Commento a cura di Francesco Facciolo

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1 Lee M. Krug, Harvey I. Pass, Valerie W. Rusch, Hedy L. Kindler, David J. Sugarbaker, Kenneth E. Rosenzweig, Raja Flores, Joseph S. Friedberg, Katherine Pisters, Matthew Monberg, Coleman K. Obasaju, and Nicholas J. Vogelzang Multicenter Phase II Trial of Neoadjuvant Pemetrexed Plus Cisplatin Followed by Extrapleural Pneumonectomy and Radiation for Malignant Pleural Mesothelioma J Clin Oncol 27(18): , 2009 Commento a cura di Francesco Facciolo Direttore Dipartimento di Chirurgia Oncologica Direttore S.C. Chirurgia Toracica Oncologica I.F.O. - Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma facciolo@ifo.it Introduzione Il Mesotelioma Pleurico Maligno (MPM) è una neoplasia aggressiva la cui incidenza è in aumento nei Paesi industrializzati. Esiste tuttora una sostanziale discordanza su quale sia il miglior schema di trattamento: la necessità di affiancare alla chemioterapia una tecnica di controllo locale della malattia e l osservazione degli scarsi risultati della chirurgia e della radioterapia applicate singolarmente hanno spinto verso lo studio di regimi trimodali che coinvolgessero tutti i suddetti approcci. Il tipo ed il timing delle singole modalità da applicare nello schema sono tuttora oggetto di discussione. L associazione gemcitabina-cisplatino, mutuata dal trattamento del NSCLC ed inizialmente dimostratasi attiva anche nel MPM, è stata recentemente soppiantata dalla combinazione del cisplatino con il pemetrexed. Il peggioramento del performance status dei pazienti dopo la chirurgia per MPM ha condizionato il timing della chemioterapia, somministrata in regime neoadiuvante per migliorarne la tollerabilità. Tra le tecniche chirurgiche, la scelta della pleuropneumonectomia nel regime trimodale presenta un vantaggio: la rimozione chirurgica del polmone rende più facile raggiungere le dosi 1

2 terapeutiche di radiazione ionizzante, aprendo le porte ad un adeguato trattamento radioterapico adiuvante. Il presente lavoro riassume i risultati di uno studio prospettico multicentrico di fase II su pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante (pemetrexed + cisplatino), chirurgia (pleuropneumonectomia) e radioterapia adiuvante (54 Gy complessivi): l end-point primario è stato quello di valutare la percentuale di risposte complete patologiche (pcr); end-point secondari erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione. Metodi Nell arco di 30 mesi sono stati valutati in nove Centri statunitensi, 82 pazienti maggiorenni con diagnosi istologica di MPM stadio I-III, performance status 0-1 (ECOG), idoneità all intervento di pleuropneumonectomia (FEV1 post-operatoria prevista 35%, funzionalità cardiaca normale all ecocardiografia o scintigrafia miocardica sotto stress) e l assenza in anamnesi di pregresse chemioterapie, chirurgia per mesotelioma, radioterapia, malattie gravi concomitanti o altre neoplasie. Degli 82 pazienti valutati, 77 sono stati inclusi nello studio. Lo schema di chemioterapia neoadiuvante prevedeva pemetrexed 500 mg/m2 in associazione a cisplatino 75 mg/m2 ogni 21 giorni per quattro cicli, con somministrazione quotidiana di acido folico ( mg) a partire da 1-2 settimane prima e fino alla fine della terapia; veniva inoltre somministrata vitamina B settimane prima dell inizio della terapia e quindi ogni 9 settimane fino al termine. In tutti i pazienti è stata valutata la risposta radiologica al trattamento e 57 pazienti sono stati sottoposti al tentativo di chirurgia radicale tra la terza e l ottava settimana dalla fine della chemioterapia: in 54 pazienti è stato possibile completare la pleuropneumonectomia con resezione en-bloc di emipericardio ed emidiaframma e loro ricostruzione con protesi riassorbibili o non riassorbibili a scelta del chirurgo. La linfadenectomia è stata effettuata al solo fine della stadiazione. I pazienti sottoposti a chirurgia radicale hanno quindi ricevuto radioterapia adiuvante per una dose totale di 54 Gy in 30 frazioni di 1.8 Gy giornalieri, a partire da 4 12 settimane dopo l intervento. I pazienti che hanno completato tutto il ciclo di trattamento sono stati sottoposti a TC un mese dopo il termine della radioterapia e quindi ogni 3 mesi per i primi 2 anni. 2

3 Risultati Quaranta dei 77 pazienti inclusi nel protocollo hanno completato l intero ciclo di terapia. Le caratteristiche della popolazione in studio sono riassunte nella tabella 1. Tab.1 Caratteristiche della popolazione in studio 3

