Dalla compliance del paziente all aderenza terapeutica

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1 ATTORNO ALL IMUNOTERAPIA SPECIFICA N 24 - Aprile 2006 Dalla compliance del paziente all aderenza terapeutica Intervista col Prof D Vervloet (Marseille, Francia) DOMANDE E RISPOSTE Le fasi principali del trattamento con immunoterapia sublinguale (SLIT) DOSSIER SCIENTIFICO Quali marcatori utilizzare per valutare l efficacia dell immunoterapia specifica?

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3 Attualmente i criteri basati sulla medicina delle evidenze rappresentano l approccio ideale per analizzare le caratteristiche di un trattamento medico, ed in particolare la sua efficacia e sicurezza. A questi requisiti deve sottostare anche l immunoterapia specifica sublinguale (SLIT). Anzi a maggior ragione, proprio perché è stata sviluppata per ovviare agli eventi avversi della via sottocutanea (SCIT). Per quanto riguarda l efficacia, la recente metanalisi eseguita dal gruppo di Durham ha attribuito la massima evidenza scientifica (tipo I A) all efficacia della SLIT. E ben nota in generale la dose-dipendenza dell immunoterapia specifica. Due studi recenti hanno procurato evidenze della dose-dipendenza dell efficacia clinica anche della SLIT: i soggetti che assumevano le dosi più elevate di allergene ottenevano un migliore controllo clinico ed un minor uso di farmaci rispetto ai soggetti trattati con dosi minori. D altro canto è però ben noto che con la SCIT gli eventi avversi sono strettamente dose-dipendenti. Tale evento non sembra realizzarsi con la SLIT dato che una recente analisi della letteratura ha fornito delle informazioni incoraggianti a questo riguardo: gli eventi avversi non sono dose-dipendenti. Una possibile spiegazione è che la via orale sia da un punto di vista immunologico quella più tolerogenica. Del resto una serie di studi recenti hanno proprio evidenziato che anche la SLIT è in grado di indurre una risposta T regolatoria correlata con vari parametri clinici, funzionali ed immunopatologici. Giorgio Ciprandi Indice CERCO DEL PAZIENTE 4 Dalla compliance del paziente all aderenza terapeutica Intervista col Prof D Vervloet (Marseille, Francia) DOSSIER SCIENTIFICO 7 Quali marcatori utilizzare per valutare l efficacia dell immunoterapia specifica? FORUM 10 La qualità di vita come misura di efficacia della SLIT nella rinite Intervista col dott Renato Ariano dell Ospedale di Bordighera (IM) ed il dott. Antonino Musarra di Reggio Calabria DOMANDE E RISPOSTE 12 Le fasi principali del trattamento con immunoterapia sublinguale (SLIT) Intervista col Prof F Marcucci (Perugia, Italia) RASSEGNA STAMPA 13 EXPRESSionS La Funzione Comunicazione di Stallergenes Direttore della pubblicazione : Christophe Bourdon. Redattore capo : Michèle Lhéritier- Barrand, Editore associato in carica : Chantal Didiot, Membri del comitato editoriale : Victor Alva, Olivier de Beaumont, Riad Fadel, Franco Frati, Michèle Lhéritier-Barrand, Philippe Moigeon, Paola Puccinelli, François Saint-Martin, Joechen Sieber, Thao Tran Xuan. Realizzazione : Ektopic. Redattore resposabile : Christiane Mura, Arielle le Masne, Segretaria di redazione/progetto grafico: Catherine Huzer/Estelle Pasquier. Fotografie : Cosmos (p1) - Eye Wire Images (p4), Stallergenes (p6-7-15), DR (p10), Comstock (p11), Image DJ (p15).

