Protocollo TCGM AIEOP BACKGROUND

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1 1. 0 BACKGROUND I tumori a cellule germinali maligni (TCGM) dell età pediatrica sono tumori rari: rappresentano infatti circa il 3% di tutte le neoplasie maligne diagnosticate in tale fascia di età, con ampie variazioni di frequenza in base all intervallo di età considerato. Sono fra le neoplasie solide più aggressive e hanno un tempo di raddoppiamento di circa 20 giorni, molto simile a quello dei linfomi non Hodgkin ad alto grado. L utilizzo di un approccio multidisciplinare e, soprattutto, dei moderni schemi chemioterapici ha completamente rivoluzionato la prognosi di queste malattie, sia nell adulto che nel bambino, permettendo di ottenere percentuali di sopravvivenza variabili dall 80 al 100%. Gli ottimi risultati nella cura di questa patologia non vengono tuttavia ottenuti facilmente, ma solo grazie all impiego di mezzi diagnostici e terapeutici idonei. 1.1 Generalità I TCGM presentano una tipica distribuzione bimodale con un picco intorno ai 2 e ai 20 anni di età; sono in genere tumori voluminosi, a localizzazione gonadica o extragonadica (regione sacro-coccigea, retroperitoneo, mediastino, SNC, faccia, collo, utero e vagina). La prima, tipica dei TCGM dell adulto, è più frequente nei bambini e negli adolescenti, mentre la sede extragonadica è caratteristica dei neonati e dei bambini di età < 3 anni. Questa distinzione non riguarda solo la sede, ma anche i tipi istologici e l andamento clinico della malattia, rendendo la neoplasia nell adolescente assimilabile a quella dell adulto (1, 2, 3). Tra le diverse possibili sedi di insorgenza, la regione sacro-coccigea, seguita dall ovaio, costituiscono i siti di più frequente interessamento, mentre la localizzazione testicolare, nel bambino prepubere, è di più raro riscontro. Dal punto di vista istologico (capitolo 11.0), i TCGM sono un gruppo eterogeneo di tumori. Di recente, sotto gli auspici della WHO (World Health Organization), l American Force Institute of Pathology (AFIP) e i principali Centri anatomo-patologici a livello mondiale hanno adottato una nuova classificazione istologica (4). Questa si basa sulla teoria istogenetica secondo cui tutti i diversi tipi morfologici di tumori a cellule germinali derivano da cellule germinali neoplastiche che differenziano secondo varie direzioni. Tale classificazione differisce da quella 1

2 proposta dal British Testicular Tumor Panel (BTTP) secondo la quale le neoplasie germinali vanno distinte in due categorie: a) seminoma/disgerminoma (di derivazione dalle cellule germinali); b) teratoma (originato da blastomeri embrionali sfuggiti al controllo degli organizzatori nel corso dello sviluppo). Dal punto di vista pratico distinguiamo: i tumori a cellule germinali maligni non germinomatosi (TCGMNG); carcinoma embrionale CE; tumore del seno endodermico o del sacco vitellino o yolk sac tumor TSE; coriocarcinoma; teratoma con componente maligna sarcomatosa o carcinomatosa; forme miste, nelle quali diverse componenti sono presenti nello stesso tumore; i germinomi (la terminologia più specifica distingue: seminoma se a localizzazione testicolare, disgerminoma se a localizzazione ovarica, germinoma quando è localizzato al SNC o al mediastino). I TCGMNG tendono a metastatizzare per via linfatica ed ematica, soprattutto ai polmoni; i germinomi hanno una prognosi migliore, metastatizzano prevalentemente per via linfatica e le metastasi ematogene sono rare. In generale i germinomi hanno una prognosi migliore rispetto i TCGM non germinomatosi. Al di sotto dei 4 anni i TCGM sono rappresentati quasi esclusivamente da tumori del seno endodermico, puri o associati a teratoma; nel paziente adolescente l istologia include tutte le varianti, spesso combinate tra loro, come accade nella popolazione adulta. I teratomi (maturi e immaturi) con marker tumorali nei limiti di norma, non sono inclusi nei TCGM, e vengono trattati in un addendum a parte (addendum 7) Si intendono fornire linee guida di trattamento. 1.2 Marker Nella maggioranza dei casi, nel siero di pazienti affetti da TCGM sono dosabili uno o due marker tumorali: α-fetoproteina (αfp) e β-subunit of Human Chorionic Gonadotropin (βhcg). L αfp è normalmente elevata durante la vita fetale e diminuisce progressivamente dopo la nascita, raggiungendo valori normali dopo l 8 mese di vita (addendum 1) l emivita plasmatica è di 5 giorni. La βhcg ha una emivita plasmatica di circa ore. 2

3 Nei TCGM non germinomatosi αfp e/o βhcg sono elevate in maniera patologica nel 90% dei casi. L αfp è aumentata nel 90% dei TSE, nel 70% dei CE. La presenza di valori patologici dei marcatori circolanti (soprattutto αfp) in teratomi (maturi e/o immaturi) indica la presenza di microfocolai di tessuto maligno, rappresentati nella maggioranza dei casi da microfocolai di TSE. La βhcg è sempre elevata nel coriocarcinoma, e nel 70% dei TCGM in generale (1,2). Nei TCGM germinomatosi invece un aumento della βhcg, solitamente non molto importante, è rilevabile solo nel 30% dei casi, tanto che questi tumori sono anche definiti non secernenti. La semplice determinazione dei marker può essere altamente orientativa per porre diagnosi di TCGM e va comunque fatta sempre prima di ogni procedura terapeutica. Tempi di dimezzamento più lunghi rispetto alla loro emivita e la persistenza di valori patologici dopo un intervento chirurgico sono segni indiretti, ma obiettivi di presenza di metastasi (malattia occulta) e/o di chirurgia non radicale. La lattato deidrogenasi (LDH) rappresenta un marker aspecifico: livelli elevati sono correlati con la massa del tumore (metastasi). La risposta ai trattamenti si accompagna a progressiva riduzione del valore del marker (5). 1.3 Fattori prognostici Dopo il netto miglioramento della prognosi grazie ai moderni schemi chemioterapici, la ricerca di fattori prognostici è risultata fondamentale per permettere di identificare i gruppi di pazienti che possono giovarsi di terapie più aggressive e i gruppi che invece possono ridurre od omettere la chemioterapia adiuvante. L International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) (5) ha messo a punto per la popolazione adulta un prognostic factor-based staging system per l identificazione dei pazienti a rischio e per una successiva migliore pianificazione terapeutica. Fattori prognostici negativi sono: l istologia (tumori non germinomatosi rispetto ai germinomi) la sede del tumore primitivo (sede extragonadica versus gonadi) la presenza di metastasi viscerali, diverse da quelle polmonari 3

