La suscettibilità individuale

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1 4 Corso propedeutico di formazione e aggiornamento in Radioprotezione Medica La suscettibilità individuale Roberto Moccaldi CNR-Roma

2 SORVEGLIANZA SANITARIA D.lgs 230/95 e D.lgs 241/00 : obbligo di esecuzione della sorveglianza medica Orientare gli schemi diagnostici in funzione di patologie possibili piuttosto che di effetti sostanzialmente non osservabili QUALI TUMORI CERCARE SU QUALI LAVORATORI OPERARE IL CONTROLLO QUALI STRUMENTI DIAGNOSTICI UTILIZZARE

3 TUMORI 1. Studio dei siti di maggiore interesse oncologico, secondo le priorità indicate nelle scale di radioinducibilità dei tumori che sono state elaborate da vari organismi scientifici internazionali (ICRP, UNSCEAR, BEIR) 2. Incidenza/mortalità delle principali forme di neoplasia radioinducibile nella zona geografica 3. Disponibilità e provata utilità di strumenti diagnostici di screening LAVORATORI 4. In relazione alla bassa probabilità di induzione di cancro alla basse dosi, importante appare la individuazione di soggetti che, per storia personale e familiare, possono rientrare in gruppi a maggior rischio ( se esistenti) di ammalare per le forme tumorali anche radioinducibili.

4 SITI A MAGGIOR INTERESSE RADIOPROTEZIONISTICO Esofago Stomaco Colon Fegato Polmoni Osso Cute (con particolare riguardo al ca.cell.basali) Mammella Vescica Tiroide Midollo osseo (Leucemie non LLC)

5 FATTORI DI RISCHIO ONCOGENO Alimentazione Abitudini voluttuarie Abitudini di vita Esposizioni nell ambiente di vita Esposizioni lavorative Predisposizione genetica

6 LE CAUSE SECONDO DOLL Causes Percent 1981(US)* Percent 1998(UK)** Tobacco Diet Medicines <1 Infection: parasites, bacteria, viruses 10 best estimate Ionizing and UV light Occupation Pollution: air, water, food < Physical inactivity 1-2 *Doll R and Peto R. The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. Journal of the National Cancer Institute 1981;66: **Doll R. Epidemiological evidence of the effects of behavior and the environment on the risk of human cancer. Recent Results in Cancer Research 1998;154:3-21.

7 TUMORE POLMONARE Gruppi a rischio Il più importante fattore di rischio è il FUMO DI TABACCO * Responsabile dell 85% dei casi osservati (rischio attribuibile) * RR strettamente correlato con il numero di sigarette/die. In particolare (da NIH - Tavole radioepidemiologiche): RR Non fumatori 1.00 Pregressi fumatori(da almeno 5 anni) 3,97 Fumatori nel complesso 11,28 (sigarette/giorno) < 10 3, , ,70 > 40 23,70 * RR per fumo passivo stimato in circa 1.20

8 Doll, Peto et al. BMJ 26/06/04 Smoking & death in British doctors aged during the 1950s, 1970s & 1990s: Period studied Prob. survival from (& mean birth year) Non-smoker Cigt Smoker 1950s (1875) 12% 10% 1970s 20% 7% 1990s (1915) 33% 7%

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14 Gruppi a rischio TUMORE POLMONARE Effetto sinergico del fumo con alcuni cancerogeni professionali (amianto, metalli pesanti, IPA, radon). In particolare: 1. RR= 5 esposti ad amianto NF vs non esposti NF 2. RR= >> 5 esposti ad amianto FF vs non esposti NF Patologie favorenti (RR =3) * Sarcoidosi * Fibrosi polmonare idiopatica * Sclerodermia

15 Gruppi a rischio CANCRO DEL COLON Caratteristiche peculiari Fattori di rischio ambientali documentati (RR bassi ) Condizioni favorenti (lesioni precancerose, precursori biologici della maggior parte dei carcinomi) Accertata base genetica (in una frazione)

16 Gruppi a rischio CANCRO DEL COLON FATTORI AMBIENTALI consumo di grassi animali (burro, latte e derivati, uova) carne (di manzo) dieta ipercalorica Meno forte, sebbene descritta, è l associazione con il consumo di alcool e carboidrati raffinati Fumo di tabacco: ruolo controverso Frutta e verdura (e attività fisica, in maniera minore) svolgono un ruolo protettivo Fattore età

17 Incidenza - Tasso standardizzato sull'intera popolazione, tassi specifici per età (per per anno) per i siti di interesse radioprotezionistico - Registro tumori di Ferrara tasso stand ard. MASCHI tassi specifici per età Siti Colon 47,2 0,0 0,0 4,4 4,8 3,4 22,2 50,1 85,2 141,3 216,9 292,1

