I biosimilari che verranno: aspetti regolatori e farmacologici

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Adriano Pasquali
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1 XVIII Congresso Nazionale CIPOMO I biosimilari che verranno: aspetti regolatori e farmacologici C. Roni Settore Farmaceutico Regione Veneto

2 FARMACI BIOLOGICI sono macromolecole (es. proteine, glicoproteine o polisaccaridi) ottenuti mediante procedimenti di produzione diversi dalla sintesi chimica, utilizzando processi estrattivi da fonti biologiche (es. colture di cellule procariotiche o eucariotiche non modificate, plasma). FARMACI BIOTECNOLOGICI sono una sottocategoria di farmaci biologici a struttura macromolecolare (proteine, glicoproteine) ottenuti mediante processi di estrazione e purificazione a partire da substrati cellulari/animali che hanno subito un procedimento di ingegnerizzazione genetica (inserzione del gene di interesse) o modifica (fusione cellulare, linee continue, monoclonali) di varia entità. Per BIOSIMILARE si intende un farmaco biotecnologico o biologico, approvato con procedura regolatoria centralizzata europea sostenuta da un esercizio di confronto (comparability exercise) con il prodotto di riferimento, e che può essere commercializzato una volta cessata la copertura brevettuale di quest ultimo. 2

colture di cellule procariotiche o eucariotiche non modificate, plasma).

3 3

4 4

5 principi attivi di classe H in scadenza brevettale nel 2014 Specialità medicinale Principio attivo Scadenza brevetto* MABCAMPATH ALEMTUZUMAB 10/02/2014 KINERET ANAKINRA 26/05/2014 ZIAGEN ABACAVIR SOLFATO 09/07/2014 VISUDYNE VERTEPORFIN 19/07/2014 HERCEPTIN TRASTUZUMAB 29/07/2014 SYNAGIS PALIVIZUMAB 13/08/2014 REMICADE INFLIXIMAB 13/08/2014 ERBITUX CETUXIMAB 15/09/2014 AVASTIN BEVACIZUMAB 28/12/2014 TYSABRI NATALIZUMAB 28/12/2014 LUCENTIS RANIBIZUMAB 28/12/2014 *Fonte: Ministero dello Sviluppo Economico Ufficio Italiano Brevetti e Marchi 5

TRASTUZUMAB 29/07/2014 SYNAGIS PALIVIZUMAB 13/08/2014 REMICADE INFLIXIMAB 13/08/2014 ERBITUX CETUXIMAB 15/09/2014 AVASTIN BEVACIZUMAB

6 Regione del Veneto 9,9% 12,4% 22.3% MABs Altri citostatici Spesa Farmaceutica Ospedaliera 24,3% 75,7% Spesa Farmaceutica Ospedaliera Spesa Farmaceutica Totale 6

7 Framework regolatorio Efficacia, sicurezza e qualità Prezzo e rimborsabilità Regioni Rispetto dei tetti di spesa 7

8 Entrata in vigore: dicembre

Non-clinical studies in vitro in vivo Binding to target antigen(s) Binding to representative isoforms of Fc gamma receptors and complement Fab-associated function Fc-associated functions PK and/or PD

9 Non-clinical studies in vitro in vivo Binding to target antigen(s) Binding to representative isoforms of Fc gamma receptors and complement Fab-associated function Fc-associated functions PK and/or PD and/or Safety PK (in healthy volunteers) PD Clinical studies no test all therapeutic dosage regimens investigate both routes of administration (IV SC) Clinical efficacy RCT Pharmacovigilance risk management plan / pharmacovigilance plan 9

(in healthy volunteers) PD Clinical studies no test all therapeutic dosage regimens investigate both routes

10 The focus of the comparability exercise is to demonstrate similar efficacy and safety compared to the reference medicinal product, not patient benefit per se, which has already been established by the reference medicinal product 10

medicinal product, not patient benefit per se, which has

11 Clinical Efficacy Primary endpoint: clinical endpoint that measures activity Overall Response Rate (ORR, proportion of patients in whom a Complete Response (CR) or Partial Response (PR) was observed). It may also be worthwhile to explore ORR measured at a certain timepoint (ORR at x months) or percentage change in tumour mass from baseline or pathological Complete Response (pcr) in certain clinical settings. PFS and OS should be recorded, where feasible. OS / PFS: influenced by various factors not attributable to differences between the biosimilar mab and the reference mab tumour burden performance status previous lines of treatments underlying clinical conditions subsequent lines of treatment (for OS) Endpoints to prove efficacy in cancer indications: progression free / disease free survival (PFS / DFS) overall survival (OS) important to establish patient benefit for a new anticancer drug, but may not be feasible or sensitive enough for establishing comparability of a biosimilar mab to a reference mab 11

clinical settings. PFS and OS should be recorded, where feasible.