4 Anche i valori dei marker (αfp, βhcg e LDH) hanno un ruolo fondamentale nella suddivisione delle diverse categorie di pazienti. Sempre in ambito di studi condotti nella popolazione adulta all interno della malattia localizzata e completamente asportata (Stadio I), sono stati ricercati fattori prognostici che permettessero di identificare i gruppi a più alto rischio di ricaduta. Nei TCGM non germinomatosi localizzati al testicolo, in assenza di metastasi a distanza, la presenza di invasione vascolare peritumorale e di carcinoma embrionale aumenta il rischio di ricaduta di malattia (6, 7). Nei tumori gonadici femminili delle pazienti adulte, la malattia confinata all ovaio e completamente asportata non riceve ulteriori trattamenti solo nel caso di disgerminoma. Per ogni altra istologia viene spesso consigliata la chemioterapia adiuvante (8, 9, 10). Le conoscenze relative ai tumori germinali in età pediatrica, in termini di fattori prognostici, sono nettamente minori per svariati motivi: esiguità numerica delle casistiche, maggiore eterogeneità della malattia, difficoltà nel comparare i risultati degli studi per la minore standardizzazione della patologia (sistemi diversi di stadiazione, differenti indicazioni chemioterapiche, esclusione/inclusione variabile dei teratomi immaturi in studi non recenti). Dall analisi multivariata condotta dai ricercatori francesi della Société Française d Oncologie Pédiatrique (SFOP) su un gruppo di 81 pazienti affetti da TCGM secernenti, con malattia localizzata o metastasi linfonodali (sono esclusi dall analisi i tumori localizzati e completamente asportati e i casi con metastasi a distanza), emerge che l αfp rappresenta il fattore prognostico fondamentale seguito dalla sede del tumore e dallo Stadio della malattia (11). Vengono pertanto identificate 3 categorie a rischio suddivise in base a: valori di αfp sede stadio della neoplasia Risultati analoghi vengono confermati in una casistica di 124 casi con malattia localizzata (anche in questo studio sono esclusi i tumori localizzati e completamente asportati) e metastatica dai ricercatori dell United Kingdom Children s Cancer Study Group (UKCCSG II) (12) : come per la SFOP, l αfp si conferma fattore prognostico più importante seguito dalla sede del tumore e successivamente dallo Stadio. In genere, nelle diverse casistiche il valore limite di αfp che identifica il gruppo a prognosi severa è > ng/ml. 4

5 La βhcg, a differenza degli adulti, non sembra rivestire alcun significato prognostico: va tuttavia segnalata l esiguità numerica dei tumori secernenti βhcg in entrambi i gruppi. L unica discrepanza tra i 2 studi è rappresentata dalla sede sacro-coccigea, che rappresenta per la SFOP una sede a cattiva prognosi, mentre è considerata a buona prognosi per l UKCCSG. Anche i ricercatori tedeschi (MAKEI) concordano nel ritenere la localizzazione sacro-coccigea, indipendentemente dalle dimensioni del tumore e dall estensione nell osso, dalla presenza o meno di metastasi e dal valore del marker, come categoria ad alto rischio (13, 14). Il precedente protocollo AIEOP conferma il fattore prognostico indipendente della sede extragonadica (15). 1.4 Chirurgia La chirurgia rappresenta uno dei più importanti atti terapeutici nei TCGM (3, 16, 17). Attualmente, in ambito pediatrico (SFOP, POG, UKCCSG) la chirurgia costituisce l unica procedura terapeutica nella malattia confinata all organo di origine, asportata in maniera completa (Stadio I), indipendentemente dalla sede della malattia (fa eccezione il gruppo tedesco MAKEI che somministra chemioterapia in caso di tumori sacrococcigei, Stadio I). La chirurgia è fondamentale, infine, per l asportazione di lesioni residue post-chemioterapia, siano esse metastasi o residui del tumore primitivo (18, 19). 1.5 Chemioterapia L introduzione del Cisplatino ha completamente rivoluzionato la prognosi dei TCGM, rendendoli guaribili in un elevata percentuale di casi. Numerosi studi randomizzati e non condotti prevalentemente su pazienti adulti hanno mostrato una maggiore efficacia del Cisplatino rispetto ad altri farmaci, e in particolare nei confronti del Carboplatino (20-25). Al momento attuale il regime chemioterapico di riferimento per TCGM dell adulto è rappresentato dall associazione del Cisplatino con l Etoposide e la Bleomicina (PEB), somministrato per un massimo di 4 cicli (20, 21). Alcuni ricercatori hanno focalizzato la loro attenzione sul ruolo svolto dalla Bleomicina, soprattutto in considerazione della sua tossicità, ma importanti studi randomizzati, condotti sempre su pazienti adulti, hanno dimostrato l importanza di questo farmaco (26-29). 5

6 Anche nella realtà pediatrica il Cisplatino è il farmaco più utilizzato in associazione ad altri farmaci (PVB e PEI del gruppo SFOP, PEB del POG/CCG, PE e PEI del MAKEI), mentre i ricercatori inglesi hanno somministrato il Carboplatino in combinazione (JEB) (12, 30), per evitare la tossicità renale e neurosensoriale del Cisplatino, ottenendo comunque un EFS dell 87%. Tale dato è stato confermato da un recente studio nordamericano (31). E stato finora eseguito un unico studio comparativo nei TCG pediatrici che ha confermato la maggiore attività del cisplatino rispetto al carboplatino (32). Il gruppo POG ha effettuato uno studio pilota randomizzato per i pazienti pediatrici considerati ad alto rischio, confrontando lo schema PEB con il Cisplatino a dosi convenzionali (20 mg /m 2 per 5 gg) versus alte dosi (40 mg/m 2 per 5 gg). Risultati preliminari con un EFS a 3 anni mostrano una differenza a favore delle alte dosi di Cisplatino, ma con una maggiore tossicità neurosensoriale, ematopoietica e renale (33, 34). 1.6 Radioterapia La radioterapia rappresenta un efficace arma terapeutica per i germinomi. Per la occasionalità della malattia nei bambini e soprattutto per le sequele iatrogene, in considerazione della disponibilità di una valida alternativa terapeutica, la radioterapia viene utilizzata solo in casi selezionati. 1.7 Precedenti Studi Italiani Protocollo AIEOP TCG 91 E il primo studio cooperativo italiano sui tumori a cellule germinali in età pediatrica (15). Il trattamento è stato differenziato secondo la sede (testicolare ed extratesticolare) e l istologia (teratoma maturo, immaturo, tumori germinali maligni non seminomatosi e seminomi). La stadiazione adottata è stata quella della SFOP modificata: unica per tutte le sedi (gonadiche ed extragonadiche) e suddivisa in 4 stadi di malattia. Nel protocollo sono stati arruolati in 8 anni 95 pazienti con TCGM maligni, di cui 14 tumori seminomatosi (TCGMS) e 81 non seminomatosi (TCGMNS) così suddivisi per sedi: 59 gonadici, di cui 23 ovaio con età mediana 129 mesi (range 1-177) e 36 testicolo con età mediana 18 mesi (range 1-190); 36 extragonadici, di cui 30 sacro-coccigei con età mediana 17 mesi (range 1-166), 1 retroperitoneo, 2 6

