Neoplasia prostatica. Terapia ormonale adiuvante alla chirurgia. Come e quando?

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1 Neoplasia prostatica. Terapia ormonale adiuvante alla chirurgia. Come e quando? C. Selli Cattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia Firenze 9 Febbraio 2008

2 Introduzione Terapia adiuvante Scopo: Eradicazione di minima malattia residua dopo tp locale con intento curativo Obiettivi primari: Incremento della sopravvivenza Obiettivi secondari: Aumento del tempo libero da malattia Aumento del tempo libero da sintomi

3 Introduzione Tp ormonale adiuvante Cellule neoplastiche localmente residue postchirurgia Mts a distanza non evidenziabili alla scintigrafia preoperatoria (micrometastasi) Recidiva dopo prostatectomia radicale

4 Terapia adiuvante: razionale Come ridurre il rischio di ripresa di malattia? Perfezionamento della tecnica chirurgica Terapia neoadiuvante Terapia adiuvante (ormonale o RT o CT) Boccon-Gibod L BJU 2007; 100 (S2): 40-43

5 Terapia adiuvante: quale paziente? Tp adiuvante Pazienti a rischio di ripresa di malattia High risk prostate cancer

6 Storia naturale della progressione del PSA Johns Hopkins Hospital ( ) 1997 pz sottoposti a RRP 315 pz (15%) recidiva biochimica; di questi 103 (34%) hanno sviluppato mts BCR M- BCR M+ RRP senza BCR BCR M- BCR M+ RRP senza BCR Tempo mediano di 8 anni dalla BCR allo sviluppo di mts Tempo mediano di 5 dallo sviluppo di mts al decesso Pound CR JAMA 1999; 281:

7 Terapia adiuvante: quale paziente? Tp adiuvante BCR M- BCR M+ High risk prostate cancer Tp adiuvante BCR M- BCR M+ High risk prostate cancer RRP senza BCR RRP senza BCR Pz che beneficiano Pz che beneficiano Overtreatment

8 Fattori predittivi di ripresa di malattia Molte variabili sono state validate come fattori prognostici indipendenti: Stadiazione clinica Gleason score bioptico PSA alla diagnosi Graefen M J Clin Oncol 2002; 20: Stratificazione del rischio di ripresa biochimico di malattia secondo D Amico: Stadiazione clinica PSA Gleason score D Amico AV JAMA 1998; 280:

9 Fattori di rischio per recidiva biochimica precoce (D Amico) P value PSA (vs 10) > 10 to 20 ng/ml 0.01 > 20 ng/ml Positive biopsies 34 to 50% (vs <34) > 50% Positive margins (vs negative) Stage (vs T2) Grade (vs 2-6) T3a T3b Gleason 7 Gleason 8-10 NS 0.02 NS 0.04 Cox regression multivariable analysis D Amico et al. JCO 2000, 18:

10 Fattori predittivi di ripresa di malattia Percentuale di biopsie positive (Età) D Amico AV Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 310a (Razza) Stadiazione patologica (AJCC-TNM): Presenza ed estensione di coinvolgimento linfonodale Invasione vescicole seminali Estensione extraprostatica Babaian RJ Cancer 2001; 91: Partin AW JAMA 1997; 277: 1445

11 Fattori predittivi di ripresa di malattia: markers molecolari Aumentata espressione del p53 Aumentata espressione del bcl2 Aneuplodia Serafin AM Urol Res 2002; 30: McDonnel TJ Cancer Res 1992; 52: Instabilità dei microsatelliti Elevata espressione della timidilato-sintasi Aumentata espressione di fattori angiogenetici Squilibrio tra metalloproteinasi e loro inibitori Vaishampajan U Crit Rev Hematol/Oncol 2002; 42: Aumentata espressione della proteina EZH2 nel tumore HRPC Varambally S Nature 2002; 419:

12 High risk prostate cancer: modelli predittivi Kattan D Amico Modelli predittivi di ripresa biochimica progressione clinica e mortalità specifica Kattan MW J Natl Cancer Inst 1998; 90: D Amico AV JAMA 1998; 280:

13 Identificazione dei pazienti ad alto rischio Tp adiuvante Pazienti a rischio di mortalità malattia specifica

14 Identificazione dei pazienti ad alto rischio Attingendo dai database di due studi multicentrici (CaPSURE e Center for Prostate DIsease Research) pz ; 5918 pz RRP e 2751 RT ; T1c-4 N+/- M0 PSA-DT < 3 mesi dopo recidiva o il valore del PSA-DT se > 3 mesi risulta significativamente associato con la mortalità malattia specifica e mortalità complessiva D Amico AV J Natl Cancer Inst 2003; 95:

15 Identificazione dei pazienti ad alto rischio Stadio clinico (T2 vs T1c) PSA velocity preoperatoria (> 2 vs < 2) PSA alla diagnosi Significativamente predittivi di mortalità malattia specifica: - Stadio clinico (solo post-rrp) - PSA alla diagnosi - Gleason score bioptico - PSA velocity Gleason bioptico (> 8 vs 7 vs < 6) D Amico AV N Engl J Med 2004; 351:

16 Identificazione dei pazienti ad alto rischio PSA velocity > 2 ng/ml/anno significativamente associata ad un aumentato rischio di decesso malattia specifico (post-rt) D Amico AV JAMA 2005; 294:

17 Identificazione dei pazienti ad alto rischio Significativamente predittivi di mortalità malattia specifica: - PSADT (var. continua) - Gleason score patologico - tempo alla recidiva biochimica Freedland SJ JAMA 2005; 294:

18 Terapia adiuvante: quando? Prostatectomia radicale Paziente ad alto rischio? BCR BCR e mortalità specifica No tp adiuvante Stadiaz. Clinica PSA alla dg Gl. bioptico e patologico PSA velocity (Tempo alla recidiva) (PSADT) Tp di salvataggio Tp adiuvante

19 Caratterizzazione della ripresa biochimica Seminars in Urologic Oncology 1999

20 Tp adiuvante: come? Messing 1999 Wirth 2004 McLeod 2005 (EPC)

21 Messing Caratteristiche Materiali Studio randomizzato Terapia ormonale vs osservazione post-prostatectomia radicale Pazienti valutabili: 98 Età (mediana): 65,6 - range Criteri di inclusione Pz sottoposti a prostatectomia radicale con linfoadenectomia pelvica bilaterale (< ct2) N+ M0

22 Messing Metodi RRP + tp ormonale (48 pz) VS RRP (51 pz) Tp ormonale RRP + goserelin 3,6 mg 1 vv/28 gg o orchiectomia bilaterale VS RRP Risultati spv malattia specifica spv complessiva spv libera di malattia effetti collaterali

23 Messing

24 Messing Conclusioni: CaP N + RRP Follow up mediano 7,1 aa Criticato perché non ha mai raggiunto i preposti 240 pz e per la mancanza di revisione patologica centrale Deprivazione androgenica (Goserelin o orchiectomia) bilaterale riducono la progressione di malattia, la spv complessiva e la spv malattia specifica

25 Messing (follow up aggiornato)

26 Messing (follow up aggiornato) Conclusioni ad un follow up mediano di 11,9 anni. Miglioramento significativo in termini di: Progressione di malattia Spv complessiva Spv tumore specifica

27 Terapia adiuvante negli N+ studio retrospettivo 62 pz stadio D1 follow up medio 10.3 anni PR vs PR + soppressione androgenica precoce Non differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza malattia specifica Beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia Myers RP J Urol 1992; 147: 910-5

28 Terapia adiuvante negli N+ studio retrospettivo 370 pz N+ PR (77) vs PR + deprivazione androgenica (293) Non differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza malattia specifica Beneficio significativo nel braccio adiuvante in termini di percentuale di pz liberi da malattia a 5 aa (80% vs 41%) e 10 aa (76.4 vs 24.3) Zincke H J Urol 2001; 166:

29 Wirth Caratteristiche Materiali Criteri di inclusione studio randomizzato flutamide adiuvante post RRP VS RRP Pazienti valutabili: 309 Età < 75 aa CaP localmente avanzato (pt3-4) N0 M0

30 Wirth Metodi RRP + tp ormonale (152 pz) VS RRP (157 pz) Tp ormonale RRP + Flutamide 250 mg 3/die VS RRP Risultati spv complessiva spv libera di malattia

31 Wirth Conclusioni: In pazienti malattia localmente avanzata N 0 Post-RRP Follow up mediano 6,1 aa Flutamide influenza solo la progressione di malattia Flutamide non influenza la spv

32 McLeod (EPC) Caratteristiche Materiali Criteri di inclusione studio randomizzato, doppio cieco, vs placebo bicalutamide 150 mg/die + RP o RT o WW VS RP o RT o WW Pazienti valutabili: 8113 complessivi (55% RRP, 17% RT, 28% WW) organo confinato o localmente avanzato (T1b 4; N+/-) M0