4 cerco del paziente Dalla compliance del paziente all aderenza terapeutica Curare le malattie croniche significa dover dire ad un paziente che non guarirà; questo gli rende difficile accettare la malattia e di conseguenza una terapia a lungo termine. Si può avere aderenza terapeutica solamente quando il paziente accetta la malattia ed i problemi legati alla terapia proposta 4 Expressions: Può spiegare cosa intende con compliance? PROF. D VERVLOET: Alcuni termini vanno definiti: Compliance è un termine che implica un obbedienza passiva: questo significa che il paziente accetta la prescrizione medica La compliance terapeutica riflette invece il comportamento dinamico ed oggettivo del paziente L aderenza terapeutica significa che il paziente accetta la terapia proposta dal medico, studiata in base ai fattori specificamente interessati. È un accettazione in termini di progetto terapeutico e la motivazione del paziente è relativa alle raccomandazioni del medico. Si può avere aderenza terapeutica solamente quando il paziente ha accettato l esistenza della malattia ed i problemi legati alla terapia proposta [1]. Nelle malattie croniche, esistono fattori noti che portano alla non-compliance, e questi sono legati al paziente, alla malattia, alla terapia e al medico. Fattori legati al paziente [2]: Età: l adolescenza, ad esempio, è un periodo difficile; Non accettazione della malattia: resistenza; Scarsa comprensione della necessità della terapia: perché ricorrere a cure anche quando la malattia non è presente? Mancanza di fiducia nei confronti del medico; questo porta in genere al nomadismo medico Credenze e interpretazioni sulla malattia: fatalità, ingiustizia Fattori legati alla malattia: La compliance diminuisce con il passare del tempo; Dopo i periodi di acutizzazione, il paziente si sente bene e questo lo incoraggia a non sottoporsi alla terapia; Fattori legati alla terapia: Paura di eventi avversi provocati dai corticosteroidi (corticofobia), specialmente nei casi di asma; Regimi complessi; Routine della terapia (apatia); Somministrazione di dosaggi ripetuti; Fattori legati al medico: Scarsa relazione medico/paziente; Il medico non ascolta o manca di empatia; Durata della visita (mancanza di tempo). Studi sulla non-compliance della terapia, soprattutto nei casi di asma [3], dimostrano che un alta percentuale di pazienti, fra il 58% e l 85%, non rispetta le indicazioni mediche. I fattori principali sono: Corticofobia; Uso non corretto degli inalatori; Miglioramento delle condizioni cliniche, che porta all interruzione della terapia: 25%; Dimenticanza; Apatia; Intolleranza alla terapia. Questa non-compliance porta ad una maggiore morbidità; la terapia perde efficacia e aumentano le assenza dal lavoro o da scuola a causa della malattia. Il 75% dei ricoveri ospedalieri al pronto soccorso è dovuto a scarsa compliance.

5 Lo studio ASUR [4] ha dimostrato che nei pronto soccorso, nella maggior parte dei pazienti ricoverati per attacchi di asma acuto, i sintomi erano iniziati sei o sette giorni prima. Dunque è importante che i pazienti capiscano cosa significhi curare una malattia cronica, ma anche avere un piano d azione scritto e personalizzato. Anche nel caso di rinite, la non-compliance è alquanto elevata; secondo lo studio Prigent [5] questo si verifica nel 50% circa dei casi. Per molti pazienti la rinite non è una malattia ma un disturbo. L auto-terapia è frequente, con visite mediche irregolari e notevole nomadismo medico. Expressions: C è differenza in termini di compliance fra trattamento con SLIT (sublinguale) e con SIT (iniettiva)? Se sì, quali sono le ragioni? PROF. D VERVLOET: Che io sappia, non esistono studi comparativi fra il metodo sublinguale e quello iniettivo. Per contro, sono stati effettuati studi mirati a valutare la percentuale di non-compliance in entrambi i metodi. Esistono alcuni studi condotti sulla compliance alla SIT sottocutanea. Tra le motivazioni che portano alla noncompliance dell immunoterapia iniettiva ci sono gli svantaggi dell immunoterapia specifica, che in questo caso: Dover rimanere nell ambulatorio medico per mezz ora dopo l iniezione; La necessità di visite regolari (ogni mese/mese e mezzo); Il dolore dell iniezione; L insorgenza di reazioni locali; Gli svantaggi della SIT iniettiva sono il motivo principale della non-compliance. Inoltre, uno studio condotto nel 1995 [6] ha dimostrato come la non-compliance fosse addirittura peggiore se il trattamento con SIT iniettiva non veniva effettuato da un allergologo. Tra i pazienti non trattati da un allergologo, l abbandono del trattamento con SIT iniettiva è più frequente tra i giovani in età compresa tra 16 e 25 anni. Per quanto riguarda il trattamento con SLIT, pochi studi si sono occupati di analizzarne la compliance. Due studi recenti [7,8] rispettivamente condotti per uno e tre anni, dimostrano come la compliance alla SLIT sia molto buona. Un altro studio [9] ha riportato una percentuale di compliance del 92%, anche se il periodo di studio (diciotto settimane) era troppo breve per trarre una conclusione. La SLIT può, tuttavia, essere somministrata a casa ed è possibile aumentare il dosaggio molto velocemente (schemi ultrarush). Non ci sono solitamente eventi avversi; questo spiega perché la compliance per via sublinguale sia migliore. Anche la flessibilità della terapia potrebbe costituire un fattore di migliore compliance. Ma, questi vantaggi potrebbero diventare anche fattori di non-compliance, se il paziente vede il medico meno frequentemente c è il rischio di dimenticanza. NON-COMPLIANCE E MODALITÀ DEL TRATTAMENTO CON SIT (INIETTIVA) Studio in aperto: 63 pazienti trattati con SLIT per un anno Valutazione della compliance tramite questionario Risultati Grado di compliance (%) Molto buona accettabile scarsa Adulti Bambini Generale Opinione degli intervistatori Studio controllato in aperto di tre anni sulla SLIT 319 pazienti: 166 SLIT acari / 153 SLIT pollini Valutazione della compliance: Risultati Studio: retrospettivo di un anno / pazienti CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE SIT da: n Asma Rinite Altro Allergologo % 75% 3% Non-allergologo % 71% 3% RISULTATI Tinkelman D et al. [6] SIT da: n % Allergologo Non-allergologo % Pazienti che non seguono la terapia SIT SUBLINGUALE (SLIT) CON ACARI DELLA POLVERE E SUA COMPLIANCE Malet A et al. [7] Marogna M et al. [8] p < 0.01 Volume soluzione sublinguale consumata Volume teorico da consumare Compliance: 80% nel 72% dei pazienti 60% e < 80% nel 18% dei pazienti < 60% nel 10% dei pazienti 5