7 mediastino, 1 faccia e 1 vulva. Inoltre, sono stati registrati 21 teratomi immaturi e 114 teratomi maturi Trattamento TCGMNG tumori testicolari Stadio I: sola sorveglianza, dopo l asportazione chirurgica tumori in altre sedi, stadi I-IV, tumori testicolari Stadio I, con mancata negativizzazione dei marker: trattamento combinato con chirurgia e chemioterapia con modalità diversificate in rapporto allo Stadio e alla risposta terapeutica. Schema Chemioterapico: Carboplatino mg 400/m 2 /die, gg 1, 2; Etoposide mg 150/m 2 /die gg 1,2; Actinomicina-D mg 1,5 /m 2 /die g 21; Ifosfamide mg 3000/m 2 /die gg 21,22; Vincristina mg 1,5/m 2 /die g 21. TCGMG Stadio I: sorveglianza dopo chirurgia Stadio II: chirurgia + radioterapia stadi III-IV: trattamento uguale a quello delle forme non seminomatose. In 31 pazienti è stata eseguita all esordio solo terapia chirurgica con resezione completa della massa; una paziente è stata trattata con radioterapia, dopo la chirurgia completa; 63 pazienti sono stati trattati all esordio con chemioterapia e con l asportazione completa della massa in 14 di essi, asportazione con residuo microscopico in 7, con residuo macroscopico in 20; in 22 è stata eseguita solo biopsia. Chirurgia post chemioterapia è stata eseguita in 19 pazienti (completa in 10, parziale in 9) Risultati Tre pazienti sono deceduti per sepsi durante le prime fasi del trattamento; 2 non hanno risposto e 20 pazienti sono recidivati: 9 sono in II remissione, 1 è vivo con malattia, 12 sono deceduti per progressione di malattia. Tutti i pazienti in cui si è ottenuta resezione completa della massa o del residuo post chemioterapia sono rimasti in remissione completa. La sopravvivenza globale è stata dell 81.5% e la sopravvivenza libera da eventi del 71.4%, con una mediana di osservazione di 48 mesi. Dall analisi dei risultati è stato rilevato che: a) l asportazione completa della neoplasia all esordio o in chirurgia differita costituisce un indice prognostico 7

8 favorevole; b) la localizzazione gonadica presenta, anche in caso di malattia asportata in maniera incompleta o solo biopsiata, un decorso favorevole. All analisi unifattoriale sono risultate differenze significative per la sopravvivenza relativamente allo Stadio (I,II,IIIa vs IIIb, IIIc; IV: p<0,005) e ai valori di αfp (10000 ng/ml vs >10000 ng/ml, p< 0,001). All analisi multifattoriale il fattore prognostico indipendente è risultato essere la sede del tumore primitivo (sede gonadica vs extragonadica p< 0,001). Il gruppo a prognosi severa è rappresentato dalla malattia extragonadica asportata in maniera incompleta. Dai dati riportati si evince che i risultati del trattamento delle forme extragonadiche sono inferiori a quelli di altre casistiche pediatriche recenti. E possibile che l utilizzo iniziale di uno schema a 2 farmaci invece che a 3 e l alternanza di cicli CE e IVA non abbia permesso una ottimale intensità di trattamento delle forme a maggiore rischio, pur con la somministrazione di derivati del platino, ritenuti i farmaci più efficaci nel trattamento dei TCGM Protocollo TCGM 98 Dei 20 pazienti finora registrati nel protocollo, 7 avevano tumore testicolare, 6 ovarico, 6 sacro-coccigeo (1 retroperitoneale) Esperienza dell Istituto Nazionale Tumori Costituisce una esperienza monoistituzionale, evolutasi nel corso degli anni e mutuata, adattandola al bambino, dall approccio ai TCGM dell adulto: da sottolineare la differenza epidemiologica fra la casistica AIEOP, che include una maggior percentuale di bambini piccoli e con malattia nella sede sfavorevole extragonadica, rispetto a quella dell Istituto che ha caratteristiche più simili a quelle dell adulto. Attualmente la sola sorveglianza, senza alcuna terapia adiuvante, viene utilizzata per i bambini affetti da TCGM del testicolo, dell ovaio e in sedi extragonadiche, con malattia confinata all organo di origine, completamente asportata e con marker negativizzati. La chemioterapia adottata nel corso di questi ultimi anni è lo schema PEB, modificata rispetto allo standard, omettendo una somministrazione di Bleomicina (giorni 2 e 15, omesso giorno 9), per ridurre il rischio di tossicità polmonare. Ancora più recentemente si è deciso di modificare il programma di somministrazione classico, suddiviso in 5 giorni, riducendolo a 4 giorni. La scelta 8

