Nodulo polmonare nello screening del polmone: strategie diagnostiche e risultati

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1 Nodulo polmonare nello screening del polmone: strategie diagnostiche e risultati Andrea Lopes Pegna 6 marzo 2012

2 Sospensione fumo e screening Age range Topic Ref Lung cancer mortality rate (UK continuing cigarette smoker v US lifelong non smoker) Reduction in mortality from lung cancer with LDCT screening group v Radiographic screening group (NLST) 26% Doll R, Peto R et al. BMJ % Aberle DR, Adams AM et al. NEJM 2011

3 Fumo e mortalità per cancro del polmone utile sospendere a ogni età Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. BMJ 2004;328:

4 Epidemiologia Sopravvivenza a 5 a. 15% 2/3 dei pazienti si presentano con metastasi a distanza La prevenzione primaria rappresenta la via migliore per controllare l incidenza futura della neoplasia Svilupperanno nella loro vita il tumore polmonare il 11% di donne fumatrici 17% degli uomini fumatori In US l 80% delle neoplasie interessa gli ex fumatori Lo screening del tumore polmonare potrebbe ridurre, insieme ai programmi antifumo, la mortalità per questa neoplasia

5 Screening tre fasi Studi con Rx torace Anni 70 Studi con LDCT one arm Anni 90 Studi con LDCT randomizzati Anni 2000

6 Studi con Rx torace Studio Soggetti Intervento Controllo Durata F-u MLP (1971) >45 a. forti fumatori RX + sp. ogni 4 mesi x 6 anni Consigliato RX + sp. annuale 6 anni 6 21 anni CZECH (1976) a. forti fumatori RX + sp. ogni 6 mesi x 3 anni Rx ogni 12 mesi x 3 anni RX baseline RX + sp. a 3 anni RX a 6 anni 6 anni 6 15 anni

7 Studio MLP RX incidenza - decessi incidenza decessi a. 7a. 11a. 21a. anni follow-up intervento decessi controllo decessi intervento inc. controllo inc.

8 Studio CZECH RX incidenza - decessi incidenza decessi 0 3a. 6a. 15a. anni follow-up intervento decessi controllo decessi intervento inc. controllo inc.

9 Sovradiagnosi Se persiste nel follow-up la differenza tra numero di neoplasie identificate col test di screening e quelle del gruppo di controllo significa che il test di screening identifica tumori che non aumenteranno di volume tali da essere identificati dal test di confronto o dalla clinica (sovradiagnosi) Non si ha riduzione di mortalità nel braccio attivo, ma solo aumento della sopravvivenza Il test identifica una neoplasia che altrimenti sarebbe rimasta occulta Perché non cresce Il paziente muore prima che venga fatta la diagnosi

10 Critiche MLP CZECH Mancanza di potenza statistica Per questo è stato prolungato il follow-up del MLP Per mancanza di potenza statistica di MLP e CZECH è nato il trial PLCO del NCI nel 1993 (dati di mortalità attesi per il 2015) Contaminazione nel braccio di controllo

11 American Cancer Society Viene raccomandato di non eseguire screening per tumore polmonare

12 Rx torace nella diagnosi precoce Studio su 962 medici di cure primarie (su 2576 intervistati), condotto in Texas nel Carrie N. Klabunde Am J Prev Med 2010 Età 50 a. Ex fumo da 15 a. 20 pk/y Età 50 a. Ex fumo da 1 a. 20 pk/y Età 50 a. Fumatore 20 pk/y No screening Screening CXR only Sputum cyt. only CXR + SC LDCT

13 Studio PLCO RX Soggetti Intervento Controllo Durata Follow-up a. fumatori o ex fumatori RX annuale T0 T1 T2 T3 Usual care 4 anni 13 anni previsto a. non fumatori RX annuale T0 T1 T2 T3 (1/3) Usual care 4 anni 13 anni previsto 2015

14 Studio PLCO RX T N. Screened N. K pol. Study arm N. Control N. K. pol. Interval N. K. pol. Control Random Stage I NSCLC 153 (50.4%) 40 (27.2%) 17 (27.4%) Decessi per neoplasia polmonare a 13 a. di follow-up 1213 Mortality relative risk [RR]

15 1 STUDIO LDCT ELCAP (1999)

16 LDCT La mancanza di beneficio dello screening con RX per quanto riguarda la riduzione di mortalità ha portato alla scelta della TC, quale test più sensibile La LDCT ha molteplici vantaggi bassa dose <20% della TC standard (0.65 msv contro i 3.5 7,0 msv) RX:LDCT:TC standard = 1:75:350 consente un esame veloce quindi adatta per screening possibilità di ricostruire le immagini con una singola acquisizione di dati Identificazione di noduli 3 volte superiore a Rx torace

