LA GUARIGIONE MUCOSALE COME GOOD MARKER PER LA VALUTAZIONE DELL EFFICACIA EFFICACIA DEI BIOLOGICI NELLA MALATTIA DI CROHN

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Marta Buono
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1 LA GUARIGIONE MUCOSALE COME GOOD MARKER PER LA VALUTAZIONE DELL EFFICACIA EFFICACIA DEI BIOLOGICI NELLA MALATTIA DI CROHN Dr.Raffaello Sostegni SC Gastroenterologia AO Ordine Mauriziano Torino

2 COME MISURARE L ATTIVITÀ DI MALATTIA (E PERCHÈ) Il clinico, lo scienziato e lo studioso di nuove terapie hanno prospettive diverse Allo scienziato interessano variabili misurabili ed oggettive: livelli di citochine, PCR Allo studioso di nuove terapie interessano misurazioni oggettive dell attività di malattia: CDAI, Harvey-Bradshaw index, PDAI, fistula assessment, SES-CD, IBDQ Al clinico interessano score semplici o variabili in grado di discriminare pazienti con diverso outcome di malattia Al paziente interessa invece il miglioramento dei sintomi Sostegni R, et al. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17(Suppl. 2):11 17

malattia: CDAI, Harvey-Bradshaw index, PDAI, fistula assessment, SES-CD, IBDQ Al clinico interessano score semplici o variabili in grado di discriminare

3 For Crohn s disease, the definition of MH as the total disappearance of all mucosal ulcerations has the advantage of simplicity for clinical practice, but this black and white end point may be difficult to achieve in a therapeutic trial because it is too rigid to include all patients who have evidence of MH. Pineton de Chambrun, G. et al. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 7, (2010);

difficult to achieve in a therapeutic trial because it is too rigid to include all patients who

4 PERCHÉ PERSEGUIRE LA GUARIGIONE MUCOSALE? Rationale clinico fornito da un modello clinico facilmente studiabile: la recidiva post-chirurgica Dopo un intervento resettivo per malattia di Crohn la recidiva clinica o radiologica è frequente, per quanto variabile per tempistica La recidiva endoscopica è più frequente e precede le recidive clinicamente rilevanti (60-70% a 6-12 mesi) L assenza di recidiva o una recidiva lieve (i 0 -i 1 ) 1 anno dopo l intervento si associano a una minore recidiva clinica: 9% a 7 anni vs 100% a 3 anni Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 1990;99:956-63

Crohn la recidiva clinica o radiologica è frequente, per quanto variabile per tempistica La recidiva endoscopica è più frequente e precede le

5 RUTGEERTS SCORE Grado i 0 Caratteristiche endoscopiche Nessuna lesione nell ileo distale i 1 i 2 i 3 i 4 5 lesioni aftoidi >5 lesioni aftoidi con mucosa normale frapposta, o skip areas di lesioni più estese, o lesioni confinate all anastomosi ileocolica Ileite aftosa diffusa con mucosa diffusamente infiammata Infiammazione diffusa anche con ulcere più grandi, aspetto nodulare e/o stenosi Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 1990;99:956-63

confinate all anastomosi ileocolica Ileite aftosa diffusa con mucosa diffusamente infiammata Infiammazione

6 Survival probability (%) RECIDIVA ENDOSCOPICA E Time to clinical recurrence (months) PROGNOSI 111 pazienti operati tra il F-up mediano 1.5 aa (range 4 mesi-5.2 anni), recidiva clinica 41%, dopo mediana di 16 mesi Predittori di recidiva 75 clinica: atteggiamento stenosante di malattia (p=0.0115), età alla diagnosi < 40 anni (p=0.0366) e recidiva endoscopica (p= ) Rutgeerts' score Survival probability (%) Survival probability (%) Time (months) Time (months) 0-1 >=2 Rutgeerts' score Personal data, 2009

2 anni), recidiva clinica 41%, dopo mediana di 16 mesi Predittori di recidiva 75 clinica: atteggiamento stenosante di malattia (p=0.

7 Lesioni endoscopiche gravi e MC Se lesioni endoscopiche gravi maggior rischio di chirurgia (58% vs 12%) Colectomia nel follow up in 37 casi: : 31/53 pazienti con lesioni gravi e 6/49 senza tali lesioni,, OR 10 (IC 95% ) Fattori indipendenti predittivi di intervento sono risultati: presenza di lesioni endoscopiche gravi (RR 5.4), CDAI>288 (RR 2.2) e assenza di trattamento immunosoppressivo concomitante (RR 2.44) Allez M, et al. Am J Gastroenterol 2002;97(4):947-53

8) Fattori indipendenti predittivi di intervento sono risultati: presenza di lesioni endoscopiche gravi (RR 5.

