1. Distonia Cervicale 4 2. Diffusion Tensor Imaging (DTI) Principi fisici Applicazioni della DTI 24

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1 DIPARTIMENTO DI NEUROLOGIA E PSICHIATRIA DOTTORATO DI RICERCA IN NEUROSCIENZE SPERIMENTALI E CLINICHE XXIV CICLO Coordinatore: Chiar.mo Prof. Alfredo Berardelli A.A STUDIO DI RM IN PAZIENTI CON DISTONIA CERVICALE: ALTERAZIONI ULTRASTRUTTURALI RILEVATE CON DTI (DIFFUSION TENSOR IMAGING) E VALUTAZIONE MEDIANTE ANALISI CON SPM-VBM (STATISTICAL PARAMETRIC MAPPING-VOXEL BASED MORPHOMETRY) Relatore: Chiar.ma Prof.ssa Patrizia Pantano Dottoranda: Dott.ssa Porzia Totaro

2 Indice Generale 1. Distonia Cervicale 4 2. Diffusion Tensor Imaging (DTI) Principi fisici Applicazioni della DTI Voxel Based Morphometry (VBM) Metodologia 28 - Normalizzazione Spaziale 29 - Segmentazione 30 - Smoothing 31 - Analisi Statistica 31 - Ulteriori considerazioni nella fase di pre-processing Limiti della VBM Applicazioni della VBM Parte Sperimentale Introduzione Materiali e Metodi 46 - Pazienti 46 - Acquisizione delle immagini di RM 47 - Analisi dei dati DTI 48 - Analisi statistica DTI 49 - Valutazione Volumetrica VBM 50 - Analisi Statistica VBM Risultati Discussione Conclusioni Bibliografia Appendice 72 2

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4 1. Distonia cervicale La distonia è un disturbo del movimento caratterizzato da contrazioni muscolari prolungate e spesso dolorose, diffuse o localizzate a specifici gruppi muscolari, che determinano movimenti involontari torsionali e posture anomale, con una ampia varietà di presentazioni e gravità del quadro clinico. Il termine distonia, originariamente introdotto da Oppenheim nel 1922 per la condizione clinica da lui descritta come distonia muscolorum deformans, è stato variamente utilizzato nel corso degli anni e, tuttora viene impiegato sia con riferimento alla specifica entità nosografica descritta da Oppenheim, sia per indicare i movimenti involontari patologici che caratterizzano altre analoghe condizioni cliniche [Fahn et al. 1986]. Il termine torsione viene spesso utilizzato assieme a quello di distonia (distonia da torsione), per meglio definire la qualità dei movimenti involontari. La caratteristica di movimento torsionale distingue i movimenti distonici dalle discinesie di altra natura e dalle condizioni patologiche che presentano aumento del tono muscolare. Le caratteristiche cliniche più tipiche dei movimenti distonici sono rappresentate da: 1- lunga durata (a differenza della brevità dei movimenti coreici e mioclonici); 2- contrazione continua e simultanea dei muscoli agonisti e antagonisti; 3- aspetto torsionale dei movimenti. I movimenti distonici possono essere di durata variabile e a volte così brevi da sembrare movimenti mioclonici (myoclonus dystonia). I movimenti distonici sono presenti a riposo, ma subiscono l influenza 4

5 dell azione motoria. Tale influenza è di tipo induttivo, quando l azione motoria innesca o accentua il movimento distonico e trova la massima espressione nel caso delle distonie compito-specifiche, nelle quali solo uno specifico tipo di movimento è in grado di indurre l anomalia distonica (task specific). Con l aggravarsi delle condizioni cliniche, la distonia può essere provocata anche da atti motori non specifici o da movimenti di altri segmenti del corpo (overflow). Meno frequentemente, l esecuzione di movimenti volontari può determinare una riduzione dei movimenti distonici presenti a riposo (paradoxical dystonia). L influenza esercitata dai movimenti invece è di tipo soppressivo quando l azione motoria (in parte associata anche alla stimolazione sensoriale) riduce l intensità o determina la scomparsa della postura o del movimento distonico. Tali azioni sono i cosiddetti gesti antagonisti altrimenti noti come trucchi sensitivi. Le sindromi distoniche possono essere classificate in rapporto all età d esordio, la causa eziologica e la distribuzione topografica dei movimenti involontari [Fahn et al. 1986]. La classificazione in base all età d esordio (infantile: 0-12 anni, adolescenziale: anni, adulta: superiore ai 20 anni) risulta particolarmente importante ai fini prognostici, dal momento che le forme ad esordio più precoce sono caratterizzate da una maggiore gravità (rapida evoluzione e distribuzione diffusa). Le forme precoci di solito esordiscono a un arto (più frequentemente inferiore) e si diffondono successivamente agli altri arti e al tronco. Le forme tardive interessano generalmente il collo, la muscolatura cranica (ivi comprese le corde vocali) o gli arti superiori e tendono a rimanere localizzate, interessando al massimo solo i distretti contigui. 5

6 La classificazione eziologica suddivide le sindromi distoniche in idiopatiche o primarie (familiari e sporadiche) e sintomatiche o secondarie. Si parla inoltre di distonie primarie quando la distonia è l'unico sintomo presente, con probabile eziopatogenesi geneticamente determinata, e di distonie secondarie quando alla distonia sono associati altri sintomi neurologici e non, in genere sono conseguenti a danno perinatale, ad assunzione di alcuni farmaci con azione sul sistema nervoso o associate ad altre patologie (es. malattia di Parkinson, malattia di Wilson, ictus cerebrale, forme tumorali, ecc.). Dal punto di vista topografico le sindromi distoniche possono colpire qualsiasi parte del corpo con distribuzione: a. Focale, con interessamento di una sola regione corporea; b. Segmentale, con interessamento di due regioni contigue (craniale, assiale, brachiale, crurale); c. Multifocale, con interessamento di due regioni non contigue; d. Generalizzata, combinazione di una forma segmentale crurale con interessamento di qualunque altra regione; e. Emidistonia, con interessamento di un emisoma. La mancanza di precisi riscontri neuropatologici e l apparente alterazione di più sistemi neurotrasmettitoriali (noradrenergico, serotoninergico, dopaminergico) non hanno consentito di identificare una specifica base strutturale. L ipotesi di una disfunzione biochimicofunzionale dei gangli della base e del tronco encefalico viene avanzata per analogia con il frequente coinvolgimento di tali strutture nelle forme di distonia sintomatica [Marsden et al. 1985]. 6

