LA MALATTIA ULCEROSA PEPTICA

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1 LA MALATTIA ULCEROSA PEPTICA CAP.7 LA TERAPIA MEDICA Ulcera in atto Gestione a lungo termine Eradicazione dell infezione da Helicobacter pylori Malattia peptica complicata Profilassi delle lesioni da FANS TERAPIA MEDICA Ulcera in atto La terapia della lesione ulcerosa si propone di ottenere la cicatrizzazione mediante un inibizione della secrezione acida e/o una protezione della superficie mucosa. L inibizione della secrezione acida I farmaci antisecretivi, che agiscono riducendo la secrezione acida gastrica, comprendono gli H2- antagonisti e gli inibitori della pompa protonica (PPI). Gli H2-antagonisti o H2-bloccanti o anti-h2 limitano la secrezione acida in modo selettivo, con azione antagonista a livello dei recettori H2 dell istamina della cellula parietale gastrica. La loro introduzione, che risale alla metà degli anni 70, ha segnato un passo decisivo nella terapia farmacologica dell ulcera peptica, avendo apportato benefici sia in termini di riduzione dei tempi di cicatrizzazione sia nella prevenzione delle recidive, statisticamente superiori al placebo. I farmaci inibitori della pompa protonica (PPI), che comprendono rabeprazolo, omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo e pantoprazolo, introdotti successivamente, hanno un importante effetto antisecretivo e permettono di raggiungere un ph vicino alla neutralità in tempi più rapidi rispetto agli anti-h2. Questa efficacia, è dovuta all azione sulla via finale comune della secrezione acida. I PPI, infatti, sono dei profarmaci, che dopo essere stati assorbiti a livello intestinale, si attivano a livello del canalicolo secretore della cellula parietale dove trovano un ph di 1-2. Il loro meccanismo d azione consiste nel bloccare la produzione di protoni (H + ), da parte della pompa protonica (enzima ATPasi H+,

2 K+ dipendente) della cellula parietale gastrica. Tale evento si esplica mediante il legame irreversibile con i gruppi SH della pompa protonica, la lunga durata d azione (12-24 ore) di questa classe di farmaci dipende dal fatto che il ripristino in quantità fisiologiche della secrezione acida avverrà solo con la risintesi di nuove pompe. Le differenze fra i diversi PPI sono legate, più che alla loro efficacia complessiva, alla loro velocità d azione e alle loro interazioni farmacologiche. Tra i PPI, rabeprazolo inibisce la pompa protonica più rapidamente di omeprazolo, lansoprazolo e pantoprazolo, mentre non vi sono sufficienti dati di confronto con esomeprazolo. Come dimostrato con un modello sperimentale, nella cicatrizzazione della lesione ulcerosa, ha meno importanza l entità dell inibizione della secrezione acida gastrica, rispetto alla sua durata nel tempo. E ottimale il mantenimento di un ph> 3.5 per almeno 18 ore al giorno, come garantito dai PPI. Le passate segnalazioni di ipergastrinemia, legata all acloridria indotta da questi farmaci, con successiva formazione di nitrosamine, sono state smentite da diversi studi. I numerosi studi disponibili, inerenti sia l UG che duodenale, hanno dimostrato che queste molecole, quando somministrate a dose piena (per esempio 40 mg di rabeprazolo), permettono di ottenere percentuali di cicatrizzazione del 96-99% delle lesioni ulcerose a 4 settimane. I tassi di cicatrizzazione, simili per i vari PPI, sono risultati, in diversi studi randomizzati e condotti in doppio cieco, significativamente superiori a quelli ottenuti con gli anti-h2. La protezione gastrica I farmaci detti gastroprotettori, agiscono a livello della barriera mucosa aumentandone l efficienza e possono determinare la cicatrizzazione