18 Gruppi a rischio CANCRO DEL COLON CONDIZIONI FAVORENTI (LESIONI PRECANCEROSE) polipi adenomatosi colorettali: La maggior parte dei tumori colorettali si sviluppa da lesioni adenomatose (importanza del controllo periodico). Sebbene non siano esattamente note le caratteristiche quali/quantitative degli adenomi destinati alla evoluzione verso la neoplasia, esistono comunque delle correlazioni con: istotipo (polipi villosi) dimensioni (diametro > 1 cm) numero (polipi multipi) grado di dispalsia

19 Gruppi a rischio CANCRO DEL COLON CONDIZIONI FAVORENTI (LESIONI PRECANCEROSE) Malattia infiammatoria intestinale diffusa (Pancolite) Colite ulcerativa cronica Morbo di Crohn Il rischio aumenta dopo almeno 8 anni dalla diagnosi di pancolite e 12 dopo quella di CU e di M. di Crohn

20 Gruppi a rischio CANCRO DEL COLON FAMILIARITÀ Familiarità Generica, per la quale un familiare di primo grado del soggetto ammalato (< 60 aa.) ha un rischio 2-3 volte maggiore di sviluppare questa patologia rispetto alla popolazione generale

21 Rischio cumulativo di cancro per soggetti con parenti di primo grado affetti da neoplasia del colon confrontato con soggetti senza storia familiare per tale patologia Colon Età del parente di primo grado affetto età < 55 > 55 controlli Offit. K., Brown K. Quantitativ familial cancel risk: a resource for clinical oncologyst J.Cl. Onc., 12 (1994).).

22 Rischio cumulativo per il tumore del colon (fino ai 79 anni) Rischio cumulativo Rischio normale 5 Un parente di primo grado 6 Un parente di primo e secondo grado 8 Un parente di primo grado al di sotto dei 45 anni Due parenti di primo grado 17 Tre parenti di primo grado (ereditarietà) 50 Entrambi i genitori Lindblom A., Nordenskjold M. Hereditary cancer Acta oncologica, 38 (1999).

23 Gruppi a rischio CANCRO DEL COLON SINDROMI EREDITARIE (su base genetica, di tipo autosomico dominante) FAP (adenopoliposi familiare-mutazione gene APC cr.5 - gene oncosoppressore) -Si manifesta solitamente tra i 10 ed i 15 anni - Frequenza di 1 su soggetti (USA) - Rischio di malattia > 50 % nei familiari di 1 grado - Evoluzione verso il cancro colorettale quasi nel % dei casi non trattati

24 Gruppi a rischio CANCRO DEL COLON FAP Si possono associare a manifestazioni extracoliche. In particolare: Adenomi di altri tratti intestinali Tumori desmoidi (fibromi mesenterici, retroperitoneali o su cicatrici chirurgiche, infiltranti ma senza metastasi) (S.di Gardner) Lesioni retiniche congenite (iperpigmentazione) di natura benigna (Congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium-chrpe) Osteomi del cranio e della mandibola (S.di Gardner) Alterazioni dentali

25 Gruppi a rischio CANCRO DEL COLON HNPCC (Hereditary non polyposis colorectal cancer) La diagnosi è clinica (S.di Lynch) supportata, recentemente, da dati genetici (mutazione multipla di geni del riparo del DNA situati sui cr. 2,3 o 7, recessivi) L età di esordio è intorno ai 21 anni L espressione della malattia è spesso incompleta in molte famiglie La frequenza stimata (USA) di portatore è di circa 1 su 2000 individui (0.05%) e causa il 2% dei tumori del colon. La frequenza di osservazione in Italia è simile (HNPCC pari al 2,8% dei casi di tumore maligno del colon-retto - Registro Tumori Colorettali di Modena).

26 Poliposi adenomatosa e cancro colorettale Criteri di classificazione del rischio RISCHIO BASSO O NORMALE Età inferiore ai 50 anni, nessun segno o sintomo a carico del colon. Nessun parente interessato da questa neoplasia. RISCHIO MEDIO Età= 50 anni. L'incidenza della malattia invasiva è bassa (circa il 25% degli adulti di età maggiore di 50 anni presenta polipi adenomatosi, precursori del cancro). Parenti di oltre il 1 grado affetti da tumore del colon. RISCHIO AUMENTATO Età superiore ai 50 anni. Soggetti con un singolo parente di 1 grado affetto da cancro colorettale o da un polipo adenomatoso diagnosticati prima dei 60 anni o in due o più parenti di 1 grado a qualsiasi età. Approssimativamente dal 15 al 20% di tutti i cancri colorettali compaiono tra i soggetti a "rischio aumentato" ( circa il doppio del "rischio medio"). RISCHIO ALTO Presenza di colite ulcerativa o di morbo di Crohn da più di 8 anni. Soggetti con più parenti di 1 grado affetti da cancro colorettale. Presenza della sindrome poliposiadenomatosa familiare (FAP) o di hereditary non-poliposis colon cancer (HNPCC). Approssimativamente dal 5 al 10% di tutti i cancri colorettali compaiono tra i soggetti ad "alto rischio" (molto superiore al doppio del "rischio medio").