7 Di fatto, le diverse forme sembrano condividere un comune substarto fisiopatologico contraddistinto dall eccessiva coattivazione della muscolatura antagonista e dalla presenza di movimenti volontari lenti e goffi, con coinvolgimento finalistico di muscoli distanti (il così detto over flow ) [Rothwell et al. 1983]. Tali fenomeni sono stati posti in relazione con la presenza di un deficit dei meccanismi inibitori spinali e troncali (ad esempio l inibizione reciproca) che farebbe seguito all alterazione delle connessioni anatomo-funzionali tra gangli della base e specifiche aree corticali (inclusa l area supplementare motoria), con iperattività della via diretta (figura 1) [Hallett et al. 1993]. Questa ipotesi del resto sembra avvalorata dai dati ottenuti da studi con PET che mostrano un ipometabolismo striatale a riposo ed una iper-attivazione delle aree associative frontali (con ridotta attivazione della corteccia sensitivo-motoria) durante il movimento. La classificazione eziologica distingue: (1) distonia primaria; (2) distonia-plus; (3) distonia associate a malattie eredodegenerative; (4) distonia secondaria. Per classificare una sindrome distonica come distonia primaria, l espressione fenotipica principale deve essere la distonia e non devono essere presenti concomitanti disturbi del movimento. Unica eccezione a questa regola è il tremore, presente come tremore distonico e risultante dall attivazione ritmica di segmenti coinvolti dal disturbo. I criteri diagnostici della distonia primaria prevedono la presenza di movimenti e posture distoniche, storia perinatale e sviluppo normali, assenza di patologie o assunzione di farmaci in grado di indurre distonia, assenza di concomitanti segni di deficit motori di tipo piramidale e cerebellare o di anomalie sensitive e cognitive, negatività degli esami strumentali (dosaggio del rame, risonanza magnetica cerebrale). L età di esordio della distonia primaria 7

8 varia dalla prima infanzia all età adulta e presenta una distribuzione bimodale con valori di moda a 9 anni (precoce) e 45 anni (tardivo). La distribuzione corporea della distonia varia in accordo all età di esordio, interessando dapprima gli arti (in particolare inferiori), se precoce, il collo e la muscolatura cranica, se tardiva. Tra le distonie primarie si distinguono le seguenti forme: 1. Distonia di Oppenheim. Forme infantili o adolescenziali con esordio agli arti (maggiormente associate ad alterazioni del gene DYT1, in particolare delezione GAG). 2. Distonia ad esordio nell infanzia e dell adulto, familiari, con interessamento degli arti, del collo o della muscolatura cranica (associate ad alterazioni genetiche mappate sul cromosoma 8, DYT6). 3. Distonia ad esordio nell età adulta, cervicale (DYT7). 4. Forme adulte, familiari, con coinvolgimento prevalente dei segmenti cranio-cervicali. 5. Forme adulte, sporadiche. E stata identificata una mutazione del gene DYT1 con delezione GAG [Ozelius et al. 1997]. Tale delezione determina la perdita di un residuo di una coppia di acido glutamico a livello della regione carbossiterminale della proteina denominata torsina A. Tale proteina ha un dominio legante l ATP con una remota somiglianza a quello della superfamiglia delle heat shock protein, che si distinguono per la loro capacità di legame e scissione dell ATP, oltre che di altri oligomeri. Tali proteine svolgono una funzione di chaperone nel processo di riparazione delle proteine danneggiate. Se il processo di riparazione non avviene, le proteine danneggiate possono aggregarsi o morire per processi di apoptosi. La torsina A è stata identificata a livello dei neuroni 8

9 dopaminergici della pars compacta della sostanza nera, del nucleo dentato, delle cellule del Purkinje, della base del ponte, del locus coeruleus, di vari nuclei talamici, del nucleo del peduncolo pontino, della corteccia ippocampale e frontale [Augood et al. 1998J]. Le più frequenti forme di distonia cranica sono: 1- il blefarospasmo (con interessamento del m. orbicolare dell occhio e dei mm facciali limitrofi); 2- la distonia linguale (mm della lingua); 3- distonia oro-mandibolare (mm innervati dal V, VII, X e XII nervi cranici); 4- distonia laringea (mm faringei); 5- torcicollo spasmodico o distonia cervicale (mm sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, trapezio, splenii e nucali); 6- crampo dello scrivano (mm della mano, avambraccio e braccio); 7- distonia assiale (mm dorso-lombari); 8- distonia della gamba (mm del piede, gamba, coscia). La distonia cervicale (o torcicollo spasmodico) rappresenta la più frequente forma focale di distonia, con una prevalenza di circa 5.9 per ed un esordio intorno alla quinta decade, caratterizzata da contrazioni distoniche dei muscoli cervico-nucali e conseguenti anomalie della posizione del capo e del collo, frequentemente associati a dolore cervicale. La deviazione del capo può avvenire in qualsiasi piano dello spazio (torcicollo rotazionale, laterocollo, retro collo, antecollo), a seconda dei muscoli coinvolti, ed assumere un aspetto tonico, ma, nella maggior parte dei casi, le contrazioni involontarie appaiono intermittenti ( spasmodiche ) ed irregolari, spesso con la contemporanea presenza di un tremore del capo di tipo posturale. Frequente è il dolore, anche di intensità notevole, causato dalla contrazione muscolare e dall artrosi cervicale secondaria. Il torcicollo può essere transitoriamente alleviato ricorrendo a gesti antagonisti (ad esempio toccandosi il viso) mentre può accentuarsi 9