della lesione ulcerativa, con percentuali di successo soddisfacenti. Un loro minore utilizzo è da attribuirsi sostanzialmente ad una ridotta efficacia complessiva, un più lento controllo della sintomatologia dolorosa, una maggiore incidenza di effetti collaterali ed una minore compliance, per la necessità di una loro frequente assunzione. Il sucralfato, ha un meccanismo d azione che si esplica a livello locale, dove forma una barriera di protezione contro l`acido cloridrico, la pepsina e gli acidi biliari. Oltre ad un incremento della biosintesi di mucoproteine e ad una stimolazione della produzione di bicarbonati e prostaglandine, esso determinerebbe l inattivazione di pepsina e bile mediante formazione di legami di complessazione. Alcune segnalazioni indicano nella rebamipide, farmaco gastroprotettore sviluppato in Giappone, la possibilità di prevenire le recidive di ulcera gastrica, pur non modificando lo status H.pylori; altri studi

3 dimostrano che in duplice terapia con un antibiotico ed un PPI, tale molecola avrebbe un effetto sull eradicazione del batterio, superiore rispetto alla semplice duplice terapia, mediato dal blocco dell adesione del microrganismo alla parete dello stomaco (Hayashi et al 1998). Il bismuto colloidale, precipitando in presenza dell acidità gastrica, forma una barriera protettiva a livello della lesione ulcerativa. I risultati dei lavori pubblicati dimostrano, anche per questo farmaco, una maggiore efficacia rispetto al placebo, ed una azione comparabile a quella degli anti-h2, nella cicatrizzazione dell UG dopo 4 8 settimane. Gli effetti collaterali ad esso legati ne limitano tuttavia l uso. Gli analoghi delle prostaglandine, possono portare alla cicatrizzazione della lesione ulcerativa agendo in due modi: diminuendo la secrezione acida dello stomaco e/o aumentando le difese della mucosa. I risultati sulla cicatrizzazione, soprattutto dell UG, non sono tuttavia particolarmente brillanti quando comparati con i PPI. Inoltre, la non infrequente comparsa di effetti collaterali e la limitazione di impiego specialmente nel sesso femminile, ne hanno sicuramente condizionato l utilizzo. Altri farmaci come il carbenoxolone, sono stati abbandonati, sia a causa dei modesti risultati clinici, che degli effetti collaterali. Allo stato attuale quindi, l indicazione prevalente è quella di trattare la lesione ulcerosa in atto per almeno 8 settimane, con dosaggio pieno di antisecretori (Figura 9). In tale ambito, i PPI, per le descritte caratteristiche, rappresentano i farmaci di scelta. Da segnalare, infine, che recenti studi hanno dimostrato che la terapia genica, a base di DNA codificante per il fattore di crescita endoteliale vascolare e per l angiopietina 1 sembra accellerare in maniera signficativa la cicatrizzazione dell ulcera gastrica (Jones et al. 2001). GESTIONE A LUNGO TERMINE L importante ruolo svolto dall H.pylori nell eziopatogenesi della malattia ulcerosa ha stravolto i classici concetti di gestione long-term. Il 90-95% delle lesioni ulcerose duodenali non necessitano di trattamento a lungo termine, quando eradicato il batterio. Un discorso simile vale per l UG, con l eccezione rappresentata da coloro che assumono FANS in modo continuativo (Hopkins et al 1996). Una metanalisi, condotta su studi coinvolgenti oltre 1000 pazienti, ha dimostrato una percentuale di recidiva di UD del 6% tra gli eradicati, e del 67% tra i non eradicati, ed una recidiva di UG del 4% tra gli eradicati, contro il 59% tra i non eradicati (Hopkins et al 1996). Ciò ha stravolto la storia naturale dell ulcera peptica caratterizzata da percentuali di ricorrenza fino al 70% dei casi (Kawai et al 1989).

