IL LABORATORIO DI GENETICA MOLECOLARE: TEST GENETICI PER LE SINDROMI DI EHLERS-DANLOS

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1 IL LABORATORIO DI GENETICA MOLECOLARE: TEST GENETICI PER LE SINDROMI DI EHLERS-DANLOS Marco Ritelli Sezione di Biologia e Genetica, Laboratorio di Citogenetica e Genetica Molecolare, Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie, Università degli Studi di Brescia, Brescia Il futuro della Medicina sarà sempre più influenzato dalle scoperte della Genetica che si ripercuotono nella pratica clinica di ogni giorno. Numerose evidenze fanno ritenere che le attese di una medicina preventiva, basata sulla genetica, siano reali e percorribili e che questa trasformazione sia ormai prossima. Tuttavia una previsione prudente suggerisce che, per un certo numero di anni, la principale ricaduta della genetica molecolare sulla pratica clinica riguarderà ancora essenzialmente i test genetici, che sono destinati a migliorare la diagnosi e la prevenzione di svariate centinaia di malattie. Anche se il termine test genetico ha significati diversi, in genere, nella pratica clinica, definisce l analisi di un gene, del suo prodotto o della sua funzione, nonché ogni altro tipo di indagine del DNA o dei cromosomi, finalizzata ad individuare, o ad escludere, un alterazione verosimilmente associata con una malattia genetica. I vari tipi di test genetico sono classificati in base alla loro finalità. Nella pratica medica essi sono per la maggior parte utilizzati con finalità diagnostiche. I test diagnostici si effettuano su individui che hanno, o si sospetta che abbiano, una particolare malattia; il quesito che tentano di risolvere è se il paziente abbia o non abbia una determinata malattia. I test genetici sono definiti presintomatici, quando identificano il rischio di sviluppare una malattia in futuro in una persona non affetta al momento dell'analisi e che appartiene ad una famiglia nella quale uno o più individui hanno una malattia ad esordio tardivo. Un risultato patologico dell analisi indica che quella persona è destinata a sviluppare la malattia ad un certo momento della sua vita, anche in età avanzata. Quest informazione è importante, in quanto consente di attivare interventi preventivi, che possono incidere sulla morbilità e sulla mortalità, consentendo alle famiglie di razionalizzare la loro pianificazione. I familiari che non hanno la mutazione eliminano lo stato d ansia ed evitano indagini inutili. I test genetici rivolti all'identificazione dei portatori individuano le persone, che presentano un rischio riproduttivo aumentato per alcune malattie recessive comuni, sia attraverso gli screening di popolazione (ad es. talassemia nell'area del Mediterraneo), che con gli screening a cascata, sui familiari dei pazienti affetti da malattie comuni in certe popolazioni (ad es. fibrosi cistica nei Caucasici). Infine i test genetici predittivi riguardano numerose affezioni comuni, nelle quali il rischio di malattia è aumentato o ridotto, ma con un livello di accuratezza molto più basso rispetto a quello degli altri test genetici. Questi test infatti consentono l individuazione di genotipi, che non sono di per sé causa di malattia, ma comportano un aumento del rischio di sviluppare una determinata patologia in seguito all esposizione a fattori ambientali favorenti, o alla presenza di altri fattori genetici scatenanti. Al primo gruppo appartengono il deficit in glucosio-6-fosfato deidrogenasi, che predispone a crisi di emolisi acuta, in seguito ad esempio all'assunzione di determinati farmaci, o il deficit di alfa-1-antitripsina, che associato al fumo, predispone all'enfisema polmonare giovanile. Al secondo gruppo appartengono patologie complesse quali ad esempio ipertensione, diabete, ictus e i cosiddetti tumori familiari, come la poliposi familiare del colon, o il carcinoma familiare della mammella e dell'ovaio. Alcune indagini nazionali hanno dimostrato che la domanda di test genetici aumenta di circa il 35% ogni anno. La sfida è quella di assicurare che i test genetici siano offerti nella maniera più efficace e corretta, con elevati standard qualitativi. Questo obiettivo può essere raggiunto solo se i test genetici sono considerati come un servizio integrato e non solo come un attività di laboratorio.