10 in situazioni ad elevato contenuto emozionale o durante specifiche attività motorie (camminare, scrivere). Sono state anche descritte transitorie remissioni spontanee, ma il decorso è solitamente cronico. Per il momento le terapie per la distonia sono solo sintomatiche, mirano cioè a lenire i sintomi della malattia ma non sono in grado di guarire dalla malattia. Fa eccezione la Distonia responsiva alla L-Dopa, i cui pazienti rispondono in modo deciso alla terapia con L-Dopa con la completa scomparsa, nella maggior parte dei casi, dei sintomi. Il trattamento farmacologico delle distonie focali si avvale di farmaci per via generale e farmaci ad azione locale. Tra i primi sono utilizzati gli anticolinergici (triesifenidile), gli antiepilettici (valproato, gabapentin), gli antispastici (baclofen, tizanidina, benzodiazepine), tutti farmaci gravati da effetti collaterali di una certa rilevanza. Tra i farmaci ad azione locale la tossina botulinica, per l'efficacia e la relativa sicurezza di impiego rappresenta il trattamento di prima scelta nelle distonie focali, oltre che in altri disordini motori. La tossina botulinica è una neurotossina prodotta dal Clostridium botulinum di cui esistono in natura 7 sierotipi: A, B, C, D, E, F, G, anche se è la Tossina Botulinica-A quella comunemente utilizzata come standard di trattamento nei pazienti con DC migliorandone la qualità di vita. Bloccando la liberazione di acetilcolina dal terminale presinaptico attraverso la inattivazione di una proteina che regola l'esocitosi impedisce il rilascio di acetilcolina dalle vescicole sinaptiche e quindi blocca la trasmissione neuromuscolare. Il grado della paralisi indotta dalla tossina botulinica dipende dalla dose, dal volume di diluizione e dalla diffusione, la durata di azione dipende dalla dose, dal sierotipo usato e dalle caratteristiche del muscolo inoculato (più efficace per muscoli fasici). Spesso oltre all'indebolimento muscolare si ottiene una riduzione del dolore che generalmente precede 10

11 la riduzione dello spasmo. Tra gli effetti indesiderati loco-regionali, i più frequenti sono: per il blefarospasmo ptosi, diplopia, cheratite; per la distonia cervicale idiopatica difficoltà nella deglutizione; per la disfonia spasmodica: ipofonia e disfagia, per le distonie dell'arto superiore eccessiva debolezza della mano, neurite brachiale. Trattamenti ripetuti potrebbero dare luogo alla formazione di anticorpi circolanti anti tossina botulinica (il 3-5% dei pazienti trattati diventano non-responders) e a modificazioni strutturali delle unità motorie; l insorgenza di queste ultime potrebbe condizionare gli effetti del trattamento cronico con tossina botulinica, prolungandone o riducendone la durata, oppure richiedendo dosaggi maggiori o minori per ottenere gli stessi benefici. Di recente, tuttavia, alcuni studi hanno messo in evidenza la sicurezza e l efficacia del trattamento continuativo anche per più di dieci anni [Haussermann et al, 2004]. L'uso continuativo di trattamento botulinico sembra evitare nelle distonie cervicali idiopatiche l'insorgenza di gravi alterazioni degenerative della colonna cervicale con le conseguenti sindromi compressive mielo-radicolari. Si è dimostrata di grande importanza anche la terapia di supporto e riabilitativa, anche nelle forme lievi che comunque compromettono l'integrità fisica e l'immagine di sé del paziente. Ulteriore e più recente opportunità terapeutica per questi pazienti è rappresentata dalla stimolazione profonda cerebrale (deep brain stimulation, DBS) generalmente a livello del GPi, che si è dimostrata una tecnica efficace nelle forme gravi di DC [Collins et al, 2010; Uc et al, 2007; Hung et al, 2007; Ostrem et al, 2007]. 11

12 2. Diffusion Tensor Imaging (DTI) La valutazione con risonanza magnetica (RM) della diffusione protonica nell uomo è iniziata nei primi anni 90 con studi sull encefalo di soggetti normali che hanno dimostrato la capacità della metodica di rilevare l anatomia tridimensionale dei fasci di fibre nervose [Hajnal et al. 1991]. Come ormai noto questa tecnica è basata sulla misurazione del movimento Browniano (casuale) delle molecole, e può caratterizzare le proprietà della diffusione dell acqua per ogni elemento volumetrico (voxel) di un immagine. L analisi dei tempi di rilassamento e lo studio della diffusione protonica con RM consentono di ottenere informazioni differenti sullo stato dei protoni nei tessuti biologici, soprattutto dell acqua cosiddetta legata e libera. In particolare, le immagini di diffusione protonica con RM forniscono un affascinante sintesi di studio tra il movimento microscopico delle molecole di acqua, le proprietà delle fibre mielinizzate, l anatomia macroscopica del cervello e le variazioni della diffusione di acqua in condizioni patologiche. Il sistema per misurare il fenomeno della diffusione in RM fu sviluppata da Stejskal e Tanner negli anni 60, ma solo di recente è stato estesamente applicato allo studio in vivo sull uomo. Fisicamente la diffusione è il risultato del movimento di traslazione termica delle molecole: il movimento è casuale, ovvero browniano, e le distanze in questione sono in genere microscopiche (nell ordine dei µm). Queste distanze sono dello stesso ordine di grandezza delle dimensioni cellulari, per cui la misura della diffusione protonica può consentire di valutare l integrità e la funzionalità cellulari sia in condizioni normali che patologiche. Infatti, le interazioni tra 12

13 l ambiente intra ed extra cellulare influiscono sulla diffusione di molecole di acqua determinando quindi perturbazioni del loro flusso diffusivo. Il tensore di diffusione (Diffusion Tensor Imaging, DTI), considerato di fatto come sviluppo dell imaging RM in diffusione (Diffusion weighted imaging, DWI), rappresenta a tutti gli effetti una tecnica in grado di mettere in evidenza non solo l entità della diffusione, ma anche la direzione della diffusione delle molecole di acqua nei tessuti. Applicando gli appropriati gradienti di campo magnetico, l imaging di RM può essere sensibilizzata al moto randomico e termico delle molecole d acqua nella direzione del gradiente di campo. Più recentemente, la dipendenza della diffusione molecolare sull orientamento delle fibre di sostanza bianca ha riscosso grande interesse nello studio dei fattori che influenzano questa dipendenza e nella mappatura spaziale di queste fibre usando la diffusione. 2.2 Principi Fisici Il movimento randomico delle molecole di acqua (diffusione) in presenza di un forte gradiente magnetico, determina una perdita di segnale in RM come risultato del defasamento di coerenza degli spin. L applicazione di una coppia di forti gradienti capaci di esaltare le differenze di diffusione delle molecole di acqua nei tessuti biologici è nota come sensibilizzazione alla diffusione o immagine pesata in diffusione [Le Bihan et al. 1988; Turner et al. 1990]. Il principio di diffusione protonica, infatti, si basa sull osservazione che in un sistema stazionario di nuclei non in equilibrio, soggetto ad un gradiente di campo magnetico, gli spin subiscono un flusso diffusivo. La densità di questo flusso dipende dal gradiente del campo magnetico secondo il 13