4 I benefici della terapia eradicante, inoltre, sono associati ad un importante riduzione dei costi di gestione della malattia ulcerosa (Sonnenberg et al 1999) e l eradicazione del batterio é economicamente vantaggiosa anche in pazienti con storia di complicanza emorragica (Ofman et al 2002). L eradicazione dell H.pylori risolve dunque buona parte dei problemi legati all ulcera peptica, e permette di focalizzare l attenzione su particolari condizioni (Tabella II). Infatti, vi sono sottogruppi di pazienti ulcerosi, per i quali va considerata una terapia long-term, o per lo meno una gestione differenziata rispetto al semplice trattamento eradicante. Tali sottogruppi sono costituiti da soggetti che presentano ulcera o recidiva con H.pylori negatività ab initio o che recidivano dopo eradicazione del batterio. Rientrano in tale ambito anche coloro che sono affetti da malattia ulcerosa, con infezione da H.pylori non eradicato da due/tre cicli di terapia (H.pylori resistente). Un altra popolazione, della quale si discuterà meglio di seguito, è rappresentata dai pazienti che assumono FANS in modo cronico. L insieme di tali individui, per lo meno negli Stati Uniti, sembra essere più ampio del prevedibile, se si pensa che una metanalisi di trials rigorosamente disegnati, ha dimostrato che almeno il 20% dei soggetti sottoposti ad eradicazione hanno una recidiva ulcerosa a distanza di 6 mesi, a dispetto sia dell'eradicazione avvenuta con successo, sia della mancata assunzione di FANS (Laine et al.1998). Inoltre, in uno studio condotto dal Danish Ulcer Study Group, ben il 35% dei pazienti con UD H.pylori negativa hanno avuto recidiva di malattia durante il follow-up di 2 anni, percentuale più elevata rispetto ai soggetti con infezione da H. pylori (Bytzer et al 2001). Nonostante i contrastanti pareri sull eziologia di questo tipo di lesioni, la scelta terapeutica in tali evenienze deve orientarsi sui seguenti schemi: continuativo, intermittente, stagionale, on-demand. In termini di efficacia, costo e accettazione da parte del paziente, il secondo schema è quello più vantaggioso, soprattutto quando attuato con PPI (Di Mario et al. 1993), anche se non si deve dimenticare che la disponibilità in commercio dei PPI a metà dose li ha resi maneggevoli anche per l impiego continuativo. In tale ottica, anche la strategia di prevenzione con terapia stagionale può essere rivalutata in particolari e limitati sottogruppi (Palmas et al 1984). Un punto a sfavore del trattamento on-demand, è costituito, come descritto in precedenza, dall asintomaticità di una buona percentuale delle lesioni attive. I farmaci maggiormente studiati ed utilizzati sono gli antisecretivi, a dosaggio generalmente dimezzato rispetto a quello utilizzato nella fase acuta. Nell arco del primo anno, la percentuale di recidive cala dal 60-90% ottenute con placebo, al 18-21% con anti-h2 (Di Mario et al 1991). L effetto protettivo di questi ultimi, tuttavia, non sembra persistere nel tempo (Dobrilla et al 1993) e questo é ben documentato da uno studio che ha rilevato che in corso di

5 profilassi, il trattamento con nizatidina é superiore al placebo ma comporta recidive del 6% a tre mesi, del 19% a 6 mesi, del 21% a 9 mesi e del 23% a 12 mesi (GISU 1993). I dati presenti in letteratura, sulla prevenzione delle recidive di ulcera peptica con PPI in epoca pre- H.pylori, dimostrano come tali molecole garantiscano valori elevati di remissione clinica per periodi di follow-up superiore a 3 anni e, con il loro impiego, le percentuali di recidive ad un anno sono ridotte al 2-4%. Non è stata documentata alcuna differenza, nelle percentuali di recidive, in soggetti trattati con sucralfato, rispetto alla ranitidina. ERADICAZIONE DELL INFEZIONE DA Helicobacter pylori. L associazione degli antisecretori con gli antibiotici, nella terapia di combinazione per l eradicazione del microrganismo, è giustificata