17 Studi LDCT One arm Anno Arruolati in 18 studi % fumatori range (media) (88.5) Test positivo per NCN 5mm (<5mm 3/18) % LDCT positiva range (media 5mm) (12.8) % D.R. range pos. 5mm (media) (1.2)

18 Studi One arm I-ELCAP 1 Baseline Repeat D.R. 484 (1.5%) BAC 20/484 (4%) Stadio I baseline 85% Sopravvivenza I stadio I-ELCAP 10 a. 88% No screen 5 a % Bach et al. 2 Centri Mayo 1439 Moffitt Milano (IT) 977 D. R. 144 vs 44.5 attesi Chirurgia 109 vs 10.9 attesi K avanzati 42 vs 33.4 attesi Decessi 38 vs 38.8 attesi Crollo I stadio nei repeat 1 N Engl J Med 2006;355: JAMA. 2007;297:

19 Studi randomizzati - NLST Inizio nel 2002 dopo studio pilota LSS (3318 soggetti) Soggetti Screen LDCT N Screen RX N Durata Follow-up a. 30 pack/year Fumatori o ex fumatori <15 a. LDCT annuale T0 T1 T2 RX annuale T0 T1 T2 3 anni 6.5 anni fino al 2010

20 Studi randomizzati - NLST Round LDCT Test positivo NCN 4 mm CXR Test positivo Ogni nodulo/massa Round % 9.2% Round % 6.2% Round % 5.0% Almeno 1 test positivo 39.1% 16.0% Falsi positivi 96.4% 94.5%

21 Studi randomizzati - NLST Screen pos. T0-T1- T2 Screen neg. Screen missed or interval N. Screened LDCT N. K pol. Stage I % N. Screened RX N. K pol. Stage I % Total

22 Studi randomizzati - NLST A nov K. Polm. Tutti i soggetti N. Decessi - LDCT N. Decessi - RX 356 (247/ person-year) % (95% CI, ; p=0.004) 1877 (1121/ person-year) - 6.7% (95% CI, ; p=0.02) 443 (309/ person-year) 2000 (1202/ person-year)

23 Studi randomizzati - NLST Trial interrotto nel novembre 2010! N Engl J Med. 2011;365(5):

24 NLST Il numero di LDCT di screening necessarie per prevenire un decesso di neoplasia polmonare era 320 che è confrontabile al numero di screening mammari per il cancro della mammella nelle donne > 50 a. negli studi di screening mammografico

25 Critiche NLST Riduzione del 20% della mortalità cioè 87 decessi in più nel braccio di controllo, pari però solo allo 0.3% dei soggetti arruolati in questo braccio Mortalità per chirurgia pari a 1% trattandosi di Centri di eccellenza (media nazionale 3-5%) Si sono avuti però 16 decessi entro 60 gg. dalla procedura invasiva per LDCT pos., 6 (37%) dei quali non avevano neoplasia Mancanza di valutazione della sovradiagnosi che richiede un follow-up più lungo (vedi MLP)

26 Critiche NLST Non applicato un protocollo di work-up diagnostico omogeneo Solo 8.8% dei soggetti avevano età avanzata (70-75a.) Studio eseguito in Centri di eccellenza e da team di radiologi esperti che ha portato ad eseguire indagini radiologiche di follow-up sufficiente per molti e indagini invasive a un limitato numero di soggetti

27 Studi randomizzati europei Studi NLST Europei LDCT Control arm Totale Studio NELSON DLCST LUSI DANTE ITALUNG MILD UKLS* Paese Olanda Danimarca Germania Italia Italia Italia UK LDCT Control Totale Totale * studio in preparazione; recentemente iniziato studio pilota con 4000 soggetti; si prevede un >D. R. utilizzando una preselezione dei soggetti con LLP questionnaire

28 Studi randomizzati europei Studio NELSON DLCST DANTE ITALUNG Random. LDCT vs UC LDCT vs UC LDCT vs UC LDCT vs UC Disegno B. 1 3 B B B Reclutam. Invito per lettera Volontari Volontari Invito per lettera + MMG Età Fumo (p/y) Ex fumatori <10 <10 <10 <10

29 Studi randomizzati europei Studio NELSON DLCST DANTE ITALUNG Parametri tecnici mas variabile 1mm coll. 40mA 3mm coll mA 5mm coll. 40mA 3mm coll. Centri screening Compliance Baseline 95% 100% 100% 87% B.+1 92% n.a. 87% 84% B n.a. 66% 81% B n.a. 44% 78% B n.a. 20%

