La Cancerogenesi Chimica. Dr. Giuseppe Caruso

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1 La Cancerogenesi Chimica Dr. Giuseppe Caruso

2 Meccanismi cellulari, molecolari e biochimici che determinano l insorgenza dei tumori nei mammiferi; in particolare quei meccanismi alterati dagli agenti chimici noti come: Cancerogeni Integrando fondamenti di: Biologia cellulare Biologia molecolare Biochimica

3 La teoria cellulare moderna La teoria, nella sua forma moderna è riassunta dai seguenti tre enunciati: Le cellule sono le unità strutturali degli organismi viventi Le cellule sono le unità funzionali degli organismi viventi Ogni cellula deriva da un altra cellula preesistente

4 La teoria cellulare Tutti gli organismi viventi, siano essi unicellulari o pluricellulari, animali o vegetali sono costituiti da cellule. Organismi unicellulari: organismi formati da una sola cellula Organismi pluricellulari: organismi formati da più cellule

5 La cellula La cellula è caratterizzata da una membrana cellulare (o plasmalemma) che racchiude un compartimento interno, il citoplasma, separandolo dall ambiente circostante

6 Cellula eucariota e cellula procariota In base alla presenza o meno nel citoplasma di strutture specializzate per assolvere alcune funzioni cellulari (gli organelli ) e di un nucleo definito contenete il DNA le cellule vengono distinte in: Eucariote Procariote

7 Cellula Procariota La parola procariota significa prima del nucleo, queste cellule infatti non ne sono dotate. Sono le più piccole e semplici cellule esistenti. Il loro DNA è libero e situato in una regione più o meno centrale della cellula, il nucleoide. La struttura del materiale genetico è quella di una molecola di DNA circolare. Le cellule procariote non hanno organelli citoplasmatici (compartimenti).

8 Cellula Eucariota La parola eucariota significa dal nucleo ben formato Ha un nucleo ben distinto che contiene il DNA Il DNA degli eucarioti è una lunga molecola lineare Ha numerosi organelli immersi nel citoplasma, ciascuno svolgente una specifica funzione Dimensioni di una cellula eucariote: circa 10 volte maggiori di quelle di una cellula procariota Le cellule eucariote costituiscono gli organismi dei regni: Protisti, Funghi, Piante, Animali

9 Componenti strutturali delle cellule eucariote

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12 Le dimensioni in biologia A dimensioni diverse corrispondono modalità diverse di visualizzazione e discipline diverse: anatomia e fisiologia, istologia, biologia cellulare, embriologia, genetica, microbiologia, virologia, biochimica e biologia molecolare, chimica, fisica.

13 Le macromolecole biologiche MOLECOLA MATTONE FUNZIONE PRINCIPALE DNA Nucleotidi Materiale Ereditario RNA Nucleotidi Sintesi di Proteine Proteine Lipidi Amminoacidi Acidi Grassi Struttura e Funzione cellulare Componenti della membrana Carboidrati Zuccheri Produzione di Energia

14 I lipidi Non sono formati mediante processo di polimerizzazione a tappe come le proteine, acidi nucleici e i polisaccaridi. Sono considerati macromolecole: Per i loro elevati pesi molecolari Perché sono componenti delle strutture cellulari Perché spesso sono associati con altre macromolecole specie le proteine

15 Caratteristiche chimiche dei lipidi Costituiscono una classe eterogenea che hanno in comune la natura idrofoba Hanno poca o nulla affinità con l acqua e sono solubili in solventi non polari come etere e cloroformio Sono ricchi di regioni idrocarburiche apolari e hanno pochi gruppi polari Alcuni sono anfipatici

16 Funzioni dei lipidi Riserva di energia Fanno parte della struttura delle membrane

17 Strutture degli acidi grassi saturi ed insaturi

18 I triacilgliceroli o trigliceridi Costituiti da una molecola di glicerolo (alcool a tre atomi di carbonio) a cui sono legati tre acidi grassi mediante legami estere