9 dello schema PEB è stato motivato dalla sua dimostrata superiorità nel paziente adulto rispetto ad altre combinazioni chemioterapiche, con una tossicità acuta e tardiva non rilevante. Nessuno dei bambini e adolescenti trattati nel corso di questi anni presso la divisione di Pediatria dell Istituto Nazionale Tumori è deceduto per motivi connessi al trattamento chemioterapico. Nel corso degli anni il numero di cicli somministrato è andato progressivamente diminuendo, fino ad arrivare attualmente ad un massimo di 4 cicli. Sono stati osservati nel corso di circa 20 anni: 109 tumori gonadici (80 testicolari, di cui nessun seminoma, e 29 ovarici) e 15 extragonadici. Dei 29 tumori ovarici 11 erano stadi III e 3 stadi IV secondo la classificazione FIGO: 4 pazienti sono progredite durante il trattamento e una è ricaduta a pochi mesi dal termine delle cure. Tutte e 5 le pazienti sono decedute per malattia: l EFS e OS sono 81.8%, con un follow-up mediano di 112 mesi (35). Degli 80 tumori testicolari 31 erano Stadio clinico I: 6 sono ricaduti e tutti sono stati resi liberi da malattia (EFS 80.6% e OS 100% a 69 mesi di FU mediano) (36). I rimanenti 49 casi sono costituiti da pazienti con metastasi linfonodali al retroperitoneo o con metastasi a distanza: 3 sono deceduti per recidiva/progressione di malattia, 1 per sepsi in corso di HD-CT, dopo progressione durante la chemioterapia di prima linea, e 2 ragazzi sono morti senza evidenza di malattia, per incidente stradale. DFS e OS a 60 mesi sono rispettivamente 90% e 89.2 %. Tra i 15 bambini con malattia extragonadica sono stati osservati 6 tumori sacro-coccigei, 3 mediastinici, 4 retroperitoneali, 1 tumore a partenza della vagina e 1 massa connatale del palato molle: i decessi sono stati 3 per recidiva/ progressione di malattia (1 mediastino, 1 sacro-coccige e 1 massa del palato molle). 9

10 2.0 RAZIONALE E PREMESSE TERAPEUTICHE Nel razionale e nelle premesse terapeutiche del nuovo protocollo si è tenuto conto dei risultati dei precedenti studi AIEOP, dell esperienza dell Istituto Nazionale Tumori di Milano, delle esperienze dei principali gruppi cooperativi pediatrici, riassumibili come segue: la scelta della stadiazione messa a punto dal Pediatric Oncology Group (POG) è dovuta ad una migliore aderenza alle problematiche pediatriche, soprattutto nei confronti delle neoplasie ovariche, e a una uniformità di vedute nei confronti delle diverse sedi (gonadiche ed extragonadiche). La stadiazione è stata modificata aggiungendo lo Stadio metastatico occulto, caratterizzato dalla assenza di malattia documentabile radiologicamente ma con marcatore/i presente/i a valori patologici. la scelta dello schema PEB è stato motivato dai numerosi dati scientifici che ne hanno dimostrato l efficacia nei TCGM (20-29, 32, 33). Considerando che esistono diversi regimi PEB, lo schema utilizzato è stato ottenuto mediando l esperienza dell Istituto Nazionale Tumori di Milano con quella dei gruppi cooperativi pediatrici internazionali. Quattro cicli di chemioterapia PEB sono considerati il gold standard per i pazienti adulti ad alto rischio con tumori germinali non seminomatosi (5). Non è ancora così ben chiaramente definito il numero massimo di cicli chemioterapici da somministrare in ambito pediatrico, soprattutto per la maggiore eterogeneità della neoplasia. Tuttavia, i recenti studi sono indirizzati verso una minore durata del trattamento a favore di una maggiore intensità di dose, anche in considerazione del tempo di raddoppiamento dei TCGM. Pertanto, nel presente protocollo il trattamento chemioterapico di prima linea viene modulato in base alla sede e allo Stadio della malattia, prevedendo comunque un massimo di 4 cicli di chemioterapia. la scelta di sospendere il trattamento chemioterapico nei pazienti operati in maniera completa dopo chemioterapia di prima linea e chirurgia sul residuo/i tumorale/i, pur con componente tumorale maligna (CTM) all esame istologico, e nei pazienti con chirurgia incompleta senza CTM, è stata effettuata analizzando i dati della letteratura. Tali dati tuttavia non forniscono delle linee guida, mancando risultati scientifici certi a favore o contro ulteriore chemioterapia. I pazienti con CTM nel residuo asportato, se mantenuti in sorveglianza, hanno un maggiore rischio di ricaduta rispetto al gruppo trattato 10

11 con ulteriore chemioterapia, ma la sopravvivenza globale dei due gruppi è uguale (17). In linea anche con le scelte di altri protocolli pediatrici, si è preferito privilegiare una riduzione del carico terapeutico e di optare per la sorveglianza. la scelta dello schema ICE nei pazienti resistenti o ricaduti dopo chemioterapia di prima linea è stata motivata dalla riconosciuta attività dell Ifosfamide e del Carboplatino (28, 30, 31, 37) nei TCGM, anche in considerazione dalla minore nefro e ototossicità di quest ultimo rispetto il Cisplatino. la chemioterapia ad alte dosi è considerata una valida opzione nei pazienti adulti refrattari al Cisplatino (38-42). la ricerca di fattori prognostici che possono influenzare le future scelte terapeutiche è fortemente influenzata dalle maggiori acquisizioni disponibili nella letteratura dei TCGM dei pazienti adulti. In particolare: 1) la presenza di invasione vascolare, valutata dal patologo, e di carcinoma embrionale nel primitivo testicolare Stadio clinico I nelle casistiche di giovani adulti aumenta la probabilità (dal 20 al 50%) (6, 7) di metastasi ai linfonodi retroperitoneali. Tale informazione è relativa al solo tumore testicolare dell adulto e dell adolescente, mentre non sono disponibili dati analoghi per la malattia a localizzazione ovarica o extragonadica e in particolare nei TCGM pediatrici. 2) nei tumori testicolari metastatici dell adulto i valori della βhcg e/o della αfp e/o dell LDH permettono di identificare 3 diverse categorie di rischio (5). L analisi di 2 casistiche pediatriche (SFOP e UKCCSG) non ha mostrato alcuna influenza significativa della βhcg, a differenza della αfp, che riveste un significato prognostico sfavorevole. Non esistono inoltre informazioni comparabili nei bambini, circa il valore prognostico dell LDH. 3) all interno del gruppo di pazienti con metastasi e primitivo testicolare, le metastasi polmonari e ai linfonodi distanti rappresentano un fattore prognostico favorevole rispetto le altre sedi metastatiche (osso, SNC, fegato) (5). Non esistono dati analoghi nelle casistiche pediatriche. 11