14 coefficiente di diffusione (D) tipico del sistema, cioè da un coefficiente che misura il grado di traslazione delle molecole di acqua su piccole distanze (diffusione) legato ai movimenti Browniani, per ogni elemento di volume (voxel) di un immagine. Le molecole d acqua possono presentare due tipi di movimento: il primo detto coerente e l altro incoerente. Il moto coerente è caratterizzato dal movimento delle molecole d acqua lungo un certo asse, come ad esempio il flusso sanguigno. Il moto incoerente (ad esempio il moto termico browniano) è caratterizzato, invece, dal possibile spostamento delle molecole d acqua lungo ogni asse arbitrario dello spazio. La distinzione tra questi due tipi di movimento è a volte difficile, infatti, in un voxel ove siano presenti molti vasi sanguigni, ognuno dei quali caratterizzato da moto coerente, l analisi del movimento dell acqua nel suo insieme può apparire incoerente. La comprensione della diffusione delle molecole d acqua, e del suo legame con la DWI, deve essere caratterizzata ulteriormente da alcuni parametri come lo spostamento, la dimensione, la forma e l orientamento (figura 2). Il movimento delle molecole d acqua può essere altresì descritto osservando come una goccia d acqua si spande su di una superficie, in un certo tempo. L acqua che diffonde lungo una sola direzione descriverà uno spostamento (flusso); invece, l acqua, che nel tempo t, diffonde liberamente in ogni direzione dello spazio, presenterà una superficie, o dimensione, più ampia, che includerà la posizione iniziale (moto incoerente o diffusione). La forma della diffusione delle molecole d acqua può essere una sfera (diffusione libera o Isotropica) o un ellissoide (diffusione ellissoidale o Anisotropica). Queste considerazioni sono importanti al fine di poter 14

15 comprendere e valutare le caratteristiche della diffusione dell acqua nei sistemi biologici, sia in condizioni fisiologiche sia patologiche. Tali caratteristiche in una struttura altamente compatta e organizzata quale la sostanza bianca encefalica rivestono grande importanza ai fini della comprensione di molti processi patologici che la coinvolgono. La sostanza bianca encefalica è formata da fasci di fibre strettamente addensati ed allineati lungo una stessa direzione, ove la mielina e le membrane cellulari rappresentano una barriera alla diffusione perpendicolare delle molecole d acqua. La forma della diffusione dell acqua nella sostanza bianca encefalica è rappresentata, quindi, da un ellissoide, caratterizzante la diffusione Anisotropica, ove è fondamentale stabilire l orientamento dell ellissoide stesso. Una riduzione della diffusione anisotropica è stata dimostrata in molti processi patologici che coinvolgono la mielina o l integrità assonale, come in molte patologie del sistema nervoso centrale (SNC). L immagine pesata in diffusione, quindi, è influenzata soltanto dal movimento incoerente e dai parametri che descrivono la diffusione ellissoidale (dimensione, forma e orientamento dell ellissoide), e non dal movimento coerente, come ad esempio il flusso sanguigno [Pizzini et al. 2003]. Da un punto di vista sperimentale, l applicazione di un impulso di gradiente di campo lungo un asse, per esempio z, crea un defasamento del momento magnetico dello spin, che è funzione della sua posizione lungo l asse z. Se lo spin è stazionario, l applicazione di due successivi impulsi di gradiente opposti fa si che lo sfasamento sia nullo. Se lo spin è soggetto ad un processo di diffusione, e per tanto in movimento lungo la direzione del gradiente, subisce un defasamento netto, funzione dello 15

16 spostamento e del gradiente. Questo defasamento del momento magnetico associato si traduce in una netta riduzione della magnetizzazione totale del volume elementare che, se gli spin nucleari sono sottoposti ad impulsi di gradiente di intensità G, durata δ ed applicati dopo un intervallo di tempo Δ, è definibile in: M/M 0 = exp [- (γδg) 2 ΔD] dove γ è il rapporto giromagnetico. La riduzione della magnetizzazione è proporzionale all intensità del gradiente G ed al tempo di applicazione del gradiente δ, che deve essere piccolo perché altrimenti la diffusione durante l applicazione del gradiente non sarebbe più trascurabile. Il risultato quindi sarà un attenuazione del segnale in relazione alla diffusione. Per rendere le immagini più sensibili a questo fenomeno, sono applicati due potenti gradienti aggiuntivi collocati simmetricamente rispetto all impulso a 180, e variando l ampiezza di questi gradienti si può ottenere una diversa pesatura delle immagini in diffusione. Il grado della pesatura in diffusione è descritta dal valore di b (bvalue), un parametro che è determinato dallo schema dei gradienti usato nell esperimento di RM. Lo schema più comunemente usato è quello spin-echo di Stejskal-Tanner [Stejskal et al. 1965]. Questo schema prevede l applicazione, tra due impulsi di radiofrequenza (RF) a 90 e 180, di due gradienti di campo magnetico oscillanti, uguali ma di azione opposta per ogni direzione dello spazio (Gx, Gy, Gz). Al tempo di eco TE, alla creazione del segnale RM contribuiscono quei nuclei che risentono dello stesso campo magnetico locale, dopo l applicazione dell impulso a 180. Se i nuclei non sono in movimento lungo la direzione di applicazione del gradiente durante il periodo TE, l effetto di defasamento del secondo impulso di gradiente cancella quello creato dal 16