2 Rispetto al classico concetto applicato alle altre analisi di laboratorio, che sostanzialmente richiedono l'acquisizione del campione, l indagine di laboratorio e la compilazione del referto, i test genetici dovrebbero essere preceduti da una fase di preparazione, informazione e sottoscrizione del consenso e la consegna del referto dovrebbe essere seguita dalla discussione e dall interpretazione del risultato e, quando indicato, dal supporto all utente. Inoltre i test genetici sono del tutto peculiari rispetto ad altri esami di laboratorio, in quanto i risultati coinvolgono non solo l identità biologicopersonale del singolo individuo, ma anche della sua famiglia di origine e della sua discendenza. Questa peculiarità dei test genetici è dovuta alla natura del nostro patrimonio genetico (o genoma), che si può paragonare ad un enorme enciclopedia in cui sono scritte tutte le istruzioni, che regolano lo sviluppo e il funzionamento dell organismo. Il genoma umano è costituito da DNA, organizzato in unità codificanti dette geni e da regioni non codificanti che si trovano fisicamente in strutture dette cromosomi. Nell uomo ci sono 44 cromosomi distinti, 22 autosomi e i cromosomi X e Y che determinano il sesso. Il genoma è presente nel nucleo di tutte le cellule dell organismo, che si distinguono in cellule somatiche e cellule germinali. Le cellule somatiche costituiscono la grandissima maggioranza delle cellule dei diversi tessuti; le cellule germinali (ovociti nella donna e spermatozoi nell uomo), maturate nelle gonadi, sono deputate specificamente alla riproduzione e alla trasmissione del patrimonio ereditario da una generazione a quella successiva. Le cellule della linea somatica possiedono due copie del genoma (2n) della nostra specie, quelle della linea germinale ne possiedono una sola copia (n). Ogni individuo possiede, nel proprio genoma, due copie di ciascun cromosoma e quindi anche due esemplari di ciascun gene, uno trasmesso dal padre e uno dalla madre. I geni non sono quasi mai identici, ma presentano piccole variazioni (varianti alleliche, o alleli). Se un individuo è portatore di due alleli diversi nello stesso sito cromosomico (locus), si definisce "eterozigote" a tale locus. Se i due alleli sono identici allora l individuo è "omozigote". Mentre il DNA è deputato alla conservazione dell informazione genetica, un altro acido nucleico sintetizzato nella cellula (acido ribonucleico, RNA) presenta diverse funzioni; in particolare un tipo di RNA, l mrna, porta l informazione copiata dal gene sul DNA per la sintesi (traduzione) delle proteine, che formano le diverse strutture delle cellule e dei tessuti dell organismo. Dal punto di vista chimico il DNA è un polimero organico, costituito da monomeri chiamati nucleotidi. Tutti i nucleotidi sono costituiti da tre componenti fondamentali: un gruppo fosfato, il deossiribosio (zucchero) e una base azotata; il gruppo fosfato e la base si legano al deossiribosio. Le basi azotate, che sono la parte variabile del nucleotide, sono 4: adenina, (abbreviata con la lettera A), guanina (G), citosina (C) e timina (T). Il DNA è costituito da due filamenti avvolti l uno sull altro a formare una struttura ad alfa elica; i due filamenti sono tenuti uniti da legami chimici deboli, che si instaurano tra le basi presenti su un filamento affacciato all altro e che mantengono stabile il DNA. Le basi appaiate (coppie di basi) sono definite complementari, in quanto l adenina di un filamento si appaia solo con la timina presente nell altro filamento, analogamente la guanina si appaia solo con la citosina. Il DNA è quindi una sorta di scala a pioli avvolta a spirale dove i pioli sono le coppie di basi complementari. Il progetto genoma umano ha avuto come scopo di determinare il contenuto e l ordine di tutti i nucleotidi che formano il DNA dell uomo e che entrano a formare i nostri 46 cromosomi. In pratica sono state lette e messe in fila i tre miliardi di lettere (nucleotidi) di cui è composto il nostro