27 Gruppi a rischio CARCINOMA MAMMARIO I dati attualmente disponibili non permettono di individuare con certezza ampi sottogruppi a rischio maggiore. Il fattore più importante è l età Familiarità (importante, sebbene le forme sostenute da alterazioni genetiche definite sono nella realtà abbastanza rare) Negli altri casi, che sono la maggioranza, la presenza di una parente (malata) di primo o di secondo grado comporta un incremento di rischio relativamente modesto, inferiore, ad esempio, a quello che si ha passando dai 35 ai 55 anni di età

28 Incidenza - Tasso standardizzato sull'intera popolazione, tassi specifici per età (per per anno) per i siti di interesse radioprotezionistico - Registro tumori di Ferrara Siti tasso stand ard. FEMMINE tassi specifici per età Mammel la ,0 0,0 4,7 18, 3 75, 1 130, 1 197, 4 238, 0 266,0 243,9 287,7 315,6

29 CARCINOMA MAMMARIO BRCA1 (cr.17) e BRCA2 (cr.13) (oncosoppressori) sono associati al cancro del seno (e, in misura minore, anche a quello ovarico) La prevalenza è di circa 1 su 500 nati (USA) Gruppi a rischio Nella popolazione occidentale la associazione è stimata mediamente di 1.7% di tutti i tumori tra 20 e 70 anni (7.5% tra anni). Cioè è possibile attribuire a tale alterazione genetica il 1.7% dei tumori osservati. Nei rimanenti, sembrano esserci casi familiari (circa l 8%) che coinvolgono geni a bassa penetranza non ancora conosciuti, forse implicati nel metabolismo del Dna e nella risposta al danno, che dovrebbero spiegare una quota maggiore di casi familiari osservati.

30 Gruppi a rischio CARCINOMA MAMMARIO A-T (Atassia-telangectasia). Patologia legata ad un deficit di un gene oncosoppressore (sistema di riparazione del DNA) Omozigote : prevalenza di 1 su nati Eterozigote: prevalenza nella popolazione = 0.5% (1 su 200) (USA) Ipotesi di associazione con il ca mammario, sebbene i dati sono ancora controversi. Potrebbe spiegare una quota dei casi familiari.

31 Rischio cumulativo di cancro per soggetti con parenti di primo grado affetti da neoplasia della mammella, confrontato con soggetti senza storia familiare per tale patologia Mammella Età del parente di primo grado affetto età controlli Offit. K., Brown K. Quantitativ familial cancel risk: a resource for clinical oncologyst J.Cl. Onc., 12 (1994).).

32 Rischio cumulativo per il tumore alla mammella (fino a 79 anni) Età di insorgenza nel parente affetto anni anni > 70 anni Rischio normale 10% Un parente di I grado Un parente di II grado Due parenti di I grado Madre e zia Ovaio e mammella in parenti di I grado Tre parenti di I grado (BRCA familiare) Portatore di mutazione in BRCA 1 o Lindblom A., Nordenskjold M. Hereditary cancer Acta oncologica, 38 (1999).

33 Gruppi a rischio CARCINOMA MAMMARIO Altri fattori di rischio associato: Obesità (BMI-dopo la menopausa) ed alcool Esposizione professionali Rischio da ormoni (dati controversi) Ruolo protettivo: Menarca ritardato e menopausa precoce (l anticipo di 10 anni dimezza il rischio) Pluriparità ed età alla prima gravidanza (precocità) La maggior parte delle donne può essere considerata a rischio medio, ed il rischio individuale è legato soprattutto all età

34 Fattori di rischio NEOPLASIA VESCICALE Fumo di sigaretta (con un ulteriore aumento di rischio nel gruppo dei lenti acetilatori) Alimentazione ricca di carni rosse (meno importante) Cancerogeni uroteliali di natura professionale(es.anilina, benzene, MTB-2-mercaptobenzodiazolo) Infezioni croniche Patologie con ritenzione Calcoli vescicali Condizioni predisponenti Gruppi a rischio Sembra potersi escludere una componente familiare nella genesi del tumore della vescica.

35 Stima il rischio relativo per l interessato per lo stesso tipo di tumore occorso nei parenti di primo grado. Sito Parente rischio relativo I.C. 95% Mammella Tutti età < 50 anni età > 50 anni Ovaio Tutti Stomaco Tutti Colon retto Tutti età < 45 anni Prostata Tutti Rene Tutti Utero Tutti Vescica Tutti Peto J., Houlston R.S. Genetics and common cancers. European Jounal of Cancer, 37:S88 S96, 2001).