17 primo e non c è attenuazione di segnale, se non quello dovuto ad altri processi di rilassamento. Se invece i nuclei si muovono con un moto traslazionale casuale, dovuto a processi di diffusione molecolare, ogni spin nucleare è sottoposto ad un campo magnetico di intensità diversa durante il secondo impulso di gradiente rispetto al precedente e quindi subisce un defasamento netto. Secondo lo schema di Stejskal-Tanner il b-value è determinato dalla durata (δ) e dall intensità (G) degli impulsi di gradiente, e dall intervallo di tempo tra i due impulsi di gradiente (Δ), secondo l equazione: b-value: (γgδ) 2 (Δ-δ/3) Pertanto al fine di generare processi diffusivi, misurabili con apparecchiature RM in uso clinico, sono necessari gradienti di campo intensi (almeno 20 mtm 1 ) e con caratteristiche temporali estremamente veloci (circa 400 µsec). Se si applicassero i gradienti di Stejskal e Tanner ad una sequenza convenzionale, nella durata di acquisizione di ogni singola immagine di diffusione potrebbero inserirsi pesanti artefatti, come quelli dovuti a pulsazioni cardiache, pulsazioni del fluido cerebrospinale e a movimenti della testa del paziente. La presenza di questi artefatti lungo la direzione di codifica di fase del segnale renderebbe quasi impossibile valutare il coefficiente di diffusione. Questi problemi possono essere in parte superati utilizzando sequenze Eco-Planari (Single-Shot EPI) con impulsi di gradiente pesati in diffusione. La tecnica EPI utilizza ampi e veloci gradienti di lettura per generare un set completo di echi di gradiente, ed è estremamente sensibile alla diffusione protonica. Questo set di echi può essere realizzato sia in una sequenza spin echo (SE), in cui una coppia di impulsi di gradiente della stessa polarità vengono 17

18 applicati ad entrambi i lati di un impulso a 180, che in una sequenza in eco di gradiente (GE), ove una coppia di gradienti bipolari viene applicata prima dell acquisizione del segnale. Le sequenze EPI consentono inoltre di acquisire set completi di più immagini al secondo (in genere almeno 10) e ciò permette di ottenere più immagini diversamente pesate in diffusione, fatto essenziale per generare mappe del tensore di diffusione, per le quali sono necessari almeno sei valori per localizzazione. In ogni pixel dell immagine, l intensità dipende dalla diffusione dell acqua nel tessuto lungo ogni asse: più rapidi sono i processi di diffusione e più scuri saranno i corrispondenti pixel dell immagine. L intensità assoluta dell immagine DWI dipende da quanto l immagine è pesata in diffusione (b value), ma è influenzata anche dalle tecniche di acquisizione dei dati e dai corrispondenti parametri tissutali (T1, T2 e DP). Per eliminare l influenza di tali parametri ed ottenere solo informazioni sulla diffusione (quantificazione della diffusione protonica), si possono calcolare le mappe del coefficiente di diffusione apparente (ADC, usualmente misurato in mm 2 /sec o cm 2 /sec), ottenute dalla differenza di contrasto tra le immagini pesate in T2 e quelle pesate in diffusione, in modo tale da eliminare contaminazioni del tempo di rilassamento T2 (T2 shine through); è necessario, quindi, disporre di almeno due immagini che sono diversamente pesate in diffusione (con almeno due differenti valori di b, in genere di 20 e 1000 sec/mm 2 ) ma identiche per quanto riguarda gli altri parametri, in base alla formula: D = ln (S/S0)/b dove D è la costante di diffusione apparente per ogni pixel dell immagine, il valore b, come detto, è una misura della sensibilizzazione dell immagine alla diffusione, dipendente dall ampiezza 18

19 e dalla durata del gradiente e dal tempo tra i due gradienti di diffusione, S0 è il segnale nell immagine ottenuta con b =0 (T2) e S è il segnale nell immagine ottenuta con b 0. Il più basso valore di b in genere è poco più grande di zero per eliminare gli effetti dei grossi vasi e del flusso. Assegnando una scala di grigi al range dei valori di ADC in ogni voxel si ottiene una mappa di ADC. Nella sostanza bianca la diffusione libera delle molecole di acqua non è uguale in tutte le direzioni dello spazio tridimensionale (anisotropia) [Chenevert et al. 1990; Moseley et al. 1990]. I protoni dell acqua presentano infatti una mobilità diversa nelle diverse direzioni dello spazio per la presenza di barriere biologiche (figura 3), e pertanto la costante di diffusione sarà diversa secondo la direzione in cui viene applicato il gradiente di diffusione. La diffusione anisotropa è ottenuta principalmente dall orientamento dei fasci di fibre nella sostanza bianca ed è influenzata da caratteristiche micro e macro strutturali [Pierpaoli et al. 1996]. Tra le caratteristiche microstrutturali, l organizzazione intrassonale influenza grandemente la diffusione anisotropa; tra le altre determinanti vanno considerate la densità delle fibre e di cellule neurogliali, il grado di mielinizzazione ed il diametro individuale delle fibre. Su scala macroscopica la variabilità nell orientamento dei fasci di sostanza bianca in un voxel dell immagine è influenzata dal grado di anisotropia assegnata a quel voxel [Pierpaoli et al. 1997]. Il gradiente di diffusione applicato lungo l asse parallelo a quello della direzione delle fibre, darà come risultato una riduzione o perdita del segnale in quella direzione, perché crea un processo diffusivo (defasamento) lungo la direzione di applicazione del gradiente. Ad esempio il gradiente applicato lungo l asse x (direzione destra-sinistra) 19

20 determinerà una riduzione del segnale nella sostanza bianca che decorre in questa direzione, come il corpo calloso, mentre un gradiente di diffusione applicato lungo l asse y (direzione antero-posteriore) determinerà una riduzione di segnale nelle radiazioni ottiche, ed infine un gradiente di diffusione applicato lungo l asse z (direzione superoinferiore) determinerà un basso segnale nei tratti di sostanza bianca decorrenti in questo senso, come il braccio posteriore della capsula interna e il fascio cortico spinale. Al contrario, i protoni dell acqua che si muovono perpendicolarmente alla direzione di applicazione del gradiente, saranno costretti ad una minore diffusività ed il segnale si traduce in un maggior segnale, apparendo pertanto iperintensi. Il movimento ellissoidale delle molecole d acqua (diffusione anisotropa) può essere ulteriormente caratterizzato, in rapporto alla sua forma ed orientamento, dalla tecnica DTI (Diffusion Tensor Imaging). In generale, un tensore è un entità matematica alquanto astratta avente specifiche proprietà che permette di quantificare complessi fenomeni fisici, come ad esempio le proprietà di un ellissoide nei tre piani dello spazio. In questo contesto il tensore è semplicemente una matrice di numeri derivanti da misure di diffusione in differenti direzioni, con la quale poter stimare il movimento ellissoidale delle molecole di acqua in rapporto alla sua forma ed orientamento. La matrice del tensore può essere facilmente visualizzata come un ellissoide, il cui diametro in ogni direzione è una stima della diffusività in quello stesso verso, e il cui asse maggiore è orientato nella direzione della massima diffusività (figura 4). Con l uso della DTI il grado di anisotropia e la direzione locale delle fibre possono essere mappate voxel per voxel, fornendo una grande opportunità per lo studio dell architettura della sostanza bianca in vivo. 20