30 Work-up diagnostico Valutazione dell accrescimento del NCN Bidimensionale VDT 2 anni di stabilità dimensionale non sono sufficienti per escludere la malignità Ruolo della FNAB Ruolo della FDG-PET

31 Studi randomizzati europei Studio NELSON DLCST DANTE ITALUNG NCN pos. B. NCN indeterm. B. NCN pos. R. >9.8 mm o 500mm 3 o VDT <400g mm o mm 3 o VDT g. nuovo NCN o VDT<400 g. 5mm >5mm 5mm 5-15mm NA NA 5mm anche <6mm 3mm NCN indeterm. R. VDT g. 5-15mm NA NA Pos. B. % 2.6 (P. 1.6 I. 19.6) Pos. R.% 1.8 (P. 1.2 I. 6.6)

32 Studi randomizzati europei Studio NELSON DLCST DANTE ITALUNG Work-up diagnostico Spec. Spec. Spec. Spec. FDG-PET % 0 n.a Procedure invasive % 1.5 (FNA 0.2) 1.2 (FNA 0.1) 7.5 (VATS + TOR. 5.2) 2.1 FNA+ROSE* Detection rate bas. % Detection rate rep. % Stadio I baseline % Stadio I repeat % 74 n.a *ROSE = Rapid On-Site Cytologic Evaluation

33 Baseline CT Follow up a tre mesi I annual repeat II annual repeat dopo 3 anni Adenocarcinoma + BAC Stadio IB

34 GGO e malignità Retrazione pleurica Cisti Broncogramma aereo Persistenza Forma irregolare Nodulare Lobulare (non piatto) Dimensione 8 mm?

35 GGO Cisti Adenocarcinoma IA Luglio 05 Luglio 06 Luglio 07 Gennaio 08 Adenocarcinoma stadio IA

36 GGO Broncogramma aereo Adenocarcinoma IA Giugno 07 Luglio 08 Ottobre 08

37 GGO Persistenza / Retrazione pleurica Adenocarcinoma III A (pt3 satellite N1) Ottobre 05 Dicembre 06 Novembre 07 Febbraio 08 Maggio 08

38 GGO nodulare Adenocarcinoma (BAC)

39 GGO - 8 mm Adenocarcinoma IA

40 GGO a lenta crescita indica sempre un andamento non aggressivo della neoplasia?

41

42 Dopo 3 mesi

43 GGO e diagnosi precoce Studio screening % NCN ELCAP 19% Chong (Korean) 6.3% Mac Radmond 7.7% Ferretti 10.2% Studio Tasso di malignità Nodulo solido NGGO pnggo mnggo ELCAP 7% 34% 18% 63% Chong 0.37% 2.8% ND ND Ferretti 4.6% 5.4% 3.3% 14.3%

44 FNAB critiche a utilizzo nel work-up (Wiener RS et al. Ann Intern Med. 2011; 155:137-44) Variazione del suo utilizzo per la definizione del nodulo ( per 100,000 adulti) Complicazioni Emorragia 1% (1/3 richiede trasfusione) PNX 15% (>6% richiede drenaggio) Rx ripetuti, ospedalizzazione, dolore Maggiori complicazioni in anziano e BPCO ospedalizzazione

45 FNAB e screening Studio I-ELCAP (Canada) ITALUNG N. Sogg. studiati con LDCT FNAB (% soggetti) 108 (2.7) 38 (2.4) Positive per malignità 73.1% 71.0% Sensibilità 93% Specificità 89% PNX (% FNAB) 56% 29% PNX con drenaggio (% FNAB) 11% 5%

46 Work-up diagnostico e FDG-PET Maggiore resa diagnostica della PET/TC FDG-PET + Accrescimento Viraggio della FDG-PET Italung Sensibilità 83.3% Specificità 91.3%

47 Work-up e FDG-PET Studio Danese (20 neoplasie) Benigno (n) Maligno (n) Cancro (%) PET- VDT PET e VDT differiscono PET+ VDT ITALUNG (21 neoplasie) PET- FNA PET e FNA differiscono 1* 5 83 PET+ FNA * PET+ FNA- (nessun falso positivo) 2 PET- FNA+ / 3 PET+ FNA-

