PROTOCOLLO DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA

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1 PROTOCOLLO DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA Titolo Studio di fase 1/2 su brentuximab vedotin (SGN-35) in pazienti pediatrici con linfoma a grandi cellule anaplastico sistemico o linfoma di Hodgkin recidivo o refrattario Lo studio è : Aperto dal 24 MAY 2012 Identificativo dello studio Codice protocollo del promotore Promotore profit Fase Area Terapeutica C25002 MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC. (UNITED STATES) Fase I Malattie(C) - Malattie del sistema ematico e linfatico(c15) Data di registrazione dello studiola data di registrazione si riferisce all invio telematico dei dati della sperimentazione all Osservatorio AIFA (OsSC). Lo studio è pubblicato dopo il parere favorevole del Comitato Etico e l autorizzazione dall Autorità competente nel momento in cui i dati di parere/autorizzazione sono trasmessi all OsSC. Nel caso di studi sui minori la pubblicazione è prevista anche a seguito di parere sfavorevole del Comitato Etico. La data di autorizzazione è indicata come "Non presente" quando il dato non è stato archiviato nel database o non è applicabile (procedura di silenzio - assenso). 16 DECEMBER 2011 Data di rilascio del parere unico 13 FEBRUARY 2012 Data di autorizzazione Condizione clinica (MedDRA) Non presente TUMORI BENIGNI, MALIGNI E NON SPECIFICATI (CISTI E POLIPI COMPRESI) Contact-point individuato dal promotore per la richiesta di ulteriori informazioni sulla sperimentazione Ente: Millenium Pharmaceuticals, Inc. Unità funzionale del contact-point: Jeanenne Chung (PM) Indirizzo: 40 Landsdowne Street Cambridge, MA UNITED STATES Telefono: Fax: jeanenne.chung@mpi.com

2 Elenco farmaci in studio Elenco centri partecipanti Descrizione dello studio Titolo: Studio di fase 1/2 su brentuximab vedotin (SGN-35) in pazienti pediatrici con linfoma a grandi cellule anaplastico sistemico o linfoma di Hodgkin recidivo o refrattario Titolo abbreviato della sperimentazione: ND Titolo della sperimentazione in linguaggio non tecnico: Studio su vedotin brentuximab in bambini e adolescenti con linfoma a grandi cellule anaplastico sistemico o linfoma di Hodgkin recidivo o refrattario La sperimentazione è parte di un Piano di Indagine Pediatrica (PIP) Numero della decisione dell'ema sul Piano di Indagine Pediatrica: P/059/2011 Condizione clinica: Linfoma a grandi cellule anaplastico sistemico o linfoma di Hodgkin recidivo o refrattario Condizione clinica in linguaggio facilmente comprensibile: Tumore raro del sangue che richiede trattamento Primo termine di classificazione MedDRA: TUMORI BENIGNI, MALIGNI E NON SPECIFICATI (CISTI E POLIPI COMPRESI) Versione: 9.1 Codice: System Organ Class: Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Obiettivi principali: Obiettivo principale: Fase I per stabilire il profilo di sicurezza e determinare la dose massima pediatrica tollerata e/o la fase II raccomandata di brentuximab vedotin Stabilire la farmacocinetica di brentuximab vedotin Fase II: Determinare il tasso complessivo di risposta (remissione completa, remissione parziale), con vedotin brentuximab alla dose raccomandata di fase 2 Obiettivi secondari: Fase I determinare l'immunogenicità di brentuximab vedotin determinare il tasso complessivo di risposta (remissione completa,remissione parziale) con brentuximab vedotin determinare il tempo di progressione,tempo di risposta,durata della risposta,e libero da evento,libero da progressione,e sopravvivenza globale con brentuximab vedotin stabilire la farmacocinetica e il profilo di sicurezza di brentuximab vedotin determinare l immunogenicità di brentuximab vedotin End point primario/i: Gli eventi avversi (EA), eventi avversi gravi (SAE), le valutazioni dei valori clinici di laboratorio, e misurazioni delle funzioni vitali Le concentrazioni plasmatiche di vedotin brentuximab, totale degli anticorpi terapeutici e MMAE Fase II endpoint primari: Gli endpoint primari nella fase II sono: tasso di risposta globale (CR, PR), come determinato da un IRF utilizzando PET, CT, e la valutazione clinica secondo criteri di risposta IWG rivisti Tempo/i di rilevazione di questo end point: Fase I endpoint primario: Gli eventi avversi (EA), eventi avversi gravi (SAE), le valutazioni dei valori clinici di laboratorio, e misurazioni delle funzioni vitali Le concentrazioni plasmatiche di vedotin brentuximab, totale degli anticorpi terapeutici e MMAE Fase II endpoint primari: Gli endpoint primari nella fase II sono: tasso di risposta globale (CR, PR), come determinato da un IRF