33 McLeod (EPC) Metodi RRP + tp ormonale (2236 pz) VS RRP (2218 pz) Tp ormonale RRP + bicalutamide 150 mg/die VS RRP Risultati spv complessiva spv libera di malattia

34 McLeod (EPC) Curva di Kaplan-Meier: sopravvivenza libera da ripresa oggettiva di malattia Forest plot: sopravvivenza libera da ripresa oggettiva di malattia e fattori di rischio

35 McLeod (EPC) Curva di Kaplan-Meier: sopravvivenza libera ripresa biochimica Forest plot: sopravvivenza libera da ripresa biochimica e fattori di rischio

36 McLeod (EPC) Forest plot: sopravvivenza complessiva suddivisa per approccio terapeutico n.s. n.s.

37 McLeod (EPC) Conclusioni: In pazienti malattia organo confinata o localmente avanzata N +/- Post-RRP Follow up mediano 7,4 aa Riduzione significativa del rischio di ripresa oggettiva di malattia in pz a rischio elevato: ca localmente avanzato; GS 7-10; PSA preop. > 10 ng/ml Riduzione significativa del rischio di ripresa biochimica di malattia (PSA > 4 ng/ml, indipendentemente dal GS, indipendentemente dalla stadiazione) Nessun vantaggio in termini di spv complessiva

38 Zincke et al 707 pz - prostatectomia radicale pt3b 550 PR vs 157 PR + terapia ormonale Follow up mediano 8.5 anni Incremento della sopravvivenza libera da progressione sistemica e biochimica Miglioramento della sopravvivenza malattia specifica solo nelle neoplasie con corredo diploide Spv media a 10 anni: % PR Spv media a 10 anni: % PR + terapia ormonale Zincke H J Urol 2001; 166:

39 Deprivazione androgenica nei PCA con Gleason > 8 Studi clinici: Heidenreich A Hawkins CA Oefelein MG Heidenreich A Eur Urol Suppl 2002; 1: 135 Hawkins CA Urology 1995; 46: 356 Oefelein MG J Urol 1998; 158: Nessuno studio ha dimostrato un significativo incremento delle sopravvivenza tumore specifica a 10 anni nei pazienti trattati con terapia ormonale adiuvante

40 Deprivazione androgenica nei PCA con Gleason > 8 Dovrebbe essere considerata l opportunità di un trattamento chemioterapico da associare alla deprivazione androgenica Neoplasie prostatiche con Gleason maggiore di 8 possano essere associate primariamente a cellule neoplastiche ormonorefrattarie responsabili della precoce recidiva biochimica Heidenreich A Eur Urol Suppl 2002; 1: 135

41 Deprivazione androgenica: il prezzo da pagare Deprivazione androgenica Sindrome metabolica Anche in assenza di patologia cardiovascolare di base o di diabete Aumento rischio morte da infarto cardiaco Keating NL J Clin Oncol 2006; 24: Crook J Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: Cleeman JI JAMA 2001; 285: Lakka HM JAMA 2002; 288:

42 Deprivazione androgenica: il prezzo da pagare Anemia incremento ponderale Insulino-resistenza Incremento rigidità parietale Sindrome metabolica Dislipidemie Cardiopatia Keating NL J Clin Oncol 2006; 24: Crook J Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: Cleeman JI JAMA 2001; 285: Lakka HM JAMA 2002; 288:

43 Evidenze cliniche Incremento della mortalità in pazienti con CaP organo-confinato in WW nel braccio Bicalutamide rispetto al placebo Wirth MP J Urol 2004; 172:

44 Evidenze cliniche

47 Terapia adiuvante o di salvataggio? Fattori prognostici preoperatori Fattori prognostici postoperatori Scelta di un approccio multimodale Tp adiuvante? Tp di salvataggio

48 Conclusioni Tp adiuvante post RRP ha efficacia dimostrata solo in pazienti N + La cinetica del PSA (preoperatoria ed alla recidiva) assume sempre maggior peso nel decision making di pazienti ad alto rischio In pazienti ad alto rischio non vi è evidenza di una maggiore efficacia della terapia post-operatoria rispetto a quella di salvataggio (eccetto N+) Selezionare i pazienti a cui riservare la tp adiuvante per evitare overtreatment

49 Neoplasia prostatica. Terapia ormonale adiuvante alla chirurgia. Come e quando? C. Selli Cattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia Firenze 9 Febbraio 2008