4 Il numero medio di cicli di chemioterapia è stato di 3.6 per paziente e l 83% dei pazienti ha completato i quattro cicli previsti. Le tossicità osservate sono riportate nella tabella 2. Tab.2 Principali tossicità ematologiche e non-ematologiche riportate nello studio. La risposta radiologica alla terapia è stata completa per un solo paziente, parziale per 24; trentasei pazienti hanno mostrato stabilità di malattia e 5 sono andati in progressione. La chirurgia è stata completata in 54 pazienti (94.7%). Due pazienti sono deceduti entro i trenta giorni dall intervento per complicanze post-chirurgiche. Per quanto riguarda l end-point primario (pcr), dei 57 pazienti sottoposti a chirurgia, 3 hanno mostrato risposta patologica completa. Quarantaquattro pazienti sono stati avviati a radioterapia adiuvante (dose mediana 45.9 Gy, range Gy): quaranta di questi hanno completato l intero ciclo; un paziente è deceduto per complicanze post-attiniche. Per quanto riguarda gli end-point secondari, la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione di malattia sono state rispettivamente di riportate nei grafici della figura 1. 4

5 Fig 1. Curve di sopravvivenza ((A) Overall Survival (B) Progression-free survival) ottenute nello studio. 5

6 I dati relativi alle sopravvivenze nei sottogruppi della popolazione in studio sono riassunte nella tabella 3. Tab.3 Sopravvivenza Mediana nei vari sottogruppi Commento La ricerca del miglior trattamento per il MPM è resa difficile dallo scenario in cui si svolge: la rapida evoluzione della malattia dal momento della diagnosi, la difficoltà di stadiazione radiografica (per le caratteristiche anatomiche dell organo bersaglio), la mancanza di un sistema di staging ad hoc e le distorsioni derivanti dalla necessità di selezionare accuratamente (e riselezionare in itinere) i pazienti candidabili all intero schema terapeutico sono solo alcuni degli elementi confondenti nella costruzione di un database omogeneo. Il lavoro di Krug e colleghi, pur risentendo di queste debolezze generalizzate, è corretto e ben disegnato. L end-point primario di questo studio di fase II era la valutazione delle risposte patologiche complete (pcr) dopo chemioterapia. Tre pcr (a fronte di una sola risposta completa radiologica) confermano la 6

7 potenziale efficacia del trattamento chemioterapico con pemetrexed e cisplatino ma costituiscono un numero piccolo che deve di conseguenza essere contestualizzato. La principale considerazione riguarda la scarsa efficacia della stadiazione clinica e patologica della malattia e, di conseguenza, della stratificazione dei pazienti: in questo studio (in linea con la Letteratura) la chirurgia ha confermato lo stadio clinico pre-operatorio solo nel 42.1% della popolazione; lo stadio patologico è invece risultato peggiore per il 28.1% e indeterminato per il 14% dei pazienti. Inoltre, la risposta radiologica complessiva al trattamento chemioterapico (32.5%) non ha mostrato correlazione con lo stadio clinico di malattia. Con specifico riferimento all end-point primario dello studio, anche la pcr stenta ad emergere come fattore prognostico dirimente: due dei pazienti con pcr hanno avuto sopravvivenze inferiori alla mediana dell intera popolazione; il terzo paziente è, all opposto, uno dei lungo-sopravviventi: 25 mesi al momento della chiusura dello studio. Va tuttavia ricordato che lo studio di Krug è di fase II e che la frequenza di pcr rappresenta un end-point corretto e sostanzialmente validante per il numero di pazienti e per gli obiettivi prefissati. Considerata l aggressività del trattamento trimodale (nove pazienti 11.7% hanno interrotto il trattamento per complicanze o eventi avversi gravi) e, contestualmente, il non trascurabile numero di progressioni di malattia in corso di trattamento (diciassette pazienti 22.1%) si comprende l urgenza di una migliore stratificazione della popolazione candidata. Studi prospettici multicentrici come quello in oggetto rappresentano sicuramente la strada per chiarire l applicabilità e l efficacia dei trattamenti multimodali: è tuttavia di fondamentale importanza che altrettanti sforzi vengano prodotti nel territorio a monte del trattamento, nel campo della stadiazione e della corretta assegnazione dei pazienti a diverse classi di rischio. 7

8 Bibliografia essenziale Rusch VW, Venkatraman E: The importance of surgical staging in the treatment of malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 111: , 1996 Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E, et al: A phase II trial of surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 122: , 2001 Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, et al: Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: Results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 117:54-63, 1999 Byrne MJ, Davidson JA, Musk AW, et al: Cisplatin and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma: A phase II study. J Clin Oncol 17:25-30, 1999 Flores RM, Pass HI, Seshan VE, et al: Extrapleural pneumonectomy versus pleurectomy/decortication in the surgical management of malignant pleural mesothelioma: Results in 663 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 135: , 2008 Flores RM, Zakowski M, Venkatraman E, et al: Prognostic factors in the treatment of malignant pleural mesothelioma at a large tertiary referral center. J Thorac Oncol 2: , : , 2008 Jänne PA, Baldini EH: Patterns of failure following surgical resection for malignant pleural mesothelioma. Thorac Surg Clin 14: , 2004 Weder W, Stahel RA, Bernhard J, et al: Multicenter trial of neo-adjuvant chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 18: ,