12 3.0 OBIETTIVI 3.1 Obiettivi primari specifici del corrente studio non effettuare chemioterapia complementare alla chirurgia nei pazienti con Stadio I di malattia; effettuare chemioterapia per un massimo di 4 cicli nei tumori gonadici Stadio II, III e IV; effettuare chemioterapia per 4 cicli nei tumore extragonadici Stadio II, III e IV, nel tentativo di migliorare la sopravvivenza rispetto il precedente studio AIEOP TCG-91; sospendere le cure ai pazienti operati in maniera completa al termine della chemioterapia, indipendentemente dalla presenza di CTM all esame istologico, e ai pazienti operati in maniera incompleta ma senza CTM all esame istologico. 3.2 Obiettivi secondari : valutare prospetticamente l impatto prognostico della invasione vascolare peritumorale e/o della presenza di aree di carcinoma embrionale nel tumore primitivo dei pazienti di Stadio I; valutare prospetticamente l impatto prognostico della βhcg e dell LDH nello Stadio II, III e IV; valutare prospetticamente l impatto prognostico delle metastasi non polmonari e non linfonodali nello Stadio IV; valutare le sequele iatrogene sul midollo emopoietico, sulla funzionalità renale e uditiva, sull apparato respiratorio e sulla fertilità dello schema PEB, somministrato per un massimo di 4 cicli; valutare le percentuali di risposta allo schema ICE, prima della terapia mieloablativa, nei pazienti resistenti e nei ricaduti dopo prima linea; valutare l efficacia di un programma di chemioterapia ad alte dosi sequenziali con autotrapianto di progenitori ematopoietici circolanti (PEC), nei pazienti resistenti e nei ricaduti entro 6 mesi dal termine della chemioterapia di prima linea. 12

13 3.3 Altri obiettivi incrementare l arruolamento dei pazienti in Italia; raccogliere i dati clinici e patologici dei tumori germinali (maligni e non) in età pediatrica; creare una banca di campioni biologici per eventuali studi molecolari e di citogenetica. 13

14 4.0 REGISTRAZIONE ED ELEGGIBILITA DEI PAZIENTI Protocollo TCGM AIEOP 2004 E' richiesto che i Centri partecipanti allo studio: registrino tutti i pazienti con diagnosi di TCG maligno e non (teratoma maturo e immaturo), indipendentemente dall età; forniscano materiale diagnostico per la revisione centralizzata e per gli studi biologici correlati; inviino all Ufficio Operativo dell Istituto Nazionale Tumori (responsabile Sig.ra Pinuccia Valagussa), le schede per la raccolta dati nei tempi previsti. Tutti i Centri partecipanti dovranno inoltre ottenere l'autorizzazione del loro Comitato Etico e il consenso informato del paziente (o tutore dello stesso) 4.1 Criteri di eleggibilità età inferiore ai 18 anni consenso informato diagnosi istologica di tumore a cellule germinali maligno extracranico diagnosi istologica di teratoma (maturo e/o immaturo), ma con valori patologici di αfp e/o βhcg, attestanti la presenza di microfocolai di tessuto maligno e/o con localizzazioni metastatiche e/o con CTM carcinomatosa o sarcomatosa ricaduta maligna di teratoma (maturo e/o immaturo), provata istologicamente o mediante valori patologici di αfp e/o βhcg. La diagnosi clinica basata sui reperti radiologici e sui valori patologici per età dell αfp e/o βhcg è accettata solo nei casi in cui la procedura anestesiologica risulti pericolosa per il paziente o le condizioni cliniche impongano un trattamento chemioterapico d urgenza. 14

15 4.2 Criteri di esclusione precedente trattamento chemio-radioterapico. L intervento chirurgico, anche se eseguito presso un centro non partecipante e anche se non aderente alle linee guida del protocollo, non costituisce un criterio di esclusione TCGM intracranici importante disfunzione di organo, tale da indurre a modificare nei tempi e nelle dosi la somministrazione chemioterapica (questi pazienti verranno registrati ) TCGM come secondo tumore I pazienti di età superiore ai 18 anni trattati secondo le indicazioni del protocollo, su indicazioni del Centro di afferenza, verranno registrati, ma valutati a parte. Si richiede anche la registrazione dei seguenti casi: pazienti con gonadi disgenetiche rimosse profilatticamente e al cui esame istologico sia stata fatta diagnosi di neoplasia germinale in situ. 15

16 5.0 ITER TERAPEUTICO 5.1 Chirurgia alla diagnosi Rimane, quando possibile, il primo e fondamentale momento terapeutico in tutti i pazienti. Gli obiettivi della chirurgia sono: l asportazione radicale del tumore primitivo; la ricerca della radicalità non deve però comportare interventi demolitivi; l accertamento della estensione della malattia e il prelievo di materiale bioptico nei casi in cui ci si accorga solo al tavolo operatorio della impossibilità di una chirurgia non radicale (vedi direttive chirurgiche); nei casi in cui le indagini radiologiche escludano una exeresi radicale, è indicato l accertamento istologico tramite biopsia a cielo aperto. Si tratta di un intervento chirurgico di minima, condotto esclusivamente a scopo diagnostico, che può essere condotto anche con tecniche miniinvasive. 5.2 Chemioterapia primaria E prevista nelle seguenti situazioni: impossibilità ad effettuare una chirurgia radicale; rischio di una chirurgia demolitiva; Stadio IV di malattia (eccetto per i primitivi testicolari, nei quali si raccomanda sempre la rimozione del tumore); Prima di effettuare la chemioterapia primaria si richiede l accertamento istologico. La diagnosi è sufficiente mediante marker (αfp e/o βhcg) solo nei casi in cui la procedura anestesiologica risulti pericolosa per il paziente o le condizioni cliniche impongano un trattamento chemioterapico di urgenza. I valori dei marker, in questi casi specifici, verranno discussi con i coordinatori del protocollo. Il trattamento preoperatorio consiste di tre farmaci (PEB), da continuare al massimo per 4 cicli, al termine dei quali è prevista la chirurgia sul tumore primitivo e/o sulle sedi metastatiche residue. Una valutazione iniziale della risposta verrà eseguita dopo 2 cicli di trattamento: nei casi con mancata risposta o progressione si passerà alla terapia di 2 linea. 5.3 Chirurgia differita Ha i seguenti obiettivi: 16

17 asportazione radicale del tumore primitivo o e/o delle sedi metastatiche. In questi casi è da tenere in considerazione anche la chirurgia demolitivi; la tecnica chirurgica raccomandata è descritta nel paragrafo relativo. 5.4 Trattamento postoperatorio Tiene conto di 2 fattori: sede del tumore primitivo stadio Le dosi e i tempi di somministrazione dei farmaci sono descritti nel paragrafo relativo. 5.5 Persistenza di tessuto patologico, con marker negativi, al termine del programma terapeutico Per i pazienti con marker negativi e persistenza di massa residua al termine del programma chemioterapico è prevista la chirurgia. In base all esame istologico del residuo si procederà come segue: chirurgia completa senza CTM all EI: sorveglianza chirurgia completa con CTM all EI: sorveglianza chirurgia incompleta con CTM all EI: terapia di 2 linea chirurgia incompleta senza CTM EI: sorveglianza 17