DNA. La semplice scrittura di questa sequenza riempirebbe più di pagine, l equivalente circa di 600 libri da 600 pagine ciascuno, una immensa frase che suonerebbe più o meno così: ATGGGCACCGTGCATTCAAGCCATACATGGGTCACATCATACAACATAGGGACAT... È importante ricordare che ciascuno di noi ha due copie di questa sequenza e che queste non sono perfettamente identiche, essendo una di derivazione paterna e l altra materna. Si stima infatti che in media ci sia la differenza di una lettera ogni 300 lettere. Queste varianti naturali presenti nella popolazione umana vengono definite polimorfismi. Il gene è l unità ereditaria fondamentale degli organismi viventi. I geni dirigono lo sviluppo fisico e comportamentale di un essere vivente. Il fenotipo di un organismo può dunque essere considerato

3 come il prodotto di alcuni suoi geni e dell interazione di tale prodotto con l ambiente. La maggior parte dei geni codifica per proteine, che sono le macromolecole maggiormente coinvolte nei processi biochimici e metabolici della cellula. Ad esempio i collageni e la tenascina sono dei componenti fondamentali della matrice extracellulare dei tessuti connettivi. Il gene è composto da parti codificanti, chiamati esoni e da parti non codificanti detti introni, tratti di DNA che in genere non portano l informazione per la sintesi della proteina e che sono intercalati agli esoni. Un gene umano ha in media 7 esoni, che sono lunghi circa 200 coppie di basi ciascuno. La maggior parte del contenuto dei nostri geni non viene copiata in prodotti proteici (traduzione), ma può regolare la sintesi di mrna e quindi delle proteine. Tra queste regioni vi sono ad esempio gli introni. Sia gli esoni che gli introni sono copiati in un processo chiamato trascrizione, che porta alla sintesi di una molecola a singolo filamento di mrna. Da questa molecola vengono eliminati gli introni, in un processo chiamato splicing, a formare un mrna maturo, che è utilizzato come stampo per sintetizzare le proteine. La sequenza dei nucleotidi sull mrna viene letta a gruppi di tre (triplette), secondo le regole del codice genetico. A ciascuna tripletta, chiamata anche codone, corrisponde un aminoacido e l insieme di più aminoacidi forma una proteina. Oltre ai codoni per gli aminoacidi ci sono delle triplette, che segnalano la fine della sintesi proteica, chiamati codoni di stop. La tipica struttura a doppia elica del DNA permette non solo la produzione dell RNA, ma anche la duplicazione del DNA (replicazione), che avviene prima di ogni divisione cellulare, in modo da tramandare alle cellule figlie l informazione genetica tipica della specie che si trova nella cellula madre. Durante la replicazione vengono separati i due filamenti del DNA e alle basi azotate sono appaiate le basi complementari, in modo da sintetizzare sui due filamenti preesistenti, che funzionano da stampo, cioè portano l informazione genetica, 2 filamenti nuovi. Questo processo di replicazione semiconservativa, per quanto sia fedele e accurato, può portare all inserimento casuale di nucleotidi sbagliati nei filamenti neosintetizzati. Questo spiega sia l esistenza dei polimorfismi (varianti senza effetto patogenetico), che l insorgenza delle mutazioni responsabili delle malattie genetiche. Le malattie genetiche sono causate da mutazioni del patrimonio genetico di un individuo; se le mutazioni interessano le cellule germinali, la malattia si può trasmettere alla prole (malattie ereditarie), se invece la mutazione interessa solo le cellule somatiche, la malattia non viene trasmessa alla generazione successiva, ma alle cellule figlie che derivano da quella mutata. La presenza di alterazioni genetiche nelle cellule somatiche può causare varie patologie, quali ad esempio il cancro. Una determinata malattia può originare dall interazione tra fattori genetici e ambientali: in tal caso il singolo individuo erediterà la predisposizione ad ammalarsi, ma la malattia si manifesterà solo per l intervento di altri fattori non genetici. La