dalla necessità di inibire la secrezione acida gastrica, per permettere un miglior assorbimento ed una maggiore efficacia degli antimicrobici stessi (Klotz U. 2000). Le linee guida, formulate dal Gruppo di Studio Europeo dell Helicobacter pylori, raccomandano la seguente impostazione terapeutica (Maastricht ). E consigliato, uno schema eradicante basato sull assunzione per 7 giorni di una dose standard di PPI (o Ranitidina Bismuto Citrato), per due volte al giorno, e uno tra i seguenti schemi: Amoxicillina, 1000 mg due volte al giorno + claritromicina, 500 mg due volte al giorno (preferibile quando la resistenza al metronidazolo è probabile) o Amoxicillina, 1000 mg due volte al giorno + metronidazolo, 500 mg due volte al giorno In caso di non efficacia del trattamento: PPI due volte al giorno + bismuto subcitrato, 120 mg quattro volte al giorno + metronidazolo, 500 mg tre volte al giorno + tetracicline, 500 mg quattro volte al giorno, il tutto per 7 giorni. La mancata risposta deve essere poi valutata caso per caso. La dose standard del farmaco PPI, consiste in 20 mg di rabeprazolo, 20 mg di omeprazolo, 20 mg di esomeprazolo, 30 mg di lansoprazolo o 40 mg di pantoprazolo. Un problema di crescente interesse, che impone di disporre di tecniche come la cultura per testare la resistenza agli antibiotici, é quello dell incremento delle resistenze (Alarcon et al 1999), che deve essere affrontato con la valutazione della sensibilità e l orientamento in loco dell approccio.

6 MALATTIA PEPTICA COMPLICATA. E ormai affermata la tendenza all eradicazione dell H.pylori in pazienti con pregressa complicanza, soprattutto emorragica. Dopo numerose controversie, legate alla possibilità che un emorragia recidivi anche dopo un lungo periodo di tempo (Dobrilla et al 1993), e quindi che vi sia la necessità di trattamento profilattico per tempi prolungati, gli attuali studi controllati sembrano indicare un bassissimo rischio di ricorrenza in assenza di terapia continuativa, quando é eradicato il batterio (Jaspersen et al. 1995). Tale considerazione non è valida in coloro che assumono cronicamente FANS o che in corso di una recidiva potrebbero avere compromissioni fatali (ad esempio cardiopatici o anziani) che quindi richiedono un trattamento a lungo termine. Nella scelta della classe di farmaci i PPI si sono dimostrati superiori agli anti-h2, con una recidiva di sanguinamento nel 6.7% (IC95% ) dei soggetti che assumono i primi versus il 13.4% (IC95% %) di coloro che sono in terapia con i secondi (Gisbert et al. 2001). Come sopra esposto, diverse segnalazioni indicano che anche in corso di stenosi pilorica, l eradicazione dell H. pylori può far regredire il grado di restringimento (Brandimarte et al 1999). Non è invece ben chiaro il beneficio dell eradicazione batterica nei pazienti con perforazione o penetrazione. Uno studio condotto in Svezia ha dimostrato che sia prima che dopo l introduzione degli anti-secretori, ne il tasso di mortalità, ne quello di complicanze postoperatorie per perforazione é cambiato; tuttavia, i pazienti che ne sono colpiti in epoca recente sono più anziani e affetti da un maggior numero di malattie concomitanti (Hermansson et al. 1997). A tale studio si può contrapporre quello inglese già citato, che ha dimostrato un calo dell incidenza rispetto agli anni 60 e 80, verosimlmente dovuto al miglioramento delle strutture sanitarie o alla riduzione dei fattori di rischio noti (Canoy et al 2002). PROFILASSI DELLE LESIONI DA FANS Il primo problema che ci si deve prorre nel pianificare la strategia della profilassi del danno da FANS é quello di stratificare i soggetti in base al rischio. In tabella III sono indicati i fattori che devono essere considerati Nessun FANS é completamente innocuo a livello dell'apparato gastroenterico, ma esiste la possibilità di potenziali lesivi differenti tra i vari farmaci di questa classe. Premesso che la miglior prevenzione del danno è il non utilizzo delle suddette molecole, qualora debbano essere somministrate, occorre da un lato impiegare le meno gastrolesive e dall altro valutare la possibilità