21 Il modello del Tensore di Diffusione consiste in una matrice 3x3 derivata dalla misura di diffusività in almeno sei direzioni non colineari. Sono necessari, quindi, almeno sei gradienti di diffusione e quindi sei mappe di ADC lungo sei direzioni ortogonali. Dalle misurazioni lungo 6 assi indipendenti (3 ortogonali puri: x, y, z, e 3 combinati: xy, xz, yz) si può così caratterizzare l ellissoide di diffusione, in cui 3 valori descrivono la Forma (λ 1, λ 2, λ 3 ), o configurazione dell ellissoide (Traccia = λ 1 +λ 2 +λ 3 ) che è indipendente dall orientamento e riflette la grandezza dell ellissoide, e 3 vettori descrivono il suo Orientamento (ν 1, ν 2, ν 3 ). Sono quindi necessarie un numero minimo di sei mappe di ADC per calcolare la forma e l orientamento del tensore di diffusione e, quindi, dell ellissoide. Questo procedimento viene attuato per ogni pixel della DTI, che contiene i sei parametri (λ 1, λ 2, λ 3 e ν 1, ν 2, ν3) dell ellissoide di diffusione. Aumentando il numero delle direzioni codificate si perfezionerà l accuratezza delle misurazioni del tensore per ogni arbitrario orientamento. Per rappresentare l ellissoide sono state concepite molte tecniche di diffusione, le quali sono state classificate in bidimensionali (Fractional Anisotropy, FA; Mappe del vettore; Color map), e tridimensionali (Fiber Tracking). La Frazione di Anisotropia (Fractional Anisotropy, FA) è la tecnica di diffusione più usata per caratterizzare l ellissoide in merito alla sua estensione. Il range di valori relativi alla FA è compreso tra zero (Isotropia) e uno (massima Anisotropia) [Coremans et al. 1994; Shimony et al. 1999], e la relazione matematica che la descrive è la seguente: 21

22 dove denota la media dei tre valori caratteristici della matrice, che è uguale alla direzione media della diffusione [Pierpaoli et al. 1996]. In una mappa di FA la sostanza bianca e quella grigia presentano un contrasto più alto che nelle immagini pesate in T1 e T2. La spiegazione di questo differente contrasto nelle mappe di FA non è ancora completamente chiara, ma si pensa che possa essere correlato alla densità di fibre assonali [Beaulieu et al. 1994; Huppy et al. 1998, 2001; Ito et al. 2002]. Il valore della FA aumenta durante il normale sviluppo encefalico, suggerendo una possibile correlazione con lo sviluppo della guaina mielinica e il completarsi del processo di mielinizzazione; tuttavia, anche nelle fibre assonali senza guaina mielinica è stato riscontrato un valore di FA diverso da zero, e quindi una certa quota di anisotropia [Beaulieu et al. 1994; Jellison et al. 2004]. L anisotropia dunque potrebbe essere una conseguenza della densità di fibre piuttosto che della loro mielinizzazione. Dalla misura del tensore è possibile derivare, inoltre, mappe della diffusività media (Mean Diffusivity, MD), calcolate come valori x 10-3 mm 2 /s. L analisi delle mappe di MD e di FA permette una quantificazione non solo del danno macroscopico evidente come aree di alterato segnale nelle immagini RM convenzionali, ma anche del danno microscopico che non è apparente nelle immagini stesse [Werring et al. 1999; O Sullivan et al. 2001] (figura 5). Un ulteriore tecnica per la rappresentazione dell orientamento dell ellissoide di diffusione, è rappresentata dal Color Map, ove i tre 22

23 assi ortogonali sono codificati dai tre colori primari (rosso, verde e blu). Questa metodica è ottenuta dai valori di anisotropia frazionaria (FA) e dei tre vettori (ν 1, ν 2, ν 3 ). L intensità del Color map sarà proporzionale al valore di anisotropia dei fasci di fibre, ed il colore indicherà il loro orientamento (figura 6). Nella RM convenzionale la sostanza bianca sembra una struttura omogenea, ove non è possibile riconoscere la direzione delle fibre; la tecnica DTI di fiber tracking consente, però, di studiare l architettura delle fibre, come ad esempio il tratto cortico-spinale, il tratto fronto-pontino, o il tratto temporo-parieto-occipito-pontino. L identificazione bidimensionale di un tratto può non essere sempre chiara, per la presenza di fibre adiacenti con orientamento simile, o per cambiamenti di direzione del fascio di fibre all interno o attraverso la slice. Con la metodica tridimensionale, l orientamento dei fasci è ricostruito, pixel per pixel, in 3D dalle informazioni vettoriali bidimensionali dell ellissoide secondo un algoritmo deterministico o probabilistico, ovvero seguendo il fascio di sostanza bianca basandosi, pixel per pixel, sulla continuità della direzione vettoriale (algoritmo FACT, fiber assignment by continuous tracking) oppure, in regioni soggette ad artefatti di volume parziale (prevalentemente incrocio di fibre o curvatura delle stesse), disegnando il fascio di sostanza bianca in base alle caratteristiche del tessuto circostante in modo empirico (figure 7 e 8) [Melhem et al. 2000, 2002; Assaf et al. 2008]. La DTI, avendo un potere di risoluzione che và da 1 a 5 mm, è in grado di rilevare, solo, la struttura anatomica macroscopica dei fasci di fibre, e non permette, di conseguenza di distinguere dettagli microscopici, come la differenza tra fibre afferenti ed efferenti. 23