19 Funzioni dei trigliceridi Immagazzinamento energia Funzione isolante contro le basse temperature in quanto componenti del grasso corporeo degli animali La solidità del grasso è determinato dal fatto che la componente degli acidi grassi è di tipo saturo. Nelle piante i trigliceridi sono composti da acidi grassi insaturi e sono liquidi a temperatura ambiente dando luogo agli olii vegetali

20 Fosfolipidi Sono costituiti da acidi grassi esterificati ad una molecola di glicerolo a cui sono legati mediante un gruppo fosfato molecole polari, quali Etanolammina, Serina, Colina, Inositolo. Costituiscono le molecole anfipatiche importanti nella costituzione della membrana plasmatica La lunghezza e il grado di insaturazione degli acidi grassi determinano la fluidità della

21 Glicolipidi Sono derivati della sfingosina (o a volte dal glicerolo) che contengono un gruppo carboidrato al posto del fosfato. Il gruppo carboidrato può contenere da una a sei unità di zucchero (D-glucosio, D- galattosio, N-acetil-Dgalattosammina)

22 Funzione dei Glicolipidi I gruppi carboidrati conferiscono ai glicolipidi una natura anfipatica Sono componenti specializzati di alcune membrane e si trovano di solito sulla parte esterna Costituiscono insieme agli sfingolipidi siti di riconoscimento biologico sulla superficie della membrana plasmatica: sono determinanti dei gruppi sanguigni umani A,B,O

23 Gli Steroidi Strutturalmente diversi dagli altri lipidi (con cui hanno in comune la caratteristica di essere apolari) derivano dal fenantrene. Il colesterolo è lo steroide più diffuso ed entra a far parte della composizione della membrana plasmatica, regolandone la fluidità.

24 Carboidrati o zuccheri I carboidrati sono poliidrossichetoni o poliidrossialdeidi o sostanze che per idrolisi danno composti di questo tipo. La formula generale è: (CH 2 O)n

25 Carboidrati o zuccheri Possono essere classificati in 4 gruppi: Monosaccaridi Disaccaridi Oligosaccaridi Polisaccaridi

26 Monosaccaridi Zuccheri semplici. In base al numero di atomi di carbonio (3,4,5,6), un monosaccaride è un trioso, tetroso, pentoso o un esoso: glucosio, fruttosio.

27 Disaccaridi Due unità monosaccaridiche legate covalentemente: maltosio (due unità di glucosio), saccarosio (glucosio più fruttosio). maltosio

28 Polisaccaridi Polimeri che consistono in catene di unità monosaccaridiche o disaccaridiche: glicogeno, amido, cellulosa. Glicogeno, un polisaccaride formato da molecole di glucosio legate con legami α(1-4) e ramificazioni α(1-6)

29 Carboidrati o zuccheri Funzione 1. Energetica 2. Deposito 3. Strutturale 4. Adesione e riconoscimento

30 Proteine Amminoacido Il legame peptidico

31 Livelli di organizzazione strutturale delle proteine

32 Proteine struttura primaria Riguarda la sequenza lineare degli amminoacidi Struttura covalente (legame peptidico)

33 Proteine Struttura secondaria Struttura dovuta ad interazioni locali di tipo legami idrogeno α-elica legame H ogni 4 o aminoacido Residui esterni alla spirale β-foglietto legami idrogeno fra aminoacidi di catene diverse foglietto piegato

34 Proteine struttura terziaria Determina la struttura 3D, stabilizzata da: Ponti S-S Interazioni idrofobiche Interazioni elettrostatiche (legami ionici)

35 Proteine Struttura quaternaria Associazioni non covalenti di più subunità

36 Funzioni biologiche delle proteine Enzimi: proteine con attività catalitica Proteine di trasporto: emoglobina (eritrociti) trasporta ossigeno, lipoproteine (plasma) trasportano i lipidi dal fegato agli altri organi Proteine delle membrane cellulari Proteine di nutrimento o di riserva: i semi di molte piante accumulano proteine di riserva, ovoalbumina (albume d uovo), caseina (latte), ferritina (tessuti animali) serve ad immagazzinare ferro Proteine dei sistemi contrattili: actina e miosina (muscolo scheletrico), tubulina costituisce i microtubuli che sono componenti delle ciglia e dei flagelli cellulari e del fuso mitotico