8 MUCOSAL HEALING NEL CROHN: COORTE STUDIO DI POPOLAZIONE NORVEGESE healed non-healed Guarigione mucosale è risultata associata a febbre alla diagnosi (p=0.03, OR 2.97 [95%CI ]), ed era inversamente correlata alla necessità di trattamento steroideo (p=0.01, OR 0.31 [95%CI ]) Il riscontro di guarigione mucosale verificato ad un anno è risultato essere associato a trend a minor rischio di chirurgia, meno complicanze e minor numero di successivi cicli steroidei (p=0.02, OR 0.3 [95%CI ]) Frøslie KF, et al. Gastroenterology 2007; 133(2):412-22

1-0.8]) Il riscontro di guarigione mucosale verificato ad un anno è risultato essere associato a trend a minor rischio di chirurgia, meno

10 FARMACI & GUARIGIONE MUCOSALE NON INDUCONO GUARIGIONE MUCOSA 5-ASA Steroidi Antibiotici Probiotici INDUCONO LENTA GUARIGIONE MUCOSA AZA/6MP MTX?? INDUCONO RAPIDA E COMPLETA GUARIGIONE MUCOSA Infliximab Adalimumab

Probiotici INDUCONO LENTA GUARIGIONE MUCOSA AZA/6MP

11 RISULTATI TERAPIA CON INFLIXIMAB L infliximab è efficace sulla base di diversi parametri: Induzione della risposta clinica Induzione della remissione clinica Mantenimento della risposta Mantenimento della remissione Miglioramento della qualità della vita Guarigione della mucosa Riduzione dei ricoveri Riduzione di interventi chirurgici

Mantenimento della risposta Mantenimento della remissione Miglioramento della

12 GUARIGIONE ENDOSCOPICA Con i farmaci biologici è emerso un nuovo obiettivo terapeutico, la guarigione endoscopica è possibile con i farmaci anti-tnfα La remissione endoscopica potrebbe rappresentare un obiettivo da perseguire perché i pazienti con remissione endoscopica godono di migliore risposta clinica, minore utilizzo di risorse sanitarie, migliore qualità della vita

rappresentare un obiettivo da perseguire perché i pazienti con remissione endoscopica godono

13 Courtesy Prof. Rutgeerts D Haens Van Assche, Leuven, Belgium MUCOSAL HEALING WITH INFLIXIMAB - CROHN

14 Guarigione endoscopica e prognosi Sottostudio dell ACCENT I dedicato al confronto della risposta endoscopica con il trattamento con infliximab (in particolare q8w vs on demand) 99 pazienti consecutivi sottoposti a ripetuti accertamenti endoscopici Endoscopia completa basale, w10 e w54 Definizione di guarigione endoscopica: Paziente con ulcere in almeno 1/5 segmenti al basale in cui al controllo successivo non si osservano ulcere in alcuno dei 5 segmenti Conferma del reviewer centrale (in cieco) Inoltre registrazione punteggio CDEIS Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc 2006;63(3):

Definizione di guarigione endoscopica: Paziente con ulcere in almeno 1/5 segmenti al basale in cui al controllo successivo non si osservano ulcere in

15 ACCENT I Study - Infliximab Infusion Week 0 All patients (N=545) Infliximab 5 mg/kg Responders at W2 N=311 (57%) Non-Responders at W2 N=311 (57%) Single-Dose Group 3-Dose Induction Group Week 2 Placebo 5 mg/kg 5 mg/kg Week 6 Week 14 Week 22 Crossover to 5 mg/kg Crossover to 10 mg/kg 10 mg/kg Crossover to 15 mg/kg Week 30 Week 38 Week 46 Week 54 Evaluation

Induction Group Week 2 Placebo 5 mg/kg 5 mg/kg Week 6 Week 14 Week 22 Crossover to 5

16 ACCENT I Study - Infliximab ENDPOINT OGGETTIVI: SCOMPARSA DELLE ULCERE NEI RESPONDER (CLINICI) ALLA % patients randomised as responders with mucosal healing at w10 40% 30% 20% 10% 0% Week 10 (n=49) p= % W2 CON IFX 31% n=17 n=32 Episodic (single dose) NNT=3.23 Combined scheduled maintenance (3- doses induction) % patients randomised as responders with mucosal healing at W54 60% 40% 20% 0% Week 54 (n=40) Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc 2006;63(3): % 50% 46% 53% n=14 n=26 n=11 n=14 Episodic (single dose) Combined scheduled maintenance NNT= mg/kg scheduled maintenance 10 mg/kg scheduled maintenance

23 Combined scheduled maintenance (3- doses induction) % patients randomised as responders with mucosal healing at W54 60% 40% 20% 0% Week 54 (n=40)