24 2.3 Applicazioni della DTI La DTI può rilevare caratteristiche microscopiche dei tessuti in vivo (es. integrità delle microstrutture, come i microtubuli e le microfibre della sostanza bianca addensata, e lo stato di mielinizzazione). Le applicazioni cliniche della DTI derivano, dunque, dalla possibilità di ottenere informazioni sull entità, e sulle possibili variazioni patologiche, dell anisotropia nei tessuti, e dalla possibilità di studiare l orientamento delle fibre e l eventuale perdita di integrità dei tessuti. Per tutte queste caratteristiche, la DTI è stata usata proficuamente nello studio di molte malattie che alterano sensibilmente l integrità delle strutture encefaliche, come ad esempio l epilessia, le malattie oncologiche, i disordini della sostanza bianca e le malattie infettive. L anisotropia è un marker di integrità dei tratti di sostanza bianca, e si riduce in maniera lineare con l aumentare dell età. Quindi, al di là delle possibili alterazioni età correlate, molte malattie possono causare una specifica riduzione dell anisotropia come la sclerosi multipla (SM), lo stroke, la schizofrenia, la malattia di Alzheimer e la leucoaraiosi. Le peculiari caratteristiche della sostanza bianca encefalica, fanno della DTI una delle tecniche di indagine più adatte allo studio di patologie che colpiscono elettivamente questa struttura. La sostanza bianca, infatti, presenta barriere orientate alla diffusione delle molecole d acqua, che caratterizzano l anisotropia. I fasci di sostanza bianca sono rappresentati da una serie di cilindri assonali mielinizzati, ove la diffusione è orientata lungo il loro asse maggiore, piuttosto che nella direzione perpendicolare ad essi, e questa direzionalità è data proprio da strutture quali le guaine mieliniche, le membrane assonali ed i neurofilamenti del citoscheletro. 24

25 Fondamentale appare il contributo della DTI nella caratterizzazione delle patologie demielinizzanti, ove la perdita assonale e l alterazione della mielina, caratteristiche della SM, sono alla base dell aumento della diffusione delle molecole di acqua all interno delle placche e di una significativa riduzione della FA, rispetto al tessuto circostante. La capacità della DTI di caratterizzare la organizzazione strutturale del tessuto encefalico, ha permesso, inoltre, lo studio delle alterazioni patologiche e delle lesioni submicroscopiche presenti nella sostanza bianca apparentemente normale (NAWM: Normal-Appearing White Matter) di pazienti con SM, ove è stata rinvenuta una predominante perdita assonale e gliosi secondaria [Werring et al. 1999]. La DTI ha messo in evidenza in queste aree un importante aumento di ADC ed una riduzione della FA, rispetto ai controlli sani. La DTI si è dimostrata valida nell individuare altrerazioni ultrastrutturali non solo a carico della sostanza bianca ma anche della corteccia e della sostanza grigia dei nuclei della base. I gangli della base sono delle importanti componenti di circuiti cortico-sottocorticali, che connettono l area motoria supplementare, l area premotoria, e la corteccia sensomotoria al putamen, che a sua volta proietta al talamo e da qui nuovamente alla corteccia. Un danno alle fibre di connessione è in grado di provocare una alterazione del metabolismo nei nuclei sottocorticali (diaschisi) [Paulesu et al. 1996; Bakshi et al. 1998; Roelcke et al. 1997], ad esempio una riduzione del metabolismo del glucosio; proprio questo ipometabolismo potrebbe essere la causa della riduzione della diffusione. Nei nuclei della base di pazienti con molte patologie del SNC, quali ad esempio la distonia o la SM, è stato riscontrato anche un aumento di FA rispetto ai controlli sani; questa osservazione potrebbe 25

26 essere l espressione di un aumento della coerenza delle fibre intrinseche dei nuclei della base, per il venir meno delle fibre provenienti dalle aree corticali, a causa della degenerazione walleriana e della diaschisi. Molto spesso associata a questi rilievi si osserva una riduzione di FA ed un aumento della MD a livello di strutture quali il corpo calloso o la capsula interna, come espressione di una perdita assonale e dell aumento dello spazio extracellulare. La riduzione della densità delle fibre passanti attraverso il CC potrebbe una conseguenza della degenerazione walleriana di assoni anche distanti, o di danni a strutture di sostanza grigia come regioni corticali o i nuclei della base. Sicuramente affascinanti applicazioni sono riservate alla tecnica DTI-fiber tracking, in grado di ricostruire e mappare la normale anatomia dei fasci di fibre di sostanza bianca (figura 9), con interessanti ripercussioni ed applicazioni anche nello studio dello sviluppo cerebrale e nel planning preoperatorio neurochirurgico (nell ambito della patologia neoplastica, in alcune forme di epilessia etc). 26

27 3. Voxel Based Morphometry (VBM) Gli ultimi anni sono stati caratterizzati dallo sviluppo di diverse e nuove tecniche, imparziali ed oggettive, per la caratterizzazione in vivo delle differenze neuro anatomiche mediante l utilizzo delle immagini di Risonanza Magnetica. Queste tecniche possono essere nell insieme classificate in quelle che si occupano delle differenze macroscopiche di forma dell encefalo e quelle che esaminano la composizione locale del tessuto cerebrale senza tenere in considerazione la presenza di differenze macroscopiche. La prima, che include la deformation-based morphometry (DBM), caratterizza la neuroanatomia di ogni singolo encefalo in termini di campi di deformazione che mappano ogni cervello rispetto ad uno standard di riferimento. La seconda, che include la voxelbased morphometry (VBM), effettua una comparazione voxel per voxel di differenti encefali a seguito dell utilizzo di campi di deformazione per la normalizzazione spaziale delle immagini [Wright et al, 1995]. Un aspetto condiviso di questa tecnica è che l intero encefalo, piuttosto che una particolare struttura, può essere esaminata in maniera obiettiva ed oggettiva. L approccio adatto dipende quindi dal tipo di differenza strutturale che si ha l interesse di valutare sulle immagini a disposizione. Dove ci sono pattern di differenza globali, potrebbero essere più indicati approcci di multi-variata come la DBM in quanto possono modellare covarianze tra diverse strutture. Al contrario, gli approcci di massa univariata come la VBM sono suscettibili di fornire maggiore sensibilità per la localizzazione di piccole grandezze, differenze regionali nella sostanza grigia e bianca. Una ulteriore differenza tra i due approcci si riferisce ai loro costi computazionali. Nello specifico, DBM richiede una stima computazionale costosa dell alta risoluzione dei campi di deformazione 27