37 Funzioni biologiche delle proteine Proteine strutturali: collagene (tendini e cartilagine), elastina (legamenti), cheratina (capelli, unghie, penne), fibroina (seta e tela di ragno) Proteine di difesa: immunoglobuline o anticorpi, fibrinogeno e trombina (coagulazione) Proteine di regolazione: ormoni, repressori (regolano la biosintesi di enzimi nelle cellule batteriche).

38 DNA: Acido deossiribonucleico RNA: Acido ribonucleico Acidi Nucleici

39 Acidi Nucleici Le unità monomeriche che costituiscono gli acidi niucleci sono i nucleotidi. Tutti i nucleotidi hanno una struttura comune (1920-Levene).

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41 Acidi Nucleici I singoli nucleotidi si legano tra loro grazie a legami fosfodiesterici

42 Acidi Nucleici Il DNA nativo è una doppia elica di catene antiparallele complementari

43 Acidi Nucleici

44 Acidi Nucleici La struttura dell RNA L RNA è formato da un singolo filamento costituito da nucleotidi legati tra loro mediante legame fosfodiesterico.

45 Acidi Nucleici Funzione del DNA Il DNA è il vettore dell informazione genetica in tutte le forme di vita cellulari così come in molti virus

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48 Il Dogma Centrale della Biologia Transcription Translation Ribosome DNA mrna Polypeptide (protein)

49 Acidi Nucleici Esistono tre classi di RNA, ciascuno con una specifica funzione: RNA messaggero (mrna): è formato in seguito alla trascrizione, e contiene l'informazione per la sintesi delle proteine RNA ribosomale (rrna): prende parte nella struttura dei ribosomi RNA transfert (trna): necessario per la traduzione nei ribosomi

50 Componenti strutturali delle cellule eucariote

51 La membrana plasmatica Il modello a Mosaico Fluido

52 Funzioni della membrana plasmatica 1. Regola il trasporto dei nutrienti all interno della cellula 2. Regola il trasporto dei prodotti di degradazione verso l esterno 3. Mantiene adeguate condizioni chimiche nella cellula 4. Fornisce un sito per le reazioni che avvengono raramente in ambiente acquoso 5. Contribuisce alla trasduzione del segnale 6. Interagisce con altre cellule e con la matrice extracellulare

53 Funzioni delle strutture degli eucarioti Matrice citoplasmatica: ambiente per gli organuli, sede di molti processi metabolici Citoscheletro: struttura e movimenti della cellula formato da microfilamenri e microtubuli Reticolo endoplasmatico: sintesi proteica e lipidica, assemblaggio della membrana plasmatica Apparato di Golgi: modificazioni a carico delle proteine e dei lipidi e foramzione di vescicole di secrezione Mitocondri: Produzione di energia

54 Funzioni delle strutture degli eucarioti Nucleo: depositario dell informazione genetica Nucleolo: sintesi dell rrna Lisosomi: digestione intracellulare Ciglia e flagelli: movimento della cellula Cloroplasti: fotosintesi clorofilliana Parete cellulare: rafforza la cellula Vacuolo: regola la pressione osmotica

55 La divisione cellulare Negli organismi pluricellulari l accrescimento e il mantenimento della massa corporea è assicurata dalla divisione cellulare. La divisione che interessa le cellule somatiche prende il nome di mitosi, mentre la divisione che interessa le cellule germinali prende il nome di meiosi. Attraverso la mitosi una cellula si divide in due cellule figlie che risultano geneticamente e morfologicamente identiche tra loro e alla cellula madre. Attraverso la meiosi una cellula si divide in quattro cellule figlie che risultano geneticamente diverse tra loro e rispetto alla cellula madre.