36 Tumori ereditari (geneticamente determinati)

37 Tumori solidi ereditari (geneticamente determinati) Sono stati finora isolati e caratterizzati alcuni rari determinanti genetici di neoplasia di diversi tessuti umani. La maggior parte di essi sono mutazioni di geni oncosoppressori, alcuni implicati nei meccanismi del riparo del DNA, solo pochi interessano mutazioni di oncogeni. Una maggiore attenzione è stata rivolta alle mutazioni dei geni che predispongono al cancro mammario e del colon poiché sembrano essere più comuni rispetto alle altre categorie.

38 Genetica dei tumori linfoemopoietici Studi su neoplasie di tale natura in gemelli ed in bambini con malformazioni congenite non hanno rivelato una forte componente genetica (ereditaria), se non nella comparsa precoce di M. di Hodgkin. La osservata concordanza di leucemia in gemelli monozigoti è stata in molti casi attribuita non a fattori genetici ma a trasferimento di cellule pre-maligne attraverso il comune sistema di circolo sanguigno (origine comunque monoclonale)

39 Genetica dei tumori linfoemopoietici Eccessi di neoplasia linfoemopoietica sono stati osservati in sindromi con alterata stabilità genetica e/o immunodeficienza. Alcune di queste (AT, Fanconi A., Bloom S.) sono caratterizzate da deficit dei sistemi di riparo del DNA. Il contributo dei fattori genetici (ereditari) alle forma linfoemopoietiche è ad oggi poco definito, stimato comunque inferiore ai tumori solidi. Il suo massimo è raggiunto nei bambini, dove può spiegare circa il 3% delle patologie tumorali osservate (s. di Down come maggiore singola patologia)

40 Geni Incidenza Penetranza ed altro APC (FAP) 1/ %; < 1% di tutti i tumori del colon P53 (LFS) 1/ % entro i 30 anni, 90% entro i 70 anni; RB1 (Retinoblastoma ereditario NF1(Neurofibromatosi 1) 1/ Alta < 15 anni 1/ Alta (90-100%) ma bassa tasso di mortalità ATM (AT) Omozigoti:1/ ed oltre Eterozigoti:? (1/ ?) Alta negli omozigoti. Correlato al 1-10% dei tumori mammari, ma piccolo contributo ai casi ereditari. BRCA1 e 2 (Cancro mammario ereditario) 1/ Alta; Correlati a meno del 2% dei tumori della mammella (maggiore per diagnosi su donne < 40 anni e Ashkenazi)) NBS 1-PTC < 2/ % MSH2, MLH1, (HNPCC) 1/ Alta (60-90%), responsabile del 2-4% di tutti i tumori del colon, insorg. < 45 aa. XPA..(XP) 1/ (in Giappone 1/40.000) Alta FANCA.(An. Fanconi) 1/ Alta RET (Neoplasia endocr. Multipla 2). 1/30.000? Alta (70-100%) ICRP 79/99; Volgestein-Kinzler 2004; Nagy et al. 2004

41 Le mutazioni geniche ad alta penetranza predisponenti il cancro influenzano il rischio individuale di cancro radioindotto?

42 ICRP 79 Nel caso di geni ad alta penetranza, è molto probabile che, a causa del rischio spontaneo molto elevato, anche un grande aumento della radiosensibilità al cancro avrà un effetto marginale sul rischio complessivo a basse dosi di radiazioni. Tale impatto diventa importante a dosi terapeutiche.

43 In questo contesto appare importante eseguire un corretta valutazione dei costibenefici in caso di radioterapia su pazienti portatori di tali disordini genetici (trattamenti alternativi - sebbene per gli altri genotossici le valutazioni sono analoghe -, rischio aggiuntivo legato all età infantile/giovanile). Nell ipotesi di trattamento radioterapico, potrebbero essere giustificati approfondimenti diagnostici genetici in caso di anamnesi e clinica positive

44 TEST GENETICI IN RADIOPROTEZIONE (ICRP 79) La applicazione di test genetici è comunque attualmente non raccomandata dall ICRP per numerosi motivi, tra i quali: Le ricadute di un test positivo sui restanti familiari La incapacità di dare risposte concrete all individuo a causa delle incertezze sulla probabilità della malattia e sulla indisponibilità di efficaci contromisure sanitarie Le conseguenze economiche (lavoro, assicurazioni, prestiti) La riservatezza Se le difficoltà saranno superate, in futuro i test potranno essere applicabili in una piccola frazione di casi di neoplasia, al fine di indirizzare al meglio le strategie terapeutiche, ma non in caso di esposizione alle basse dosi (professionali o diagnostiche)