3 utilizzando PET, CT, e la valutazione clinica secondo criteri di risposta IWG rivisti End point secondario/i: titolo anti-terapeutico degli anticorpi (ATA) e neutralizzare titolo ATA tasso di risposta globale (CR, PR), come determinato da un indipendente revisione impianto (IRF) utilizzando la tomografia ad emissione di positroni (PET), tomografia computerizzata (TC) e la valutazione clinica, secondo ilgruppo di lavoro internazionale (IWG) rivisti i criteri di risposta Il tempo alla progressione Tempo di risposta Durata della risposta sopravvivenza libera da eventi sopravvivenza libera da progressione La sopravvivenza globale Fase 2 endpoint secondario: Il tempo alla progressione Tempo di risposta Durata della risposta sopravvivenza libera da eventi sopravvivenza libera da progressione La sopravvivenza globale Gli eventi avversi, eventi avversi gravi, le valutazioni di clinici valori di laboratorio, e misura delle funzioni vitali Le concentrazioni plasmatiche di vedotin brentuximab, terapeutico totale anticorpi, e MMAE Anti-terapeutico degli anticorpi (ATA), titolo e neutralizzare ATA titolo Tempo/i di rilevazione di questo end point: Non c'è uno specifico timepoint. Finalità dello studio: Terapia, Sicurezza, Efficacia, Farmacocinetica, Farmacodinamica, Studio dose-risposta, Altro, specificare: Immunogenicità e l'analisi dei biomarcatori Specifiche relative alla fase I: nuova indicazione Numero di bracci: 1 Si tratta di uno studio: Monocentrico in Italia Paesi in cui viene svolta la sperimentazione: Altri Stati membri UE oltre all'italia e Paesi extra UE Numero di centri effettivi in Italia: 3 Durata prevista per l'arruolamento in Italia: 63 Mesi Durata prevista della sperimentazione in toto in Italia: 63 Mesi Numero di centri previsti in Europa: 15 Paesi terzi nei quali è stato programmato di coinvolgere centri clinici: UNITED STATES Durata prevista della sperimentazione in toto nel mondo: 63 Mesi Popolazione prevista: 12 in Italia, 27 in Europa, 42 nel mondo Definizione della conclusione della sperimentazione: nel caso si tratti dell'ultima visita dell'ultimo soggetto indicare (LVLS): Ultima visita dell'ultimo soggetto Eleggibilità Popolazione in studio: pazienti bambini 2-11 anni (numero soggetti: 14), adolescenti anni (numero soggetti: 28) femmine e maschi Specifiche popolazioni vulnerabili: Donne in età fertile che fanno uso di contraccettivi, Soggetti incapaci di