12 Clinical Safety severity and frequency of the adverse reactions immunogenicity Extrapolation of indications Extrapolation of clinical efficacy and safety data to other indications of the reference mab, not specifically studied during the clinical development of the biosimilar mab, is possible based on the overall evidence of comparability provided from the comparability exercise and with adequate justification. 12

mab, not specifically studied during the clinical development of the biosimilar mab, is possible based

13 Registri Farmaci sottoposti a monitoraggio 13

14 Utilizzo di biosimilari nell ambito della Legge n.648/1996 Poiché anche i prodotti biologici possono essere utilizzati per l uso off-label, nel caso di un medicinale biosimilare il cui corrispondente medicinale biologico di riferimento sia già stato autorizzato per l utilizzo off-label e sia, quindi, presente nel richiamato elenco l inserimento del biosimilare non è automatico, ma verrà verificato caso per caso dalla CTS, che si riserva la possibilità di effettuare le proprie valutazioni caso per caso sulla base delle evidenze e della letteratura disponibili, dell esperienza clinica e dell eventuale riconducibilità dell azione terapeutica ad un identico meccanismo d azione. Sostituibilità La legislazione europea ha affidato alle Autorità nazionali competenti dei differenti stati membri autonomia decisionale e legislativa in materia. Tuttavia, l EMA ha precisato che la decisione circa la scelta prescrittiva del medicinale specifico da impiegare, di riferimento piuttosto che biosimilare, debba essere affidata a personale sanitario qualificato. AIFA chiarisce che i medicinali biologici e biosimilari non possono essere considerati sic et simpliciter alla stregua dei prodotti equivalenti, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità terapeutica automatica. Proprio perché i medicinali biologici di riferimento ed i biosimilari sono medicinali simili, ma non identici, l AIFA ha deciso di non includere i medicinali biosimilari nelle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti. Di conseguenza, la scelta di trattamento con un farmaco biologico di riferimento o con un biosimilare rimane una decisione clinica affidata al medico specialista prescrittore. L AIFA considera, tuttavia, che i biosimilari non solo costituiscono un opzione terapeutica a disposizione dei curanti, ma sono da preferire, qualora costituiscano un vantaggio economico, in particolare per il trattamento dei soggetti naive (che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche o per i quali le precedenti esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo). 14

autorizzato per l utilizzo off-label e sia, quindi, presente nel richiamato elenco l inserimento del biosimilare non è automatico, ma verrà verificato caso per caso dalla CTS, che si riserva la

I tetti di spesa della farmaceutica anno Farmaceutica territoriale Farmaceutica ospedaliera tetto riferimeto normativo tetto riferimeto normativo 2007 2008 14,0% DL 159/2007 convertito in legge L

15 I tetti di spesa della farmaceutica anno Farmaceutica territoriale Farmaceutica ospedaliera tetto riferimeto normativo tetto riferimeto normativo ,0% DL 159/2007 convertito in legge L 222/ % ,6% ,3% 2011 DL 39/2009 convertito in legge L 77/2009 DL 78/2009 convertito in legge L 102/2009 2,4% DL 159/2007 convertito in legge L 222/ % 15.7% ,1% DL 95/2012 convertito in legge L 135/ % ,35% DL 95/2012 convertito in legge L 135/2012 3,5% DL 95/2012 convertito in legge L 135/ % 15

4% 2009 13,6% 2010 13,3% 2011 DL 39/2009 convertito in legge L 77/2009 DL 78/2009 convertito in legge L 102/2009 2,4% DL 159/2007

16 16

17 90,0% Obiettivo Regione Veneto anno 2013: % biosimilari > 60% Risparmio previsto su base annua circa 6 mil 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Quota di confezioni di farmaci biosimilari distribuite in Distribuzione Diretta, DPC, convenzionata e consumi ospedalieri sul totale delle confezioni di farmaci appartenenti alle categorie terapeutiche per le quali sono disponibili biosimilari (fattori di crescita granulocitari, epoetine, somatropina) superiore o uguale al 60%. Per il 2014 il monitoraggio è invece in DDD e diviso per categoria ATC 17

ospedalieri sul totale delle confezioni di farmaci appartenenti alle categorie terapeutiche per le quali sono disponibili biosimilari

Ipotizzando una riduzione minima del 20% del prezzo dei principi attivi in scadenza brevettuale nell anno 2014 ad elevato impatto sulla spesa farmaceutica ospedaliera, in particolare trastuzumab,

18 Ipotizzando una riduzione minima del 20% del prezzo dei principi attivi in scadenza brevettuale nell anno 2014 ad elevato impatto sulla spesa farmaceutica ospedaliera, in particolare trastuzumab, bevacizumab e infliximab, e che i consumi delle singole molecole si mantengano costanti rispetto all anno 2013, evitando shift verso prodotti ancora brevettati, la Regione Veneto potrebbe ottenere nei 12 mesi successivi alla perdita delle coperture brevettuali un risparmio pari a 12,8 milioni di. 18

singole molecole si mantengano costanti rispetto all anno 2013, evitando shift verso prodotti ancora brevettati, la Regione

19 Conclusioni Budget - contenimento costi Risparmio SSR/SSN sostenibilità sistema Razionalizzazione delle risorse investimento in innovatività Concorrenza mercato off-patent maggior autoregolamentazione del mercato R&D Pharmaceutical Companies stimolo alla ricerca di nuovi farmaci/quote di mercato Global Health rapporto tra domanda ed offerta per la crescita di un SISTEMA SANITARIO GLOBALE 19

autoregolamentazione del mercato R&D Pharmaceutical Companies stimolo alla ricerca di nuovi

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Dal 2000, con la perdita dei brevetti di importanti principi attivi, abbiamo assistito ad un controllo della spesa territoriale italiana. Le scadenze brevettuali sono aumentate dal 2000 ad 2008 ma dopo