Albuminuria come marcatore integrato di sindrome cardio-renale GB Lobreglio

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1 Diagnostica clinica e di laboratorio di funzionalità renale Sindrome cardio-renale Albuminuria come marcatore integrato di sindrome cardio-renale GB Lobreglio U.O.C. PATOLOGIA CLINICA ASL LECCE P.O. VITO FAZZI Bari, 22 Marzo Convegno di immunometria del sud Italia

2 Disclosure I declare that I have no potential conflicts of interests relevant for this activity

3 Albuminuria: introduzione - L importanza dell albuminuria come fattore di rischio indipendente di malattia renale progressiva e di mortalità cardiovascolare è stata stabilita da studi epidemiologici e prospettici sia nella popolazione generale (6.6% in uno studio) (Hillege et al, J Inter Med 2001; 249: ),che nei soggetti ipertesi (Gerstein et al, Jama 2001; 286: ; Wachtell et al, Ann Intern Med 2003; 139: )e nei soggetti con diabete di tipo 1 (6% dopo 1-3 anni; 50% dopo 20 anni) (Warram et al, J Am Soc Nefrol 1996; 7: )e di tipo 2 (20-25% nelle forme di nuova diagnosi e consolidate) (Strippoli et al, BMJ 2004; 329: 828) - La comprensione dei meccanismi fisiopatologici che determinano l insorgenza dell albuminuria è di fondamentale importanza per l avvio di percorsi di prevenzione e/o di trattamento delle condizioni che sostengono tali meccanismi e degli outcome ad esse correlati

4 Albuminuria: patogenesi - L epidemiologia dell albuminuria rivela una stretta associazione con la disfunzione endoteliale generalizzata, l insulino-resistenza e l infiammazione; ciò a fatto ipotizzare meccanismi fisiopatologici comuni tra disfunzione endoteliale ed albuminuria, sebbene non possa essere escluso il danno di altre strutture, quali membrana basale, periciti, componenti della matrice (collagene, elastina), cellule muscolari lisce (Schalkwijk et al, Clin Sci 2005; 109: ) - L albuminuria, inoltre, è correlata alla retinopatia diabetica, a marcatori di infiammazione (PCR) e marcatori di disfunzione endoteliale (vwf, von Willebrand factor) - La stretta associazione dell albuminuria con la disfunzione endoteliale è alla base della predittività dello sviluppo di nefropatie diabetica e dell aumentata sucettibilità a malattie micro e macrovascolari in altri organi

5 Schematic drawing of the glomerular barrier. Haraldsson B et al. Physiol Rev 2008;88: by American Physiological Society

6 Barriera di filtrazione glomerulare Albumina La barriera di filtrazione glomerulare è composta da più strati: glicocalice, membrana basale, podociti, ciascuno dei quali contribuisce alla permeabilità selettiva ai soluti; l albuminuriapuò dipendere da alterazioni di ognuno di questi strati Albumin sieving coefficient: < 0.001

7 Schematic drawing of the glomerular barrier with components of the glomerular endothelium [e.g., the integrins, Tie2, VEGF receptor 1 (VEGFR1), VEGFR2] and the endothelial cell surface coat (ESL). Haraldsson B et al. Physiol Rev 2008;88: by American Physiological Society

8 Relazione tra iperglicemia, resistenza all insulina, disfunzione endoteliale, malattie cardiovascolari ed albuminuria nel diabete tipo 1 e 2 Diabetologia 2008; 51:

9 Meccanismi di danno di GFB che inducono albuminuria nel diabete Elevati livelli di glucosio causano disregolazione di TNFα ed aumento della produzione di ROS, che danneggiano il glicocalice e determinano albuminuria ed inducono, insieme a IGF-1 e VEGF aumento della permeabilità delle cellule endoteliali Diabetologia 2008; 51: Alterazioni strutturali di GFB associati ad albuminuria nel diabete -Aumento del volume dei glomeruli -Ispessimento della membrana basale glomerulare -Espansione mesangiale -Ampiamento dei foot processes dei podociti -Perdita (non ammessa da tutti) di podociti -Riduzione del volume del glicocalice (associato a perdita della selettività di carica dei soluti)

10 Pathways che conducono all albuminuria nel diabete Diabetologia 2008; 51:

11 Albumin distribution in PT cells is reduced in diabetes. Russo L M et al. JASN 2009;20:

12 Albuminuria: patogenesi del danno renale - Consistenti evidenze sperimentali supportano il ruolo della proteinuria nell accelerare la progressione della malattia renale verso l insufficienza renale terminale (Br J Clin Pharmacol 2013): - Induzione dell espressione di chemochine tubulari - Attivazione del complemento - Questi eventi, a loro volta, conducono all infiltrazione di cellule infiammatorie nell interstizio ed all incremento della fibrogenesi - L entità della proteinuria rappresenta un marker di severità della malattia renale cronica e predice il declino del GFR - La riduzione della proteinuria invariabilmente determina un rallentamento del declino della funzionalità renale nei soggetti nefropatici diabetici e non diabetici - La proteinuria può essere considerata come end-point surrogato nei trials clinici in pazienti con CKD e target di strategie reno-e cardioprotettive (Br J Clin Pharmacol 2013)