18 6.0 DEFINIZIONE DI STADIO 6.1 Ovaio Stadiazione POG/CCG Stadio I: malattia limitata all ovaio (alle ovaie) e completamente asportato; washing peritoneale negativo per cellule maligne. Nessuna evidenza clinica, radiologica o istologica di malattia estesa oltre l ovaio/e; marker tumorali normalizzati dopo la chirurgia secondo la loro emivita; la presenza di gliomatosis peritonei non altera lo Stadio; Stadio II: malattia microscopica residua o positività linfonodale <2 cm (misurazione del patologo); washing peritoneale negativo per cellule maligne; marker tumorali positivi o negativi; la presenza di gliomatosis peritonei non altera lo Stadio; Stadio III: interessamento linfonodale >2cm (misurazione del patologo); malattia macroscopica residua o sola biopsia; coinvolgimento dei visceri per contiguità (omento, intestino,vescica); washing peritoneale positivo per cellule maligne; marker tumorali positivi o negativi; Stadio IV: metastasi a distanza, marker positivi o negativi; metastatico occulto: Stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale. 6.2 Testicolo Stadiazione POG/CCG Stadio I: tumore limitato al testicolo e completamente rimosso tramite orchiectomia per via inguinotomica; marker negativi o normalizzati durante il decorso postoperatorio, secondo la loro emivita plasmatica; linfonodi retroperitoneali negativi all imaging; esame istologico negativo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale; Stadio II: orchiectomia eseguita per via trans-scrotale con rottura del tumore; malattia microscopica nello scroto o nel cordone spermatico; interessamento dei linfonodi retroperitoneali all imaging (<2 cm); esame istologico positivo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale; marker positivi o negativi; 18

19 Stadio III: interessamento dei linfonodi retroperitoneali > 2cm all imaging; marker positivi o negativi; Stadio IV: presenza di metastasi a distanza; marker positivi o negativi. metastatico occulto: Stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale. 6.3 Malattia extragonadica Stadiazione POG/CCG Stadio I: resezione microscopicamente completa del tumore con coccigectomia nel caso di tumore sacro-coccigeo; margini tumorali negativi; marker negativi o normalizzati secondo la loro emivita plasmatica Stadio II: residui microscopici, linfonodi negativi, marker tumorali positivi o negativi; Stadio III: residuo macroscopico o solo biopsia diagnostica; linfonodi regionali positivi o negativi; marker positivi o negativi; Stadio IV: metastasi a distanza ; marker positivi o negativi; metastatico occulto: Stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale. NB: Nella malattia extragonadica l interessamento dei linfonodi regionali all imaging o all esame istologico, indipendentemente dall entità dell exeresi del tumore primitivo e degli stessi, assegna il caso allo Stadio III. 19

20 7.0 PROGRAMMA CHEMIOTERAPICO E VALUTAZIONE TERAPEUTICA 7.1 Testicolo Stadio I: sorveglianza Stadio II: PEB per 3 cicli Stadio III: PEB per 3 cicli ed eventuale chirurgia al termine, se residuo/i Stadio IV e metastatico occulto: PEB per 4 cicli ed eventuale chirurgia al termine, se residuo/i, ivi comprese le localizzazioni metastatiche al polmone o al fegato Per quanto riguarda i pazienti con chirurgia alla diagnosi inadeguata, si propone di sottoporli a nuovo intervento chirurgico di radicalizzazione inguinoscrotale al più presto possibile (entro 6 settimane). In caso di presenza di tumore nel tessuto asportato al momento della radicalizzazione (indipendentemente dalla negatività dei margini di exeresi) il paziente viene considerato in Stadio II. Diversamente da ciò, se l esame istologico del tessuto asportato non dovesse mostrare neoplasia, il paziente rimane assegnato allo Stadio I. Allo stop terapia il paziente non deve avere segni radiologici di malattia né marker tumorali patologici, anche nei casi in Stadio III e IV in cui all esame istologico del materiale asportato alla chirurgia post-chemioterapia si sia documentata la presenza di CTM. Tuttavia i margini di resezione devono essere liberi da infiltrazione tumorale (vedi anche paragrafo 5.5) Nei casi in cui si abbiano dei dubbi circa la positività all imaging dei linfonodi retroperitoneali per neoplasie primitive del testicolo si raccomanda di contattare il coordinatore dello studio (per una eventuale revisione centralizzata del material radiologico) e di considerare l opportunità di un accertamento istologico del linfonodo sospetto. La positività o meno dei linfonodi regionali condiziona un trattamento diverso. 7.2 Ovaio Stadio I: sorveglianza Stadio II: PEB per 3 cicli Stadio III: PEB per 4 cicli e chirurgia al termine. Stadio IV e metastatico occulto: PEB per 4 cicli ed eventuale chirurgia del/i residui, ivi comprese le metastasi. 20

21 Nei casi in cui non ci si sia stata asportazione del tumore primitivo all esordio, al termine della chemioterapia si deve SEMPRE procedere all asportazione dell ovaio coinvolto, indipendentemente dallo Stadio della malattia e anche nel caso in cui tutte le indagini radiologiche e i marcatori tumorali risultino normalizzati. Nei casi di tumori ovarici bilaterali si consiglia di condividere la scelte terapeutiche con il centro coordinatore e si procede come di seguito: se il riscontro di coinvolgimento di entrambe le ovaie avviene durante la seduta operatoria, si valuterà la possibilità di effettuare una biopsia bilaterale o una ovarosalpingectomia monolaterale sulla sede più estesamente colpita e una tumorectomia, conservando la parte sana dell ovaio meno coinvolto. Successivamente la paziente verrà trattata con chemioterapia secondo schema PEB per 3-4 cicli e al termine di questa fase chemioterapica si raccomanda SEMPRE l asportazione dell ovaio più coinvolto all esordio e una exeresi conservativa di quello meno coinvolto. Nel caso quest ultimo si presenti microscopicamente normale, si raccomanda la semplice biopsia (vedi anche paragrafo a); se il riscontro di coinvolgimento di entrambe le ovaie avviene tramite le indagini radiologiche, si effettueranno 3-4 cicli di chemioterapia secondo schema PEB, dopo aver effettuato accertamento bioptico su entrambe le ovaie. Al termine è prevista la chirurgia (vedi paragrafo a), secondo le direttive appena sopra riportate. Allo stop terapia il paziente non deve avere segni radiologici di malattia né marker tumorali patologici, anche nei casi in Stadio III e IV in cui all esame istologico del materiale asportato alla chirurgia post-chemioterapia si sia documentata la presenza di CTM. Tuttavia i margini di resezione devono essere liberi da infiltrazione tumorale (vedi anche paragrafo 5.5) 7.3 Malattia extragonadica Stadio I extragonadici: sorveglianza Stadio II extragonadici: PEB X 4 cicli Stadio III-IV extragonadici e metastatico occulto: PEB X 4 cicli ed eventuale chirurgia dei residui neoplastici al termine, ivi comprese le localizzazioni metastatiche al polmone o al fegato 21