56 Il Ciclo Cellulare Sia la mitosi che la meiosi sono precedute dalla interfase durante la quale si ha la duplicazione del DNA e quindi dei cromosomi, e non solo. L'insieme dei fenomeni che avvengono durante la mitosi e l interfase e durante la meiosi e l interfase prende il nome di ciclo cellulare.

57 Il Ciclo Cellulare Tutte le cellule, dopo una divisione (M), seguono un ciclo attraversando diverse fasi. L insieme di queste fasi prende il nome di interfase. La duplicazione del DNA avviene a metà dell'interfase, nel corso della cosiddetta fase S. La fase S è preceduta dalla fase G1, in cui la cellula si accresce e si prepara alla sintesi del DNA, ed è seguita dalla fase G2, durante la quale la cellula continua ad accrescersi e si prepara ad entrare in mitosi. G1: accrescimento, sintesi proteica, produzione di sostanze S: duplicazione del DNA G2: sintesi delle diverse strutture che verranno ripartite tra le due cellule figlie G0: arresto della divisione cellulare

58 Mitosi: una divisione equazionale Durante la mitosi, le molecole di DNA nucleare completamente duplicate, complessate con le proteine istoniche e non istoniche, si condensano e formano strutture bastoncellari ispessite: i cromosmi Ciascun cromosoma in realtà è duplice, in conseguenza della duplicazione del DNA e della duplicazione delle proteine cromosomiche durante l interfase precedente. Le due parti duplicate di ciascun cromosoma, chiamate cromatidi, sono di norma l uno la copia esatta dell altro e contengono esattamente la stessa informazione genetica. La mitosi porta alla separazione dei due cromatidi di ciascun cromosoma e alla loro distribuzione in due estremità opposte della cellula in divisione, dove essi verranno racchiusi in due nuclei figli distinti

59 Mitosi: una divisione equazionale Benché si tratti di un processo essenzialmente continuo, la mitosi viene tradizionalmente suddivisa in quattro stadi per motivi didattici. Profase: condensazione dei cromosomi; disgregazione e scomparsa del nucleolo; organizzazione del fuso mitotico. Metafase: disgregazione dell involucro nucleare, il fuso si sposta in corrispondenza della regione precedentemente occupata dal nucleo; ciascun cromosoma si àncora a fasci di microtubuli del fuso e scorrono verso il punto mediano. Anafase: i cromatidi fratelli si separano e vengono trascinati verso i poli opposti dai microtubuli del fuso; Telofase: decondensazione dei cromatidi (i nuovi cromosomi); formazione di un nuovo involucro nucleare; ricomparsa del nucleolo

60 Meiosi: una divisione riduzionale La meiosi si verifica solo negli organismi pluricellulari a riproduzione sessuata, cioè che si riproducono mediante l unione di gameti femminili (cellula uovo) e maschili (spermatozoi). La sequenza della divisione meiotica, che precede la formazione dei gameti, assicura che i gameti ricevano metà del numero dei cromosomi presenti nelle cellule somatiche di una determinata specie. L unione dei gameti alla fecondazione riporta il numero cromosomico al valore somatico. In assenza della riduzione del numero dei cromosmi che si realizza durante la meiosi, l unione dei gameti raddoppierebbe il numero dei cromosomi ad ogni generazione.

61 Meiosi: una divisione riduzionale La meiosi è preceduta da un interfase premeiotica in cui il DNA si replica, le proteine cromosomiche sono duplicate, e sono assemblate numerose proteine ed altre molecole necessari alla divisione cellulare. L interfase premeiotica è seguita da due divisioni meiotiche consecutive: MEIOSI I MEIOSI II La prima divisione riduzionale (meiosi I), è la più complessa. Durante questa divisione, i cromosomi omologhi si appaiano poi si separano muovendosi verso nuclei diversi. Durante la seconda divisone meiotica, la divisione equazionale (meiosi II), il centromero si divide e i cromatidi fratelli separati vanno in nuclei diversi.