13 Valutazione dell albuminuria Come test iniziali per la proteinuria si suggerisce di utilizzare in ordine decrescente le seguenti misure, sulle prime urine del mattino (2B): - Rapporto albuminuria-creatininuria (ACR) - Rapporto proteinuria-creatininuria (PCR) -Strisce reattive per analisi delle proteine totali urinarie, con lettura automatica -Strisce reattive per analisi delle proteine totali urinarie, con lettura manuale

14 Valutazione dell albuminuria - Si raccomanda che i laboratori clinici riportino ACR E PCR su urine non temporizzate in aggiunta alla concentrazione di albumina o di proteine (1B) - Il termine microalbuminuria non dovrebbe più essere utilizzato dai laboratori (not graded) - I clinici devono capire i setting che possono influenzare le interpretazioni delle misure dell albuminuria e chiedere test di conferma come indicato (not graded): - Test di albuminuria o proteinuria positivi con le strisce devono essere confermate con misure quantitative e i risultati espressi come rapporto con la creatinina - ACR > 300 mg/g o 30 mg/mmol su urine random non temporizzate devono essere confermate su campione di urine del primo mattino - Se è richiesta una stima più accurata dell albuminuria o proteinuria totale misurare AER o PER in un campione di urine temporizzato - Se si sospetta proteinuria diversa da albumina utilizzare dosaggi per proteine specifiche (ad es. alfa1-microglobulina, catene leggere monoclonali)

15 Categorie di albuminuria nelle malattie renali croniche (CKD) Categoria AER (mg/24 h) ACR Termini (mg/mmol) (mg/g) A1 < 30 < 3 < 30 Normale a leggermente aumentata A Moderatamente aumentata* A3 > 300 > 30 > 300 Severamente aumentata** AER: albumin excretion rate; ACR: albumin-to-creatinine ratio * Riferita a giovani adulti ** Inclusa la sindrome nefrosica; di solito ACR > 2200 mg/g

16 FACTORS AFFECTING URINARY ACR

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18 Kid Intern Sup, 2013

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20 Green: low risk, no CKD if no other markers of kidney disease Yellow: moderately increased risk Orange: high risk Red: very high risk

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23 Nell 80% dei pazienti con T1D l albuminuria aumenta del % all anno, raggiungendo livelli > 300 mg/g in anni in più della metà dei pazienti; circa il 90% di questi soggetti svilupperà riduzione di egfr e ESRD. Nel T2D il % dei pazienti con abuminuria in stadio A2 progredisce verso malattie renali conclamate, ma ESRD si svilupperà nel 20% dopo 20 anni

24 LG 23G LG 23, 2012

25 Screening for albuminuria identifies individuals at increased renal risk Journal of the American Society of Nephrology 2009; 20: 852 In a general population-based cohort of individuals aged 28 to 75 years, the quantity of albuminuria was associated with increased renal risk (need for renal replacement therapy and more rapid renal function decline) A urinary albumin concentration > 20 mg/l identified individuals who started RRT during follow-up with 58% sensitivity and 92% specificity, % of whom where previously undiagnosed or untreated

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27 Increased risk for renal events per standard deviation increment in baseline first morning void albumin:creatinine ratio compared to other proteinuria measures. DSCR: Doubling of serum creatinine ESRD: End stage renal disease Lambers Heerspink H J et al. JASN 2010;21: by American Society of Nephrology

28 Increased risk for renal events by quintiles of baseline first morning void albumin:creatinine ratio compared to other proteinuria measures. Lambers Heerspink H J et al. JASN 2010;21: by American Society of Nephrology

29 Relative integrated discrimination improvement (RIDI) in classification for predictive score of DSCR or ESRD First morning void ACR instead of 24-hour UAE improve RIDI of 39.5%

30 Higher risk for renal events for each standard deviation decrement in baseline urinary creatinine measure. Lambers Heerspink H J et al. JASN 2010;21: by American Society of Nephrology

31 Relazione tra egfr e mortalità per tutte le cause (a) e per CVD (c), e tra ACR e mortalità per tutte le cause (b) e per CVD (d): HRs e 95% CI (area ombreggiata); i cerchi rappresentano valori statisticamente significativi Matshushita et al, Lancet 2010; 375: 2073

32 Fig 4 Hazard ratios of end stage renal disease according to estimated glomerular filtration rate (A and B) and urinary albumin-creatinine ratio (C and D) in men versus women in chronic kidney disease cohorts. Nitsch D et al. BMJ 2013;346:bmj.f324

33 Fig 3 Hazard ratios of all-cause mortality at urinary albumin-creatinine ratio of 30 (v ratio of 5) in women and men per study. Nitsch D et al. BMJ 2013;346:bmj.f324

34 Fig 2 Hazard ratios of all-cause mortality at estimated glomerular filtration rate of 45 (v rate of 95) in women and men per study. Nitsch D et al. BMJ 2013;346:bmj.f324

35 From: Albuminuria and Risk of Cardiovascular Events, Death, and Heart Failure in Diabetic and Nondiabetic Individuals JAMA. 2001;286(4): doi: /jama Figure Legend: Date of download: 3/7/2013 Copyright 2012 American Medical Association. All rights reserved.