probabilità che i figli ereditino una determinata malattia dai genitori dipende dal tipo di difetto e dal modo in cui questo viene trasmesso. Le malattie genetiche si possono suddividere in monogeniche o mendeliane, dovute all alterazione di un singolo gene, cromosomiche, se sono causate dall alterazione del numero o della struttura dei cromosomi e multifattoriali, quando sono dovute alla interazione fra più geni e l ambiente. Le malattie mendeliane sono causate da mutazioni di singoli geni e sono trasmesse secondo i principi classici (o mendeliani) dell ereditarietà. Sono malattie che nel loro complesso sono molto numerose (se ne conoscono alcune migliaia) e colpiscono complessivamente l 1% dei nati, ma nella maggior parte dei casi le singole malattie sono rare (incidenza inferiore a 1:2.000 nuovi nati), se non rarissime. Le modalità di trasmissione mendeliana sono tre: autosomica dominante, autosomica recessiva e legata al cromosoma X dominante o recessiva. Le mutazioni dominanti si manifestano anche nei soggetti eterozigoti, cioè coloro che portano un solo allele mutato per quel carattere, oltre a quello normale. Le mutazioni recessive, invece, per manifestarsi devono coinvolgere i due alleli (ciò avviene negli omozigoti), mentre se sono presenti in eterozigosi sono clinicamente silenti (individui portatori sani). La stessa distinzione tra dominanti e recessive viene fatta anche per le mutazioni che interessano i geni dei cromosomi sessuali, anche se con qualche differenza. I maschi

4 hanno un solo cromosoma X (condizione di emizigosi), pertanto ogni mutazione presente sul cromosoma X, anche se recessiva, si manifesta a livello fenotipico. Le donne hanno due cromosomi X, uno dei quali viene inattivato casualmente in una fase precoce dell embriogenesi; per questo fenomeno, circa metà delle cellule mantiene attivo il cromosoma sessuale ereditato dal padre e metà quello ereditato dalla madre. Perciò, le donne portatrici di una mutazione legata all'x hanno due popolazioni cellulari (mosaicismo): una con l X mutato attivo, l altra con l X normale attivo. Le sindromi di Ehlers-Danlos (EDS) sono malattie genetiche monogeniche, in quanto sono dovute a mutazioni in un solo gene. I sette geni ad oggi noti essere responsabili delle principali forme di EDS sono riportati in Tabella 1. Codificano prevalentemente per collageni, ma anche per proteine che servono a modificare le molecole di collagene, in modo che possano funzionare correttamente. Ad eccezione delle EDS di tipo cifoscoliotico, dermatosparassi e di altre rarissime forme con manifestazioni cliniche a cavallo tra la forma classica e ipermobile, che si manifestano con modalità recessiva, tutte le altre forme di EDS hanno una trasmissione autosomica dominante. Tabella 1. Le sei forme principali di sindromi di Ehlers-Danlos, con i criteri diagnostici maggiori e minori, le modalità di trasmissione e i geni alterati. TIPO CLASSICO (tipo I, gravis, e II, mitis) IPERMOBILE (tipo III) VASCOLARE (tipo IV, ecchimotico o arterioso) CIFOSCOLIOTICO (tipo VI, ocularescoliotico) ARTROCALASICO (tipo VIIA, VIIB) DERMATOSPARASSI (tipo VIIC) CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI: iperelasticità cutanea, iperlassità articolare, cicatrici atrofiche MINORI: cute vellutata, ecchimosi, ipotonia muscolare, ernie, complicazioni articolari MAGGIORI: iperelasticità cutanea moderata, ipermobilità articolare MINORI: lussazioni articolari ricorrenti, dolore articolare, dolore cronico, familiarità MAGGIORI: facies, ecchimosi, rottura positiva arterie/organi MINORI: vene varicose, emorroidi, iperlassità piccole articolazioni, morte improvvisa di un parente I grado MAGGIORI: iperlassità articolare severa, ipotonia severa nascita/infanzia, scoliosi progressiva, fragilità sclere MINORI: habitus marfanoide, fragilità arteriosa, fragilità cutanea, morte improvvisa in un MAGGIORI: familiare lussazione di I grado congenita, iperlassità articolare severa MINORI: osteopenia, fragilità cutanea, difetti di