi differenziale Neuropatie motorie (MMN, etc) = 2.3% (70% SLA sospetta) malattia di Kennedy (SBMA) = 0.9% (50% SLA sospetta) Total ALS = 405 Arch Neurol, 2000

25 Le malattie più comuni che possono entrare in diagnosi differenziale con la SLA neuropatia multifocale motoria (MMN) mono e multineuropatie atrofia muscolare spinale dell adulto (malattia di Kennedy, SMA IV) mielopatia cervicale spondilogenetica polineuropatia motoria malattie della cerniera atlanto-occipitale (Arnold-Chiari I-II) e spina bifida miopatia a corpi inclusi

26 Elementi clinici per la diagnosi di neuropatia multifocale motoria (MMN) MMN è una malattia cronica, con andamento progressivo ovvero ondulante nell arco di molti mesi o addirittura anni. L esordio più frequente è negli arti superiori, distalmente, nei territori muscolari del nervo mediano, ulnare La malattia è asimmetrica, e rimane tale per anni. Possono essere presenti Fascicolazioni, atrofia e riduzione della forza. Spesso la riduzione della Forza è presente in distretti non ipotrofici. E frequente il riscontro di un elevato titolo per gli Ab anti-gm1; all ENG sono presenti blocchi di conduzione e le alterazioni EMG sono confinate nei territori deficitari La MMN ha il suo picco d incidenza tra i 30 e i 50 anni. E raro il suo riscontro nel soggetto anziano. La MMN è sensibile alla terapia con IVIg

27 Elementi clinici per la diagnosi di Malattia di Kennedy (SBMA) La malattia di Kennedy è una malattia che coinvolge il II motoneurone, ha un decorso lentamente progressivo, con riduzione della forza ai muscoli bulbari e spinali, ipotrofia e fascicolazioni. La lingua è quasi sempre atrofica e fascicolante E spesso presente ginecomastia (50% dei casi) e atrofia testicolare. La malattia è genetica, X-linked. La mutazione è caratterizzata da un espansione di triplette CAG del gene AR (androgen receptor) ( VN ) Come tutte le malattie da triplette, lo spettro dell età d insorgenza è ampio, con il fenomeno dell anticipazione.

28 La diagnosi differenziale nella PLS (malattia del I motoneurone) Deficit di B12 Sclerosi multipla PP Paraparesi spastica ereditaria Mielopatia da HTLV-I Adrenoleuodistrofia Mielopatia compressiva cervicale Latirismo, konzo

29 Il percorso diagnostico Contributo percentuale alla diagnosi (valori arbitrari, basati sull esperienza del nostro Centro SLA) Anamnesi Esame neurologico EMG / ENG Potenziali Evocati (PEM, PESS) Imaging (MRI, TC) Work-up biochimico e anticorpale CSF 35 % 35 % 20 % 2 % 3 % 3 % 2 %

30 the rate of decline of the estimated number of surviving motor units in ALS patients followed from the time of initial diagnosis for up to 33 months 100 Surviving motor units (%) = ALS = controls Time (months)

31 Fattori che possono essere implicati nella selettiva vulnerabilità dei motoneuroni umani al processo neurodegenerativo cellule molto grandi con assoni lunghi elevata richiesta metabolica elevato contenuto di neurofilamenti elevata densità dei recettori glutamatergici ionotropi bassi livelli di espressione della subunità GluR2 AMPA assenza di alcune proteine leganti il calcio (es. calbindin D 28k ) elevata espressione della Zn-Cu SOD1

32 la diagnosi neurofisiologica

33 EMG : condizione di riposo muscolare Fibrillazioni attività a riposo assente

34 Scariche pseudomiotoniche EMG: condizione di riposo muscolare

35 EMG: contrazione muscolare volontaria di media intensità

36 EMG: contrazione muscolare volontaria di media intensità

37 la diagnosi neurofisiologica

38 la RMN nella SLA proton density-weighted MRI T2 - weighted MRI

39 la RMN nella SLA

40 la Sclerosi Laterale Amiotrofica l assistenza integrata il Centro Multidisciplinare Leonardo da Vinci, St Jérôme,

41 organizzazione del Centro SLA di Palermo equipe multidisciplinare Neurologo Pneumologo Fisioterapista Infermiere Chirurgo Logopedista Farmacista dietologo Psicologo Assistente Sociale

42 la terapia palliativa gastrostomia percutanea (PEG)

43 la terapia palliativa ventilazione non invasiva ( NIV )

44 il riluzolo la terapia medica la creatina la vitamina E il clenbuterolo i sintomatici 1. baclofen ed altri antispastici 2. chinino solfato 3. anticolinergici 4. antidepressivi - benzodiazepine 5. tossina botulinica la minociclina

45 L importanza di porre subito il sospetto di SLA (MND) ed inviare il paziente al neurologo Risultati simili si sono ottenuti in Germania e Svezia

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