22 Si sottolinea l importanza della radicalità chirurgica e della negatività per neoplasia dei margini confermata dall anatomo patologo, nella malattia giudicata Stadio I. Nei casi dubbi o in cui dovessero mancare dettagliate informazioni al riguardo, si raccomanda di assegnare il paziente allo Stadio II. Nei tumori sacro-coccigei, in cui non si sia proceduto ad asportazione del tumore primitivo all esordio, al termine della chemioterapia si procederà SEMPRE, indipendentemente dallo Stadio e anche nel caso in cui tutte le indagini radiologiche e i marcatori tumorali risultino normalizzati, ad asportazione della sede del tumore primitivo, includendo la coccigectomia; Nei casi in cui sia documentata una remissione completa all imaging e al controllo dei marker tumorali e qualora l asportazione del tumore primitivo preveda una chirurgia demolitiva (es. localizzazione uterina) si procederà comunque ad esplorazione chirurgia e a prelievi bioptici multipli. Allo stop terapia il paziente non deve avere segni radiologici di malattia né marker tumorali patologici, anche nei casi in Stadio III e IV in cui all esame istologico del materiale asportato alla chirurgia post-chemioterapia si sia documentata la presenza di CTM. Tuttavia i margini di resezione devono essere liberi da infiltrazione tumorale (vedi anche paragrafo 5.5) 7.4 Valutazione dello stato di malattia e della risposta terapeutica Una valutazione clinica e radiologica dello stato di malattia deve essere eseguita: - dopo la chirurgia iniziale - dopo 2 cicli di chemioterapia (prima del III ciclo) - al termine della chemioterapia - dopo la chirurgia differita e /o la chirurgia delle metastasi Per facilitare il confronto si devono utilizzare le stesse indagini radiologiche impiegate alla diagnosi. Nei TCGM non va utilizzato solamente il criterio dimensionale per la valutazione della risposta, soprattutto nelle forme secernenti e nei tumori che presentano anche una componente teratomatosa ma anche il dosaggio serico dei marcatori tumorali. 22

23 8.0 CRITERI DI RISPOSTA 8.1 Definizione della risposta al termine della chemioterapia Risposta completa (RC): mancanza di segni strumentali di malattia e normalizzazione dei marker tumorali, secondo la loro emivita, della durata di almeno 4 settimane; Risposta parziale (RP): riduzione > 50% nella somma del prodotto dei due diametri perpendicolari principali di tutte le lesioni misurabili, senza evidenza di progressione o comparsa di nuove lesioni e/o declino dei marker tumorali, se patologici alla diagnosi, secondo la loro emivita e con durata di almeno 4 settimane. Mancata Risposta (MR): riduzione < 50% nella somma del prodotto dei due diametri perpendicolari principali di tutte le lesioni misurabili, senza evidenza di progressione o comparsa di nuove lesioni e/o declino dei marker tumorali, se patologici alla diagnosi, inferiore alla loro emivita o invariati rispetto alla diagnosi, della durata di almeno 4 settimane. Progressione di malattia: aumento volumetrico> del 25% rispetto alla misurazione iniziale del prodotto della misurazione iniziale dei due diametri perpendicolari principali delle lesioni misurabili, e/o comparsa di nuove lesioni e/o incremento dei livelli sierici dei marker. Si sottolinea che la mancata regressione dimensionale della sede di malattia accompagnata da normalizzazione dei marker tumorali non è da ritenersi espressione di non risposta, residuando pressoché costantemente in queste situazioni tessuto teratomatoso. E altresì noto che la componente teratomatosa può addirittura aumentare volumetricamente, ovviamente con marker tumorali nei limiti di norma: questa situazione viene definita growing teratoma syndrome (43) e in questi casi l unico approccio previsto è quello chirurgico. 8.2 Definizione dello stato di malattia alla fine del programma di terapia (dopo chemioterapia e chirurgia differita) Nessuna evidenza di malattia (NED) reperto alla chirurgia differita (post-chemioterapia) di residuo costituito da tessuto fibrotico o necrotico. Assenza di segni strumentali di malattia e 23

24 Protocollo TCGM AIEOP 2004 normalizzazione dei marker tumorali, secondo la loro emivita, della durata di almeno 4 settimane (Remissione Completa patologica, RCp); reperto alla chirurgia differita (post-chemioterapia) di residuo costituito da teratoma (maturo e/o immaturo). Assenza di segni strumentali di malattia e normalizzazione dei marker tumorali, secondo la loro emivita, della durata di almeno 4 settimane; reperto alla chirurgia differita (post-chemioterapia) di residuo costituito da CTM e asportazione microscopicamente completa. Assenza di segni strumentali di malattia e normalizzazione dei marker tumorali, secondo la loro emivita, della durata di almeno 4 settimane. Risposta parziale (RP) - reperto alla chirurgia differita di CTM nel residuo tumorale resecato in modo incompleto e riduzione >50% nella somma del prodotto dei due diametri perpendicolari principali di tutte le lesioni misurabili, senza evidenza di progressione o comparsa di nuove lesioni e/o declino dei marker tumorali, se patologici alla diagnosi, secondo la loro emivita e con durata di almeno 4 settimane. Mancata Risposta (MR) - reperto alla chirurgia differita di CTM nel residuo tumorale resecato in modo incompleto e riduzione <50% nella somma del prodotto dei due diametri perpendicolari principali di tutte le lesioni misurabili, senza evidenza di progressione o comparsa di nuove lesioni e/o declino dei marker tumorali, se patologici alla diagnosi, inferiore alla loro emivita o invariati rispetto alla diagnosi, della durata di almeno 4 settimane. Progressione di malattia - aumento volumetrico > del 25% rispetto alla misurazione iniziale del prodotto dei due diametri perpendicolari principali delle lesioni misurabili con reperto alla chirurgia differita di CTM nel residuo tumorale resecato in modo incompleto e/o comparsa di nuove lesioni e/o incremento dei livelli sierici dei markers. Rientrano in questo gruppo anche i casi con reperto alla chirurgia differita di componente tumorale maligna nel residuo tumorale resecato in modo incompleto". 24