cicatrizzazione, ipotonia, cifoscoliosi MAGGIORI: severa fragilità cutanea, cute ridondante e lassa MINORI: ernie, ecchimosi, rottura prematura delle membrane, texture della cute marcata TRASMISSION RECESSIVA RECESSIVA GENE COL5A1, COL5A2 Non noti COL3A1 COL1A1, COL1A2 ADAMTS2 Le mutazioni malattia che si riscontrano nelle diverse forme di EDS sono quasi sempre private, cioè specifiche di ogni malato e della sua famiglia. Ne consegue che per ogni paziente bisogna analizzare tutta la sequenza codificante per essere certi di trovare, o di non trovare, la causa della malattia. Tutti i geni coinvolti nelle EDS sono molto grandi rispetto alla media, ad esempio il gene COL3A1, responsabile della forma vascolare di EDS, è costituito da 51 esoni per una lunghezza dei soli esoni di nucleotidi. Inoltre in una stessa forma di EDS, ad esempio la forma classica, possono essere alterati 2 geni diversi (COL5A1 o COL5A2), che portano l informazione per 2 proteine diverse, ma che interagiscono, formando un unica molecola collagenica (collagene di tipo V). In questo caso devono essere analizzati entrambi i geni. E Lisil idrossilasi

5 A Brescia, presso il Laboratorio di Citogenetica e Genetica Molecolare, Sezione Biologia e Genetica, Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie dell Università degli Studi, sono stati messi a punto dei protocolli specifici per l identificazione di mutazioni malattia per tutti i geni coinvolti nelle sei forme di EDS. Poiché il laboratorio è convenzionato con il sistema sanitario regionale (SSR), il test genetico viene richiesto tramite impegnative regionali, che riportano il codice di esenzione, il test molecolare richiesto e l indicazione all analisi. In particolare R99 è il codice di esenzione per malattie genetiche rare, RN0330 è il codice per le EDS. Inoltre è necessario il consenso informato all analisi firmato dal paziente. Per effettuare il test genetico si parte da un prelievo di sangue venoso periferico, che può essere fatto o presso la nostra struttura, dopo la valutazione clinica del paziente, oppure può essere inviato da specialisti esterni. Dai globuli bianchi viene estratto il DNA, si misura la quantità ottenuta, un aliquota viene utilizzata per l analisi molecolare e un aliquota viene congelata per riconfermare l eventuale mutazione malattia identificata. Il passaggio successivo è fondamentale e si chiama Reazione a Catena della Polimerasi (o PCR). Grazie a questa tecnologia, ideata nel 1986 da Kary Mullis, che ottenne per questa scoperta il premio Nobel per la chimica nel 1993, si riescono ad amplificare milioni di volte solamente le sequenze specifiche del particolare gene che si intende analizzare. A tale scopo si utilizzano le proteine che duplicano il DNA (le DNA polimerasi) e delle coppie di piccole molecole di DNA a singolo filamento, che fungono da innesco per il processo di duplicazione a catena del DNA (primers). Ad esempio, se si vuole sottoporre a PCR il gene COL5A1, uno dei due geni responsabili della forma classica di EDS, composto da 66 esoni e da 65 introni, bisogna amplificare la parte codificante del gene (esoni) che supera le lettere. Nel nostro laboratorio si analizzano l intera sequenza di tutti gli esoni e alcune regioni introniche. Questo approccio è necessario, perché gli introni, anche se non sono codificanti, contengono delle sequenze molto importanti, che regolano il processo di splicing. Queste sequenze sono localizzate a livello della giunzione esone-introne e servono per identificare l esatto inizio e l esatta fine di un esone. Quindi, per amplificare tutte queste sequenze si eseguono 66 reazioni distinte di PCR, una per ogni esone. Si ottengono così 66 frammenti di DNA, che, messi insieme, coprono tutti gli esoni e tutte le sequenze introniche per un totale di oltre di nucleotidi. Il passaggio successivo è il sequenziamento del DNA amplificato, ovvero la lettura, lettera per lettera, di ognuno di questi frammenti di DNA. A tale scopo i frammenti vengono marcati