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39 Figure 1. Kaplan-Meier curves showing survival free of CVD over follow-up period in individuals above vs those below sex-specific median of UACR. Ärnlöv J et al. Circulation 2005;112: Copyright American Heart Association

40 Figure 3. Multivariable HRs (shown on logarithmic scale along x axis) for tertiles of UACR and for trend across UACR tertiles for development of CVD and all-cause mortality during followup in entire sample. Ärnlöv J et al. Circulation 2005;112: Copyright American Heart Association

41 Kaplan-Meier Curves of Unadjusted Survival According to Tertiles of NT-proBNP, CRP and ACR JAMA 2005; 293:

42 From: N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide, C-Reactive Protein, and Urinary Albumin Levels as Predictors of Mortality and Cardiovascular Events in Older Adults JAMA. 2005;293(13): doi: /jama Figure Legend: Date of download: 3/7/2013 Copyright 2012 American Medical Association. All rights reserved.

45 Association of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension: a meta-analysis Mahmoodi et al, The Lancet 2012; 380: in 45 cohorts with partecipants, of whom had hypertension, low egfr and high albuminuria where associated with mortality irrespective of hypertensive status in the general population and high risk cohorts. for albumin-creatinin ratio of 300 mg/g (vs 5 mg/g) HR for all-cause mortality was 2.30 (95% CI: ) in individual without hypertension versus 2.08 ( ) in those with hypertension Association of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis Fox et al, The Lancet 2012; 380: despite the higher risk for mortality and ESRD in diabetes, the relative risks for these outcomes by egfr and ACR are much the same irrespective of the presence or absence of diabetes, emphasising the importance of kidney disease as a predictor of clinical outcomes.

46 Hazard ratio for all-cause and cardiovascular mortality in the combined general and high risk population according to ACR in partecipants with and without diabetes Source: The Lancet 2012; 380: (DOI: /S (12) )

47 Hazard ratio for all-cause and cardiovascular mortality in the combined general and high risk population according to egfr in partecipants with and without diabetes Source: The Lancet 2012; 380: (DOI: /S (12) )

48 Hazard ratio for all-cause and cardiovascular mortality in the combined general and high risk population according to ACR in partecipants with and without hypertension Source: The Lancet 2012; 380: (DOI: /S (12) )

49 Ruggenenti et al, for the BENEDICT Study Investigators J Am Soc Nephrol 23: , 2012 Adjusted HRs for major cardiovascular disease (CVD) according to baseline albuminuria; the shaded area include the 95% CI for more general functional relation

50 Ruggenenti et al, for the BENEDICT Study Investigators J Am Soc Nephrol 23: , 2012 Adjusted HRs for major cardiovascular disease (CVD) according to baseline albuminuria in patients who during the BENEDICT trial had been randomly allocated to ACEI therapy with trandolapril alone or combined with verapamil

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52 Kaplan Meier Curves of the Cumulative Probability of Death (Panel A) and Major Cardiovascular Events (Panel B), According to Category of Multimarker Score. Wang TJ et al. N Engl J Med 2006;355:

53 Receiver-Operating-Characteristic Curves for Death (Panel A) and for Major Cardiovascular Events (Panel B) during 5-Year Follow-up. Wang TJ et al. N Engl J Med 2006;355:

54 Albuminuria: attività dell ambulatorio di Medicina di Laboratorio del P.O. V. Fazzi di Lecce nel 2012 Caratteristica Albuminuria < 30 mg/g Albuminuria > 30 mg/g Soggetti n. (%) 5385 (91.9) 475 (8.1) 5860 Età (anni) Sesso maschile 3047 (52) Sesso femminile 2813 (48) 2849 (93.5) 198 (6.5) 2536 (90.2) 277 (9.8)

55 Fornoni A. N Engl J Med 2010;363: The Insulin-Sensing Podocyte.

56 Albuminuria: relazione con resistenza all insulina (HOMA- IR), calcolata con l equazione di Matthews Albuminuria Albuminuria Totale < 30 mg/g > 30 mg/g HOMA-IR 216 (94.7%) 12 (5.3 %) 228 < 2.6 HOMA-IR 151 (85.8%) 25 (14.2%) 176 > 2.6

57 Closing remarks Albuminuria is one of the most prognostically significant biomarkers of kidney disease outcomes, cardiovascular disease and death In normoalbuminuric patients with type 2 In normoalbuminuric patients with type 2 diabetes a continuous non linear relationship between urinary albumin and combined cardiovascular events was observed without thresholds