62 La prima divisone meiotica, la divisione riduzionale:

63 La seconda divisone meiotica, la divisione equazionale:

64 Conseguenze e significato della Meiosi Riduzione a metà del numero cromosomica (2N N), ogni gamete eredita una copia di ogni cromosoma Rimescolamento del patrimonio ereditario madiante: 1.Assortimento casuale dei cromosomi omologhi alla prima divisione meiotica (per N= combinazioni). 2.Assortimento casuale dei cromatidi fratelli alla II divisione meiotica. 3.Scambio di parti tra cromatidi omologhi mediante crossing-over con formazione di nuove combinazioni di geni nei cromosomi. Pertanto formazione di quattro cellule figlie con un corredo cromosomico dimezzato rispetto alla cellula madre e diverso tra loro.

65 Spermatogenesi e ovogenesi

66 Cariotipo Il cariotipo di una cellula eucariota è dato dal numero e dalla morfologia dei suoi cromosomi

67 Cariotipo Il cariotipo di una cellula eucariota è dato dal numero e dalla morfologia dei suoi cromosomi

68 Cariotipo

69 Regolazione del ciclo cellulare La progressione attraverso il ciclo cellulare viene regolata da una serie di fattori genetici e biochimici, per la maggior parte da scoprire. Nella biologia cellulare e molecolare è attualmente in atto un notevole sforzo di ricerca che si prefigge di comprendere e di scoprire gli interruttori molecolari che determinano il passaggio delle cellule dalla fase di accrescimento citoplasmatico a quella di divisione cellulare. Le motivazioni di questa ricerca sono molto più che una semplice curiosità accademica, in quanto i difetti a carico della regolazione del ciclo cellulare possono portare alla proliferazione incontrollata, caratteristica delle cellule tumorali Pertanto comprendere i meccanismi di regolazione del ciclo cellulare porterebbe sicuramente a comprendere totalmente i meccanismi alla base dell insorgenza dei tumori

70 Regolazione del ciclo cellulare

71 Regolazione del ciclo cellulare Il passaggio attraverso le fasi del ciclo è regolato da una famiglia di proteine chinasi (chinasi cicline dipendenti CdK), normalmente presenti in forma inattiva nella cellula, ma attivate da altre proteine dette cicline al momento della replicazione. Il complesso chinasi/ciclina è attivato o inattivato da fenomeni di fosfo-defosforilazione. Nella regolazione del ciclo cellulare intervengono anche i cosidetti fattori di crescita e i recettori della membrana plasmatica. La replicazione cellulare e di conseguenza la proliferazione di quel tipo di cellule avviene secondo la esigenze generali dell organismo; in presenza di un alterazione dei meccanismi di regolazione del ciclo cellulare si può avere una proliferazione incontrollata, ciò che avviene nelle trasformazioni neoplastiche.

72 Regolazione del ciclo cellulare

73 LE CARATTERISTICHE E LE BASI MOLECOLARI DEL CANCRO Il cancro è una delle malattie umane più temute ed è stato riconosciuto come una delle maggiori minacce per la salute fin dai primissimi giorni della storia; il cancro è ancora oggi una delle principali cause di mortalità, soprattutto nelle nazioni più industrializzate, dove è responsabile del 15-20% dei decessi ogni anno.

74 Le cellule dell organismo normalmente sono sempre sottoposte ad un rigido controllo del loro sviluppo. Durante l embriogenesi, quindi, le cellule devono: 1. Proliferare 2. Differenziarsi 3. Morire secondo una sequenza spaziale e temporale corretta e determinata geneticamente per dare origine ad un organismo normalmente funzionante.