4 fare validamente il proprio consenso, specificare: Assicurarsi che i genitori/rappresentanti legali del paziente abbiano dato il loro consenso datato e firmato prima di condurre qualsiasi procedura studio specifica Criteri di inclusione principali: 1.Maschi o femmine di età compresa tra i 2 e i 18 anni (da 5 ai 18 anni per pazienti con linfoma di Hodgkin). 2.Avere una diagnosi di linfoma a grandi cellule anaplastico sistemico o linfoma di Hodgkin, recidivo o refrattario per il quale il trattamento standard, curativo, prolungativo della vita, o palliativo non esiste o non ha più effetto.(i pazienti con una diagnosi CD30+ malattia ematologica recidiva o refrattaria [ad es. Linfoma primitivo al mediastino cellule B] devono essere inclusi nella fase I dello studio. 3.Pazienti con salcl devono avere una documentazione di stato di chinasi linfoma anaplastico 4.Pazienti con linfoma di Hodgkin devono essere alla loro seconda o successiva ricaduta, devono aver hanno fallito la chemioterapia sistemica sia come induzione di terapia per la malattia in fase avanzata o la terapia di salvataggio, e non sono eleggibili per o hanno rifiutato, o hanno ricevuto in precedenza un trapianto di cellule staminali. 5.I pazienti con recidiva o refrattaria salcl deve essere al di là della prima remissione o refrattario al front-line chemioterapico 6.Avere un punteggio 60 della Lansky Play Performance Scale se 16 anni 7.Le pazienti femmine che: Sono chirurgicamente sterili O Se sono potenzialmente fertili, devono accettare di praticare due metodi di contraccezione effettivi, allo stesso tempo, dal momento in cui hanno firmato il consenso informato sino ai sei mesi successivi all ultima dose del farmaco in studio, o essere d accordo di astenersi completamente da relazioni eterosessuali. Pazienti maschi, anche se chirurgicamente sterili, devono: Accettare di praticare una contraccezione a barriera durante tutta la durata dello studio e dopo i sei mesi successivi all ultima dose del farmaco in studio O Decidere di astenersi completamente da rapporti eterosessuali 8.Dare volontariamente il proprio consenso (e lo specifico assenso sulla base della comprensione del paziente) deve essere effettuata una prima esecuzione di qualsiasi procedura di studio non riferibile alle cure mediche standard, con la comprensione che il consenso / assenso può essere ritirato dal paziente o del tutore del paziente in qualunque momento senza pregiudicare le cure mediche future 9.Avere un accesso venoso adatto alle procedure dello studio 10.Avere valori di laboratorio clinicamente accettabili come specificato in seguito, entro 14 giorni prima della prima dose dello studio: Conta assoluta dei neutrofili più grande o uguale a 1500/µL. Conta piastrinica più grande o uguale a 75,000/µL. Livello di siero bilirubina minore o uguale a 1.5 ai limiti superiori o normali (ULN) Creatinina siero minore o uguale a 1.5 x ULN. Alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) e aspartate aminotransferasi (AST o SGOT) minore o uguale a 2.5 x ULN. 11.I pazienti devono avere un tumore valutabile per criterio IWG(1) radiografico o clinico Criteri di esclusione principali: 1.Diagnosi corrente di ALCL cutaneo primario (coloro che hanno un ALCL sistemico sono eleggibili) 2.Aver ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche> 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio, o la presenza di reazione a catena della polimerasi (PCR)- CMW rilevabile in ogni post-trapianto allo enico. (Precedente PCR positiva che sia stata trattata con successo è accettabile, sempre che chela PCR al basale sia negativa prima dell inizio della prima dose) 3.Ricevere terapia immunosoppressiva 4.Ricevere una terapia sistemica per Graft versus host disease (la terapia topica è consentita). 5.Trattamento precedente con qualsiasi anti-cd 30 anticorpo. 6.Anticorpo terapeutico monoclonale utilizzato al più per 6 settimane o 5 emivite plasmatiche. 7.Malattia cardiaca sintomaticaincluso disfunzioni ventricolari, malattia coronarica, o aritmia, se questo possa, secondo l opinione dello sperimentatore o medical monitor, interferire con la valutazione di efficacia o di sicurezza del farmaco 8.Storia di un altro tumore primario maligno non in remissione per almeno 3 anni ( i seguenti sono esenti dal limite dei tre anni: nonmelanoma cancro alla pelle e carcinoma cervicale in situ alla biopsia o Lesione squamosa intraepiteliale al Pap-test) 9.Riconosciuta malattia

5 celebrale o meningite 10.Storia di cirrosi 11.Infezione attiva sistemica virale, batterica o fungo che necessitino di antimicrobici, terapia antivirale o fungicida entro due settimane prima della prima dose di farmaco in studio (la profilassi per la terapia antimicrobica è accettabile). 12.Terapia concomitante con altri anti-neoplastici o agenti sperimentali 13.Terapia corticosteroidale maggiore o uguale a 0.5 mg/kg o 10 mg/giorno prednisone. 14.Qualsiasi seria condizione medica di base che, a giudizio del ricercatore o del monitor medica, possano pregiudicare la loro capacità di ricevere o di tollerare il trattamento previsto. 15.Ipersensibilità nota alle proteine ricombinanti, alle proteine murine o qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione dei farmaci. 16.Aver ricevuto agenti azotate vescicanti, melfalan, o la terapia BCNU entro 6 settimane prima dalla prima dose in studio. 17.Prima infusione autologa di cellule staminali ematopoietiche < 8 settimane prima della prima dose in studio 18.Grado 2 o maggiore di tossicità irrisolta per la prima terapia antineoplastica 19.Ricevere un forte inibitore di CYP3A4 <2 settimane prima della prima dose in studio. Specificare i programmi per il trattamento o l'assistenza per i soggetti al termine della loro partecipazione allo studio: Non differenti dal normale trattamento di tale condizione