con dei nucleotidi fluorescenti di 4 colori diversi, ognuno specifico per ciascuna lettera del DNA. Le diverse miscele di frammenti, da leggere secondo il loro ordine nel gene, vengono caricate in un macchinario chiamato sequenziatore automatico. Il risultato che si ottiene è visualizzato sotto forma di una lunga serie di picchi colorati, che può essere trascritta nelle lettere corrispondenti alla sequenza da analizzare. Come si interpretano i picchi? La presenza ad esempio di unico picco nero significa che l individuo in esame è omozigote G, cioè entrambi gli alleli ereditati, sia quello di origine materna che paterna, hanno una G in quella precisa posizione. Se lungo la sequenza si osservano due picchi sovrapposti, significa che in quella posizione il soggetto è eterozigote, cioè ha ereditato due alleli distinti, A e G dai suoi genitori. Potrebbe trattarsi di una mutazione malattia? Bisogna verificare che i due alleli A e G in quella posizione non corrispondano ad un polimorfismo noto. A tale scopo sono a disposizione specifiche banche dati Online che vengono continuamente aggiornate e che elencano tutti i polimorfismi identificati nel mondo nel gene di interesse ( Le mutazioni malattia possono alterare in diversi modi l informazione per la sintesi della proteina che è presente sull mrna. Ad esempio, sostituendo un singolo nucleotide, in una tripletta che codifica per un aminoacido, si può ottenere una tripletta di stop della sintesi proteica (mutazione nonsenso). La proteina codificata sarà più corta e spesso non funzionale. Quando la mutazione porta al cambio del significato della tripletta, che non codifica più per l aminoacido corretto, ma per un aminoacido molto diverso da quello presente nella proteina funzionale in un individuo sano

6 (mutazione missenso), si avrà la produzione di una proteina non funzionale. Se l effetto della mutazione è dominate, basterà questa singola mutazione per causare la malattia. Vi sono mutazioni che, invece di essere sostituzioni di un nucleotide con un altro, consistono nella perdita o nell inserimento di un nucleotide all interno della sequenza del gene e quindi dell mrna. Queste mutazioni, dette frame-shift (slittamento del modulo di lettura dell mrna a triplette), sono molto dannose perché fanno cambiare il significato di tutte le triplette, che seguono quella in cui si è inserito o eliminato il nucleotide. Di conseguenza tutti gli aminoacidi a valle del sito di mutazione sono alterati e la proteina perde la sua funzione. Queste mutazioni portano anche alla formazione di triplette di stop della traduzione, quindi, oltre a contenere una sequenza terminale di aminoacidi sbagliati, sono anche più corte o troncate. Le mutazioni possono colpire anche le regioni che si trovano alle estremità degli esoni e degli introni. Queste regioni (giunzioni di splicing) garantiscono il riconoscimento e l eliminazione degli introni e la conseguente ricucitura degli esoni, permettendo la formazione dell mrna che codifica per la proteina funzionale. L alterazione delle giunzioni di splicing altera il processo di maturazione dell mrna e porta alla formazione di mrna aberranti, che non codificano per la proteina funzionale, ma per proteine che possono perdere segmenti interni, essere troncate o non essere addirittura sintetizzate, a causa della degradazione dell mrna anomalo prima che avvenga la sintesi proteica. Nelle EDS le mutazioni possono essere di tutti i tipi. Ad esempio il maggior numero di mutazioni finora identificate nel gene COL3A1 nei pazienti affetti da EDS vascolare sono mutazioni missenso, che sostituiscono un aminoacido glicina; in questo gene sono anche molto frequenti le mutazioni di splicing. Il 50% di queste mutazioni è insorto de novo, a livello della linea germinale materna o paterna o nelle primissime fasi della vita embrionale. Questo evento è casuale e imprevedibile e la malattia può insorgere nei figli di genitori non affetti dalla malattia. Nel gene COL5A1 le mutazioni più frequenti