25 8.3 Tempi di dimezzamento Una negativizzazione dei marcatori avvenuta con tempi di dimezzamento maggiori di quelli normali (>2 giorni per la βhcg e >5 giorni per l αfp) fa sospettare che esista una neoplasia residua. Gli stessi limiti vanno tenuti in considerazione nel valutare la risposta parziale, mancata risposta e progressione di malattia. Più difficile è la determinazione del tempo di dimezzamento durante o subito dopo la chemioterapia, in quanto durante la distruzione cellulare i valori sierici di solito aumentano. 25

26 9.0 INDAGINI DIAGNOSTICHE E DI FOLLOW-UP La diagnosi deve essere stabilita istologicamente. E prevista l eccezione nel caso di tumori secernenti (e quindi con marker al di fuori dei valori normali e corretti secondo l età del bambino) solo nei casi in cui la procedura anestesiologica risulti pericolosa per il paziente o le condizioni cliniche impongano un trattamento chemioterapico di urgenza. Per l accertamento bioptico sono richiesti almeno 4 prelievi con tru cut e ago G. La determinazione dei marker tumorali (αfp, βhcg) richiede una valutazione in termini assoluti. Nel caso siano attesi valori elevati si consiglia di segnalarlo al proprio laboratorio per approntare le opportune diluizioni seriali dei campioni da dosare. 9.1 Pre-chirurgia esame obiettivo, peso e altezza del paziente, valutazione dello stato generale e dello sviluppo puberale. Segnalazione di eventuali malformazioni congenite marker sierologici: αfp, βhcg, LDH gravindex nei soggetti femminili in età fertile esame emocromocitometrico con formula e conta piastrine azotemia, creatininemia, elettroliti, transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, uricemia, esame urine ECG Rx torace nelle due proiezioni TAC del torace se la Rx del torace è positiva e a discrezione del singolo centro nel caso in cui la Rx del torace sia negativa ecografia addome, pelvi e retroperitoneo TAC addome superiore e inferiore con mdc, con attenta valutazione del retroperitoneo RMN della pelvi nel caso di TCGM dell ovaio esame audiometrico o potenziali evocati uditivi nei casi candidati a chemioterapia spirometria nei casi candidati a chemioterapia e se l età del paziente lo permette 26

27 NB L esame elettivo per lo studio del retroperitoneo è la TAC con mdc; quello per lo studio dell ovaio è la RM con Gadolinium. La TAC del Torace di routine, nei pazienti con Rx del torace negativo per localizzazioni secondarie, verrà effettuata a discrezione del Centro Responsabile Per la valutazione della funzionalità renale nei pazienti candidati a chemioterapia, oltre ai valori di creatininemia e azotemia, si richiedono: Na, K, Ca, Mg e fosforo sierici equilibrio acido base esame urine completo e valutazione su campione di urine di creatininuria, proteinuria, Na, K e P, β2 migroblobulina e microalbumine Si richiedono inoltre: analisi cromosomica, nei casi in cui l esame obiettivo o l istologia del TCGM possano essere suggestive di alterazioni cromosomiche (es. gonadoblastoma, TCGM in gonadi disgenetiche) scintigrafia ossea, nei casi sospetti per localizzazioni secondarie allo scheletro 9.2 Indagini da eseguire in corso di trattamento esame obiettivo e valutazione dello stato generale ad ogni ciclo terapeutico esame emocromocitometrico con formula e conta piastrine, azotemia, creatininemia, elettroliti, transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, uricemia, esame urine prima di ogni ciclo terapeutico marker sierologici (αfp, βhcg, LDH) prima di ogni ciclo terapeutico e al termine del programma chemioterapico marker sierologici (αfp, βhcg, LDH) dopo ogni atto chirurgico e fino alla normalizzazione dei valori, nei casi di valori patologici TAC e/o RMN post-chirurgia della sede del tumore primitivo nel caso di residuo, prima del primo ciclo terapeutico e dopo qualsiasi altro atto chirurgico RX torace in 2 proiezioni dopo 2 cicli terapeutici, quindi dopo l ultimo ciclo. ecografia addome, pelvi e retroperitoneo dopo 2 cicli terapeutici, quindi dopo l ultimo ciclo TAC e /o RMN del tumore primitivo e/o delle localizzazioni secondarie dopo 2 cicli di chemioterapia, quindi dopo l ultimo ciclo 27

28 9.3 Indagini da eseguire al termine del trattamento chemioterapico per la valutazione della funzionalità renale: statura creatinina sierica azotemia acido urico Na, K, Ca, Mg e fosforo sierici equilibrio acido base fosfatasi alcalina esame urine completo e valutazione su campione di urine di creatininuria, proteinuria, Na, K e P, β2migroblobulina e microalbumine 9.4 Indagini da eseguire dopo la fine della terapia I controlli che devono essere eseguiti in tutti i pazienti dopo il termine della terapia, sono riportati nel seguente schema,considerando come momento di inizio la data della diagnosi (compresi gli stadi I). INDAGINI 1 anno 2 anno 3 anno 4 anno 5 anno EO ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale LDH ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale αfp/βhcg ogni mese ogni 2-3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale RX torace ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale Eco retroperitoneo e/otac Eco±TAC±RMN tumore primitivo e/o metastasi ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale solo per i pazienti con tumore secernente e/o con teratoma come componente del tumore. Nei casi non secernenti i marker andranno valutati ogni 6 mesi per i primi 2 anni, indi annualmente. la scelta di effettuare, oltre all ecografia, la Tac o la Rmn è lasciata a discrezione di ogni centro responsabile, in caso di sospetti o dubbi posti dall esame ecografico. 28

29 Per la valutazione delle sequele iatrogene, solo per i pazienti sottoposti a chemioterapia, si richiedono i seguenti esami: INDAGINI 1 anno 2 anno 3 anno 4 anno 5 anno Emocromo ogni 4 mesi ogni 6 mesi annuale annuale annuale Funzionalità renale ogni 4 mesi ogni 6 mesi annuale annuale annuale Statura Creatinina sierica Azotemia Uricemia Na, K, Ca,Mg e P sierici Equilibrio acido base Fosfatasi alcalina Esame urine completo Valutazione su campione di proteinuria, creatinuria, P, Na e K, β2microglobulina e microalbumine Spirometria Esame audiometrico o potenziali evocati uditivi annualmente per 5 anni annualmente per 5 anni annualmente per 5 anni annualmente per 5 anni annualmente per 5 anni annualmente per 5 anni annualmente per 5 anni annualmente per 5 anni annualmente per 5 anni annualmente per 5 anni annualmente per 5 anni 29