28 che mappano l encefalo di ogni individuo rispetto ad uno standard di riferimento. Al contrario, la VBM richiede la stima dello smoothing (ammorbidimento), deformazione di campo a bassa frequenza ed è perciò un semplice e pragmatico approccio all interno delle capacità di molte unità di ricerca. 3.1 Metodologia Lo scopo del VBM è di identificare la presenza di differenze nella composizione locale dei tessuti, senza tenere in considerazione le differenze su larga scala dell anatomia e della posizione dell encefalo. Tutto ciò è ottenuto in varie fasi a seguito di una normalizzazione spaziale di tutte le immagini strutturali allo stesso spazio stereotassico, una segmentazione e normalizzazione delle immagini in sostanza grigia e sostanza bianca, lo smoothing (ammorbidimento) delle immagini di sostanza grigia e bianca ed infine l esecuzione di una analisi statistica per l individuazione di differenze significative tra due o più gruppi sperimentali. Il risultato è una mappa statistica parametrica (statistical parametric map, SPM) che mostra le regioni ove la sostanza grigia o la sostanza bianca differiscono in maniera significativa tra due gruppi. Esistono diversi approcci (esempio RAVENS; [Davatzikos et al, 2001]) che possono essere utilizzati per il pre-processing dei dati, ma di seguito sono spiegate le varie fasi routinariamente eseguite usando il software SPM [Ashburner J et al, 2000], che vanta attualmente diverse versioni, la più recente delle quali è la versione SPM8, tra cui la versione SPM5 (Wellcome Departement of Cognitive Neurology, London, United Kingdom; è stata utilizzata per lo parte sperimentale del lavoro. 28

29 Normalizzazione Spaziale La normalizzazione spaziale comporta la registrazione delle singole immagini di RM alla stessa immagine modello (template) di riferimento. Un modello di riferimento ideale consiste nella media di un gran numero di immagini di RM registrate nello stesso spazio stereotassico. In genere la normalizzazione spaziale viene eseguita in due fasi. La prima fase consiste nella stima ed individuazione di 12 parametri ottimali affini alla trasformazione che mappano le singole immagini di RM rispetto al modello di riferimento [Ashburner et al, 1997]. Qui è utilizzato un contesto Bayesiano per calcolare la massima stima a posteriori della trasformazione spaziale basata sulle conoscenze a priori riguardo alla variabilità delle dimensioni di un encefalo normale. La seconda fase considera le differenze globali non lineari di forma, che sono plasmate su una combinazione lineare di funzioni sulla base di uno smoothing (ammorbidimento) spaziale. Questa fase coinvolge la stima dei coefficienti delle funzioni di base che minimizzano le residue differenze quadrate tra l immagine ed il modello di riferimento e contemporaneamente massimizzano l appiattimento delle deformazioni. Le conseguenti immagini normalizzate spazialmente potrebbero avere una risoluzione relativamente alta (voxel isotropici di 1 mm o 1,5 mm), così che la segmentazione della sostanza grigia e bianca non risulti eccessivamente confusa dagli effetti di volume parziale, che sorgono quando i voxel contengono in insieme di differenti tipi di tessuti. Va notato che la normalizzazione spaziale non cerca di far corrispondere esattamente tutte le strutture corticali, ma semplicemente attua una correzione per le differenze globali di forma dell encefalo. Questo perché la VBM cerca di individuare differenze nella concentrazione locale o volume della sostanza grigia e bianca 29

30 trascurando le differenze globali di forma dell encefalo. Infatti se la normalizzazione spaziale fosse perfettamente esatta, tutte le immagini segmentate apparirebbero identiche e non sarebbe possibile identificare significative differenze su appropriata scala. Segmentazione Le immagini della normalizzazione spaziale sono quindi segmentate in sostanza grigia, sostanza bianca, liquor cefalorachidiano e tre partizioni non encefaliche (figura 10). Questo è ottenuto generalmente combinando mappe di probabilità a priori o mappa Bayesiana a priori, che codificano le conoscenze sulla distribuzione spaziale di differenti tessuti nei soggetti normali, con un insieme di modelli di analisi dei cluster che identificano la distribuzione di intensità del voxel di un particolare tipo di tessuto. La fase di segmentazione include inoltre una correzione di non uniformità dell intensità dell immagine [Ashburner et al, 2000] per tenere conto di variazioni della intensità di ammorbidimento (smooth) provocate dalla differente posizione delle strutture craniche all interno della bobina di RM. Un ulteriore possibile fase a seguito della segmentazione consisterebbe nella binarizzazione delle risultanti immagini di categorie tissutali. I metodi di classificazione tissutali producono tipicamente delle immagini dove ogni voxel ha una probabilità a posteriori che quel determinato voxel sia assegnato ad un particolare tipo di tessuto in conformità con il modello. Queste probabilità sono valutate tra zero ed uno. La binarizzazione comporterebbe quindi l assegnazione di ogni voxel alla più probabile categoria di tessuto. 30

31 Smoothing Le immagini di sostanza grigia e di sostanza bianca segmentate vengono quindi sottoposte ad una processo matematico chiamato smoothing (ammorbidimento), che appiattisce il contrasto tra i voxel dell immagine, attraverso la convoluzione con un kernel Gaussiano isotropico. La dimensione del kernel di smoothing dovrebbe essere paragonabile alla grandezza delle attese differenze regionali tra i vari gruppi di encefali esaminati, ma più studi hanno impiegato un kernel con una larghezza a metà altezza della funzione (FWHM, full width at half maximum) a 12 mm. Il motivo per cui si procede con lo smoothing delle immagini prima dell analisi statistica sono essenzialmente tre. In primo luogo lo smoothing assicura che ogni voxel all interno dell immagine contenga una media di sostanza grigia e sostanza bianca dai voxel circostanti (dove la regione intorno al voxel è definita dal kernel di smoothing). In secondo luogo la fase di smoothing ha l effetto di rendere i dati più normalmente distribuiti per il teorema del limite centrale, incrementando di conseguenza la validità dei test statistici parametrici. In ultima analisi, lo smoothing aiuta a compensare la natura inesatta della normalizzazione spaziale. Lo smoothing ha inoltre l effetto di ridurre l effettivo numero dei confronti statistici, rendendo quindi la correzione per multiple comparazioni meno severa. Tuttavia è potenzialmente in grado di ridurre l accuratezza della localizzazione, rappresentando appunto uno dei limiti della metodica. Analisi statistica L analisi finale della VBM corrisponde ad una analisi statistica voxel-wise, che utilizza il modello generale lineare (general linear model, 31

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