48 Viraggio della FDG-PET 2 FDG-PET Cancro PET neg. PET neg 2 casi No (100%) PET neg. PET pos. 4 casi Sì (100%)

49 PET neg. PET pos. Adenocarcinoma + BAC Stadio IA

50 Studi randomizzati europei Study Round NELSON DLCST DANTE ITALUNG Operation for benign disease / Total operations N. (%) Baseline Incidence 25/92 (27.0) 12/62 (19.0) 8/40 (20.0) 6/32 (18.8) 12/66 (20.0) 1*/18 (5.5) 1 /16 (6.2) * 1 Violazione del protocollo perché non è stata eseguita FNA prima dell intervento (amartocondroma) 1 AAH Tasso di resezioni chirurgiche per lesioni benigne troppo elevato per falsi positivi

51 Studi randomizzati europei Potranno confermare i risultati di NLST Forniranno informazioni con braccio di controllo con usual care

52 Screening e fumo Il tasso di sospensione annuale nella popolazione è pari al 4% Per i soggetti sottoposti a screening il tasso di sospensione a 1 anno varia dal 12% 20% Percentuale più elevata con test positivo o intermedio; non è stato dimostrato un tasso di sospensione più elevato per i soggetti con test negativo Lo screening rappresenta un momento sensibile per poter modificare il comportamento per il fumo

53 Predictors of smoking cessation within lung cancer CT screening trial (ITALUNG) ERS Pistelli F et al. According to these preliminary results, smokers participating in the active arm (1186) of ITALUNG-CT show statistically borderline higher smoking cessation rate as compared to controls (1261) Active arm cessation rate 21.2% relapse rate 6.0% Control arm cessation rate 17.9% relapse rate 6.8% P-value Males smokers with CT-detected nodules, enrolled in a Smoking Cessation Program were more likely to quit smoking Males vs Females O.R p-value CT nodule 1 vs control arm O.R p-value Abstainers in active arm quit smoking earlier then the abstainers in the control group Smoking cessation programs should be always offered within a lung cancer CT screening

54 ITALUNG Per identificare i NCN non è stato utilizzato il CAD ma la doppia lettura, per valutare l incremento dimensionale non un software volumetrico, ma la misurazione dei diametri Basso tasso di resezioni per lesioni benigne (2.9%) 1 amartocondroma + 1 HAA La letteratura riporta tassi più elevati (10%-20%)

55 ITALUNG Elevato operability rate (87.9% dei NSCLC e 100% dei carcinoidi) Risultati del braccio attivo simili a I-ELCAP (stesso work-up diagnostico) Detection rate baseline: 1.4% (IT) 1.3% (I-E) Detection rate repeat: 0.4% (IT) 0.3% (I-E) Operability rate: 84.6%(IT) 84.9%(I-E)

56 ITALUNG Tendenza allo stage-shift Prevalenza/Incidenza stadio I NSCLC 2.54 Prevalenza/Incidenza stadio II-IV NSCLC 5.58

57 LDCT e istotipo Histotype lung cancer Adenocarcinoma/squamous ITALY - AIRTUM ,4 SEER ,9 NLST - LDCT arm 2,0 NLST - LDCT arm stage I 2,5 ITALUNG 3,8 I-ECLAP stage I 5,0 ITALUNG stage I 5,7

58 IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) CT Screening Workshop 2011 Report Screening richiede un team multidisciplinare esperto in early cancer I programmi di cessazione del fumo devono essere integrati nei programmi di screening

59 IASLC CT Screening Workshop 2011 Report Gruppo radiologico Importanza dei risultati del NELSON trial per quanto riguarda la valutazione volumetrica del nodulo per il suo accrescimento (positività 2.6%) Sensibilità dello screening 94.6% NPV 99.9% GGO

60 IASLC CT Screening Workshop 2011 Report Gruppo pneumologico WORK-UP diagnostico sulla base della dimensione del nodulo Soglia 4-5 mm per seguire il nodulo in f-u Soglia 8 mm per ulteriore valutazione PET-CT Biopsia (FNA, broncoscopia con navigatore, toracoscopia) Soglia mm con valutazione bioptica Intervento chirurgiche per lesioni benigne <15%

61 IASLC CT Screening Workshop 2011 Report Gruppo chirurgico Stimolata la valutazione bioptica del nodulo prima della chirurgia Tipo di intervento Lobectomia standard Resezione segmentaria solo per GGO dopo che è stato confermato N1-N2 neg. con biopsia al congelatore per lesioni multiple Raccomandata la valutazione dei margini al congelatore o con citologia con ROSE

62 Risposte necessarie prima di proporre lo screening nella popolazione Quale è la vera riduzione della mortalità specifica per neoplasia polmonare e la riduzione di mortalità globale per effetto dello screening? Quale l intervallo di screening ottimale? Quale l ottimale popolazione bersaglio? Utilizzo dei biomarker per selezionare i fumatori/ex fumatori

63 Risposte necessarie prima di proporre lo screening nella popolazione Quale criterio utilizzare per valutare la positività del test? Misurazione del diametro Misurazione del volume Come ridurre la percentuale di test positivi? Come valutare la sovradiagnosi della LDCT? Necessario un lungo follow-up Tumori indolenti (I-ELCAP, NELSON 8-10%) BAC VDT > 400 gg.