7 di un associazione con farmaci profilattici delle lesioni. Questa si è dimostrata una strategia efficace nel ridurre le ospedalizzazioni legate alla malattia peptica nei pazienti anziani (Brock et al 2001). Per ciò che concerne la gastrolesività, la recente introduzione dei farmaci inibenti selettivamente la COX- 2, sembra garantire un migliore grado di tollerabilità (Deeks et al 2002): tale asserzione necessita tuttavia di ulteriori conferme. I risultati degli studi, infatti, non sono pienamente concordi tra loro: Mamdani et al. hanno recentemente segnalato che, per quanto riguarda il rischio di emorragia dal tratto digestivo superiore, in una popolazione di anziani seguiti prospetticamente, il maggior valore é quello dei FANS non selettivi con OR 4.0 (IC95% ), seguiti da diclofenac più misoprostolo con OR 3.0 (IC95% ), ma anche dal rofecoxib con OR 1.9 (IC95% ), mentre il celecoxib con OR 1.0 (IC95% ) é il meglio tollerato (Mamdani et al 2002). In base ai dati ottenuti da Chan et al., l eradicazione dell H.pylori è equivalente al trattamento continuativo con PPI nel prevenire il sanguinamento da ulcera peptica in pazienti che assumono basse dosi di aspirina, mentre l omeprazolo é superiore all eradicazione dell H.pylori nel prevenire sanguinamenti in pazienti che assumono FANS come naprossene (Chan et al 2001). Un recente studio randomizzato, condotto in doppio cieco e controllato verso placebo, in soggetti con infezione da H.pylori, ha dimostrato che, in pazienti che assumono diclofenac, in termini di prevenzione delle ulcere e della sintomatologia dispeptica, sia l eradicazione del microrganismo che il mantenimento con PPI sono significativamente più efficaci del placebo (Labenz et al 2002). Sotto il profilo della gastro-protezione, trials condotti su ampia casistica hanno messo in evidenza le due opzioni attualmente possibili, che consistono nell utilizzo di prostaglandine o di antisecretivi. Nel primo caso, l introduzione del misoprostolo ha permesso di ottenere un efficace prevenzione delle lesioni quando confrontato con il placebo ed il sucralfato. Uno studio denominato M.U.C.O.S.A. (Misoprostol Ulcer Complication Outcome Safety Assessment), che ha coinvolto pazienti in trattamento con FANS, ha evidenziato un beneficio statisticamente significativo del misoprostolo rispetto al placebo, in termini di riduzioni di complicanze da ulcere (Silverstein et al. 1995). Tale classe di farmaci, presenta tuttavia effetti collaterali come nausea, dolori addominali e diarrea che ne limitano l uso. Tra gli antisecretori, i PPI si sono dimostrati superiori agli anti-h2 e almeno pari al misoprostolo (ma molto meglio tollerati) nel prevenire le recidive di ulcera (Goldstein JL 2000). Inoltre, per gli anti-h2 sembra accertata una loro efficacia nella profilassi del danno duodenale ma non altrettanto è stato dimostrato per quello gastrico; dai dati attuali emerge invece che ambedue i tipi di lesione possono essere prevenuti dai PPI (Goldstein JL 2000). L impiego del sucralfato o del sulglicotide, una glicoproteina estratta dal duodeno porcino, non sembrano apportare vantaggi, quando confrontati con i farmaci precedentemente citati.

8 Secondo le linee-guida dell American College of Gastroenterology i pazienti ad alto rischio di emorragia e perforazione da ulcera causata da aspirina o FANS dovrebbero essere considerati per la terapia profilattica con misoprostolo. Gli inibitori della pompa protonica sono una valida alternativa per la prevenzione di tali complicanze. Gli antagonisti dei recettori H2 dell istamina si sono dimostrati capaci di prevenire solo l ulcera duodenale e perciò non possono essere raccomandati (Lanza et al 1998).