75 Nell adulto le cellule di certi tessuti quali l epitelio intestinale ed il tessuto emopoietico del midollo osseo continuano a proliferare. La maggior parte delle cellule dell organismo adulto, tuttavia, rimangono quiescenti, nella fase G0 del ciclo cellulare. Può accadere che le cellule perdano il controllo del proprio sviluppo ed inizino a proliferare eccessivamente determinando l insorgenza dei tumori: I tumori benigni I tumori maligni

76 I tumori benigni, come verruche e nei, crescono per semplice espansione e rimangono spesso incapsulati da uno strato di tessuto connettivo. I tumori benigni mettono raramente in pericolo di morte anche se possono essere fatali quando si sviluppano in spazi chiusi come nel cervello o quando secernono grandi quantità di ormoni. I tumori maligni, crescono in modo invasivo e liberano cellule che colonizzano nuovi siti corporei con un processo chiamato metastatizzazione.

77 Caratteristiche: I tumori maligni I tumori solidi distruggono i tessuti normali che li circondano mediante compressione ed interferenza con l apporto sanguigno e la funzione nervosa. Essi sono anche in grado di lacerare barriere imponenti, come la cute, le membrane interne, gli epiteli o le pareti dell intestino. I tumori delle cellule del sangue determinano la trasformazione delle linee ematopoietiche in varianti non funzionali che si accumulano in circolo ma sono incapaci di svolgere attività funzionali quali trasporto dell ossigeno o la risposta immunitaria. I tumori dei tessuti ghiandolari determinano l iperproduzione e la secrezione di ormoni.

78 I tumori maligni Conseguenze: Se la massa complessiva del tessuto tumorale raggiunge dimensioni ragguardevoli, la necessità di crescere e dividersi delle cellule cancerose può privare le cellule normali delle fonti di nutrimento. Ciò determina compromissione delle funzioni generali dell organismo, debolezza muscolare, affaticamento e perdita di peso.

79 Caratteristiche delle cellule tumorali La proprietà più ovvia e anche più significativa, dal punto di vista medico, delle cellule cancerose è la loro proliferazione incontrollata. Le cellule normali, per esempio, quando vengono coltivate in una capsula di coltura formano un monostrato sul fondo della capsula e, quindi, smettono di dividersi per un processo chiamato inibizione da contatto. Al contrario, la crescita delle cellule maligne non è modificata dai contatti intercellulari; in coltura esse si dispongono in strati multipli. Le cellule tumorali perdono l inibizione da contatto e crescono in multistrati Cellule normali Cellule tumorali La caratteristica principale del cancro è l immortalità accompagnata da una crescita incontrollata.

80 I cancerogeni Si sa che molte forme di cancro sono causate dall esposizione a determinati agenti chimici che sono quindi noti come cancerogeni. I cancerogeni, da un punto di vista strutturale, costituiscono un gruppo di sostanze assai eterogeneo; la caratteristica che li accomuna, ai fini della loro cancerogenicità, è un nucleo fortemente elettrofilo capace di legarsi con i centri nucleofili presenti nel DNA: 1. Il gruppo PO - dei ponti zucchero-fosfato-zucchero 2. In misura maggiore l azoto e l ossigeno presenti nelle basi puriniche e pirimidiniche del DNA I cancerogeni si dividono in: 1. Cancerogeni diretti, molecole che data la loro struttura molecolare si legano direttamnte al DNA. 2. Precancerogeni, molecole che possono interagire con il DNA solo dopo aver subito delle trasformazioni chimiche.

81 I cancerogeni L interazione tra i cancerogeni e il DNA porta ad alterazioni a carico di quest ultimo: 1. Addotti 2. Lesioni delle singole basi 3. Rotture a singolo e/o doppio filamento della catena di DNA

82 Proto-oncogèni e geni oncosoppressori Due classi di geni hanno un ruolo importante nello sviluppo del cancro; si tratta di geni che controllano la proliferazione, il differenziamento e la morte cellulare. Nella loro configurazione normale regolano il ciclo cellulare, l intricata sequenza di eventi che portano all accrescimento e alla divisione cellulare: Proto-oncogèni circa due centinaia Geni oncosoppressori qualche decina favoriscono la divisione cellulare inibiscono