17 ACCENT I Study - Infliximab GUARIGIONE ENDOSCOPICA E Tasso per 100 pazienti (%) % 25% Ricoveri ospedalieri PROGNOSI Pazienti senza alcuna guarigione (n=74) Pazienti con guarigione ad 1 visita (10 o 54 sett) (n=16) Pazienti con guarigione ad Ambo le visite (10 & 54 sett) 8% 0% (34*) (4*) (6*) 0% 0% Interventi * Numero di eventi sul totale dei pazienti nel sottostudio endoscopico Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 2004

o 54 sett) (n=16) Pazienti con guarigione ad Ambo le visite (10 & 54 sett) 8% 0% (34*) (4*) (6*) 0% 0%

18 We studied MH during long-term treatment with IFX in 214 CD patients MH was associated with a significantly lower need for major abdominal surgery (MAS) during long-term follow-up (14.1% of patients with MH needed MAS versus 38.4% of patients without MH; P < ). CONCLUSIONS: MH induced by long-term maintenance IFX treatment is associated with an improved long-term outcome of the disease especially with a lower need for major abdominal surgeries Ṣchnitzler F et al Inflamm Bowel Dis Sep 2009

19 EXTEND Study - Adalimumab EXTEND STUDY DESIGN Baseline ADA 160 mg Week 2 ADA 80 mg Week 4 Induction only* ADA 40 mg eow Week 12 Induction only* ADA 40 mg eow Week 52 N=135 N=129 Primary Endpoint Randomization Stratified by Week 4 CR-70 status Flare/nonresponse (at/after Week 8) Week 8 ADA eow open-label Flare/nonresponse (at/after Week 8) Week 52 Colonoscopies ADA, adalimumab; eow, every other week; CR-70, drop in CDAI 70 from baseline. *ADA induction-only with placebo maintenance; reinitiation of ADA for flare/nonresponse. ADA weekly open-label

8) Week 8 ADA eow open-label Flare/nonresponse (at/after Week 8) Week 52 Colonoscopies ADA, adalimumab; eow, every other week; CR-70,

20 EXTEND Study - Adalimumab Adalimumab + placebo (N=65) Adalimumab mantenimento (N=64) Tutti i pazienti (N=129) Donne, % Età media, anni PCR 10 mg/l, % 43 50* 47* Durata media Crohn, aa CDAI medio SES-CD medio Terapie concomitanti 5-ASA 19 (29%) 9 (14%) 28 (22%) Immunomodulatori 25 (39%) 28 (44%) 53 (41%) Steroidi 25 (39%) 9 (14%) 34 (26%) Antibiotici per Crohn 7 (11%) 7 (11%) 14 (11%) Precedenti anti TNF 41 (63%) 37 (58%) 78 (61%) Rutgeerts P, et al. DDW 2009

21 EXTEND Study - Adalimumab GUARIGIONE MUCOSALE COMPLETA CON ADALIMUMAB ALLA W12 & W52 50 Adalimumab Induction Only Continuous Adalimumab 40 NNT=6.66 NNT=4.16 % of Patients p=0.056 p= p< /61 17/62 7/56 17/61 0/61 15/62 Week 12, ITT Week 12, Per Protocol Week 52, ITT Rutgeerts P, et al. DDW 2009

22 EXTEND Study - Adalimumab GUARIGIONE MUCOSALE COMPLETA CON ADALIMUMAB ALLA W52: PAZIENTI CON GUARIGIONE ALLA W12, ITT Adalimumab Induction Only Continuous Adalimumab 50% 47% % of Patients 40% 30% 20% p=0.009 NNT=2.1 10% 0% 0/8 8/17 Complete Mucosal Healing at Week 52 Among Patients Healed at Week 12 Rutgeerts P, et al. DDW 2009

23 Feagan et al Gastroenterology 2008

24 EXTEND Study - Adalimumab Personal data, from M files

25 CONCLUSIONI La sola efficacia clinica non è più un endpoint sufficiente per l ottimale gestione dei pazienti Nella ricerca di end-point oggettivi e rilevanti per la prognosi, la guarigione endoscopica sembra quindi avere un ruolo rilevante come marker di outcome favorevole Tuttavia è ancora oggetto di validazione sperimentale e non è ancora diffusamente importato nella pratica clinica

26 EXTEND Study - Adalimumab REMISSIONE STABILE SENZA STEROIDI p=0.012 % of Patients NNT=2.5 1/25 4/9 Rutgeerts P, et al. DDW 2009

27 PERCHÉ PERSEGUIRE LA GUARIGIONE MUCOSALE? Rationale clinico fornito da un modello clinico facilmente studiabile: la prevenzione della recidiva post-chirurgica Induzione delle lesioni mucose parallela a sviluppo delle lesioni nei pazienti con re-infusione dell ultrafiltrato da ileostomia nell ansa efferente I pazienti in cui viene reinfuso materiale effluente dalla stomia sviluppano lesioni mucose, alterazioni biochimiche e infine recidiva clinica Harper PH, et al. Gut 1985;26(3): D Haens G, et al. Gastroenterology 1998;114(2):262-7 Ahmad T, et al. Gut 2005;54:A101-A102

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