alla base dell EDS classico sono di splicing, ma ve ne sono anche di altri tipi; complessivamente il 40% delle mutazioni malattia in questo gene porta alla formazione di triplette di stop della traduzione aberranti, che causano la degradazione dell mrna prima che sia tradotto nella proteina. Dopo avere identificato la mutazione malattia si prepara il referto. Questo riporta la metodica applicata, cioè il sequenziamento diretto, il risultato ottenuto e le conclusioni diagnostiche. Il referto viene inviato al paziente, o al medico che ha fatto richiesta dell analisi e consiglia il commento dei risultati ottenuti in sede di consulenza genetica. La consulenza genetica è un processo informativo attraverso il quale i pazienti affetti da una malattia geneticamente determinata, o i loro familiari, ricevono informazioni relative alle caratteristiche della malattia stessa, alle modalità di trasmissione, al rischio di ricorrenza e alle possibili terapie, incluse le opzioni riproduttive. La conoscenza della diagnosi certa della malattia costituisce la premessa fondamentale e necessaria per poter effettuare la consulenza genetica. La diagnosi può essere esclusivamente clinica, quando è basata sulla valutazione del medico specialista e su dati derivati da indagini strumentali, oppure può richiedere test di laboratorio, che per le EDS sono le analisi genetiche. La consulenza genetica si articola in diverse fasi, che possono richiedere incontri successivi. Nella prima fase si raccolgono le informazioni, tramite l anamnesi personale e familiare del probando, che possono consentire al genetista medico di far luce sulla reale origine genetica della malattia. Vengono annotate informazioni precise sui diversi componenti familiari, inclusi quelli deceduti, che si ritiene abbiano avuto la stessa malattia. A tal fine possono essere utili, oltre alle cartelle cliniche e alle varie documentazioni sanitarie, anche fotografie dei familiari deceduti. Viene quindi effettuata la ricostruzione grafica dell albero genealogico, che consente di raccogliere le informazioni di carattere genetico della famiglia in esame, in almeno tre generazioni. Si valuta la necessità di effettuare visite specialistiche, per confermare o escludere altri eventuali segni minimi della malattia nel probando e nei suoi familiari e di eseguire analisi strumentali, quali ad esempio una radiografia ai raggi X, una risonanza magnetica nucleare, un elettromiografia.

7 Si effettuano quindi gli esami di laboratorio, che comprendono test genetici quali l analisi del DNA per quelle malattie genetiche in cui si conosce il difetto genetico. In particolare, l esecuzione dei test genetici richiede di prendere visione e approvare un consenso informato che spieghi i rischi, i limiti e le conseguenze di tali esami. Una volta evidenziata l alterazione genetica alla base dello stato patologico, si può calcolare il rischio genetico, cioè la probabilità che la malattia genetica presente nel probando si trasmetta o sia presente in altri membri della stessa famiglia. Il rischio genetico può essere fornito in termini probabilistici o con un valore percentuale. Il genetista medico comunica quindi al probando, o ai suoi familiari, le informazioni ottenute e le possibili conseguenze. La consulenza non deve essere mai direttiva e quindi non deve influenzare le possibili decisioni del probando o della famiglia. L acquisizione dei dati, la comunicazione dei risultati e il sostegno psicologico adeguato, in caso di conferma di malattia genetica, necessitano della collaborazione di diversi professionisti, medici e non medici, al fine di permettere la consulenza genetica. La consulenza genetica, che può essere effettuata per un individuo presunto affetto in età prenatale o postnatale, dovrebbe permettere di individuare gli eventuali portatori della malattia genetica presenti nella famiglia, di valutare il rischio di ricorrenza della malattia e l eventuale terapia.

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