83 Proto-oncogèni e geni oncosoppressori Quando subiscono una mutazione, i proto-oncogèni diventano oncogèni che alimentano una moltiplicazione cellulare incontrollata. Le mutazioni possono far sì che il proto-oncogène produca una quantità eccessiva della proteina stimolatrice della crescita da esso specificata, oppure una sua forma eccessivamente attiva. I geni oncosoppressori, viceversa, favoriscono l insorgenza del cancro quando sono inattivati da mutazioni. La conseguente carenza di proteine di soppressione funzionali priva la cellula di un meccanismo di controllo fondamentale per prevenire una proliferazione eccessiva. Perché si sviluppi un tumore maligno, devono verificarsi mutazioni in almeno cinque o sei geni di controllo della crescita contenuti nella cellula originaria.

84 Proto-oncogèni Le proteine che normalmente vengono espresse dai proto-oncogèni possono appartenere alle seguenti cinque principali classi: 1. fattori di crescita 2. recettori di membrana per ormoni o per fattori di crescita 3. componenti del sistema intracellulare di trasduzione del segnale 4. proteine che si legano al DNA, fattori di trascrizione 5. cicline, chinasi ciclino-dipendenti (regolatori del ciclo cellulare)

85 Geni oncosoppressori Le proteine che normalmente vengono espresse dai geni oncosoppressori possono appartenere alle seguenti sei principali classi: 1. fattori di inibizione della crescita 2. recettori di superficie che trasducono segnali proliferativi negativi 3. inibitori di trasduzione del segnale 4. proteine che si legano al DNA, fattori di trascrizione negativi 5. inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti (regolatori del ciclo cellulare) 6. regolatore positivo dell apoptosi

86 Cancerogenesi L insorgenza e la formazione del cancro viene anche detta cancerogenesi ed è un processo che si manifesta in più stadi. L evento iniziale, che è di breve durata (giorni o settimane), viene denominato iniziazione ed è spesso dovuto ad una alterazione genetica causata da un cosiddetto iniziatore chimico (la sostanza cancerogena). Il secondo stadio della cancerogenesi viene chiamato promozione e dura nell'uomo anni o decenni. Lo stadio più avanzato del processo di cancerogenesi consiste nell acquisizione da parte delle cellule tumorali della proprietà invasiva cioè della capacità di colonizzare altre zone del corpo oltre a quella di origine. La disseminazione del cancro avviene in genere attraverso il sistema vascolare e comporta la formazione di varie masse tumorali secondarie (metastasi).

87 Passaggio da cellula iniziata a cellula trasformata L iniziante determina un danno al DNA Mutazione Riparazione (nessun effetto fenotipico) Non riparata ma a carico di geni non utilizzati dalla cellula (nessun effetto fenotipico) Non riparata ma a carico di geni indispensabili alla vita cellulare (morte della cellula e nessun effetto fenotipico a livello dell organismo)

88 Passaggio da cellula iniziata a cellula trasformata L iniziante determina un danno al DNA Mutazione ungo se le ellule iniziate on vengono esposte d agenti promoventi Non riparata a carico di protooncogèni e/o geni oncosoppressori Generalmente non dà effetti fenotipici immediati Tempo di latenza Attivazione del proto-oncogène alterato o inattivazione del gene oncosoppressore Proliferazione incontrollata (trasformazione neoplastica) Corto se le cellule iniziate vengono esposte ad agenti promoventi

89 Apoptosi: il suicidio cellulare L apoptosi rappresenta la difesa estrema che la cellula utilizza quando in essa sono in atto meccanismi di alterazione dei proto-oncogèni o dei geni oncosoppressori. La distruzione di una cellula danneggiata rappresenta un ottima strategia per l organismo nel suo complesso, in quanto il potenziale pericolo rappresentato da una mutazione cancerogena è assai più grave della semplice perdita di una singola cellula. Tuttavia anche questo meccanismo di difesa estremo contro l insorgenza del tumore può non funzionare laddove i geni che controllano l apoptosi hanno subito anch essi una mutazione.