64 Falsi positivi Età a. Fumo 30 pk/y ex fumo < 10 a.

65 Risposte necessarie prima di proporre lo screening nella popolazione Quali sono i riflessi dello screening sulla qualità della vita e sull abitudine al fumo? Ansia per test positivo Opportunità per la cessazione del fumo ITALUNG 21.2% NELSON 14.5% Popolazione generale, intervento minimo 3-7% Come ridurre la percentuale di resezioni per lesioni benigne?

66 Risposte necessarie prima di proporre lo screening nella popolazione Quale è la valutazione del rapporto costo/beneficio? Fattori che incidono nella valutazione Classe di età Abitudine al fumo (fumatori, quitting, ex fumatori) Percentuale di sovradiagnosi al 1 screening Percentuale Stage shift Aderenza allo screening Qualità della vita dei soggetti con neoplasia screen-detected Ansia per i soggetti con test positivo per NCN

67 Risposte necessarie prima di proporre lo screening nella popolazione Quale è la valutazione del rapporto costo/beneficio? Studio AHRQ smoking cessation guidelines ELCAP ELCP sovradiagnosi >50% Costo per anno di vita salvato per LDTC 5000 $ US 2500 $ US $ US Costo per QALY salvato Modello australiano a $ AU $ AU Modello australiano a $ AU $ AU

68 NLST e simulazione costo/efficacia Parametro Follow-up conservativo Popolazione a rischio (BPCO) Morbilità e Mortalità chirurgica che rimane bassa Maggiore chirurgia Morbilità e Mortalità maggiore per work-up di lesioni benigne Costo/efficacia Migliora Migliora Migliora Peggiora Peggiora

69 NCCN guidelines recommendation Categoria 1 Raccomandato nei soggetti NLST Età a. Almeno 30 pk/y Categoria 2B > 50 a. Almeno 20 pk/y Altro fattore di rischio

70 Altri test per diagnosi precoce Indagini broncoscopiche Light-induced fluorescence endoscopy (LIFE) Superiore di altri mezzi per identificare la displasia tracheo-bronchiale; non si hanno studi che dimostrino la riduzione di mortalità Bassa specificità LIFE con tecnica di autofluorescenza Più elevata specificità Optical coherence tomography aggiunta a FBS Tecnica real-time Fibered confocal fluorescence microscopy Aumenta la specificità ma é più complessa l interpretazione

71 Altri test per diagnosi precoce Biomarker Analisi molecolare Instabilità genomica Perdita di eterozigosità (LOH) Instabilità dei Microsatelliti (MSI) Mutazioni K-ras Mutazioni P53 DNA circolante libero Anticorpi associati a TAA Promoter hypermethylation Messenger and Micro-RNA Proteomics

72 Lung Cancer May;68(2): LDCT Neg. NCN pos. Cancro DNA circolante Plasma + Sputo Neg. Pos. NCN 5mm K polm. K-ras 2.6% 2.7% 52.6% P53 0% 0% 10.5% MSI 28.9% 73.0% 89.5%

73 Altri test per diagnosi precoce VOC Misurazione dei Composti Organici Volatili (VOC) dell aria espirata Sensibilità % Specificità % Non vi è differenza in rapporto allo stadio del tumore polmonare o in rapporto al fumo Vari metodi di analisi

74 VOC 300 soggetti 200 soggetti screening a. BPCO FEV1 30% 20 pk/y f.- ex f. <10 a. 100 soggetti con NSCLC Test aria alveolare NEG. Test aria alveolare POS. Chirurgia Non chirurgia Follow-up LDCT Test aria alveolare 1. Diagnosi 2. a 3 mesi 3. a 12 mesi 4. a 24 mesi Test aria alveolare 1. Diagnosi 2. alla prima rivalutazione postterapia

75 Utilità futura dei VOC? La positività dei VOC potrebbe indicare quale soggetto dovrebbe eseguire LDCT Di fronte ad un soggetto con NCN solitario identificato con LDCT, la positività dei VOC potrebbe indicare chi è necessario sottoporre a work-up invasivo