6 cerco del paziente Dalla compliance del paziente all aderenza terapeutica Incoraggiare la compliance terapeutica significa anche semplificare i protocolli 6 Expressions: Come è possibile migliorare la compliance e l aderenza terapeutica? P ROF. D VERVLOET: Innanzitutto è importante considerare sia la malattia che il paziente. È essenziale offrire al paziente un programma di terapia personalizzata, che tenga conto dei suoi desideri. Per completare la terapia con successo, è necessario dedicare del tempo all ascolto del paziente. Durante la giornata mondiale dell asma, organizzata nel Maggio 2006, il tema proposto ai pazienti sarà Osa parlare. Infatti, per consentire al medico di curare bene il paziente, è importante che quest ultimo parli della sua malattia, della terapia Le scuole per l asma, tra i possibili provvedimenti, sono molto efficaci nel seguire i pazienti mediante diari clinici per valutare la motivazione dei pazienti. Le condizioni necessarie affinché ogni paziente possa riuscire nella terapia sono: essere informato completamente sulla patologia e relativa terapia; integrare queste informazioni e decidere di cambiare la propria condizione, vale a dire accettare il fatto di avere una malattia cronica; iniziare la terapia e seguirla nel tempo. L educazione alla terapia funziona nella misura in cui comprende un piano d azione personalizzato e steso per iscritto, che spieghi i sintomi di peggioramento ed il rimedio da seguire. Il personale medico ha a disposizione tutti gli strumenti educativi adatti a seconda dell età dei pazienti. Il termine prescrizione deve essere eliminato e sostituito da una terapia personalizzata, che possa portare all aderenza terapeutica tramite un progetto condiviso da medico e paziente (contratto medico - paziente). Incoraggiare la compliance terapeutica significa anche semplificare i protocolli: Per la SIT iniettiva: proporre protocolli cluster, per ridurre la fase di incremento delle dosi; Per la SIT sublinguale: proporre schemi rush (con aumento delle dosi ogni due ore), brevi terapie pre-stagionali per i pollini (da 3 a 4 mesi) ed infine una terapia sequenziale di mantenimento per gli acari della polvere (studio attualmente in corso). I nuovi prodotti disponibili contribuiranno sicuramente a migliorare la compliance, soprattutto con le compresse sublinguali. Dati raccolti dal Dr. C. Mura 1 - Lamouroux A., Magnan A., Vervloet D. Compliance, therapeutic observance and therapeutic adherence : «What do we speak about?» Rev Mal Resp 2005; 22: Boutry L, Matheron I., Bidat E. Quand les prescriptions ne sont pas suivies... Penser aux croyances et représentations de santé. L'exemple du patient asthmatique. Revue française d'allergologie et d'immunologie clinique. 2001; 41: Megas F, Benmedjahed K, Lefrançois G. Enquête «Compli'Asthme» : observance thérapeutique et bonne utilisation des médicaments inhalés dans l'asthme perçues par les médecins praticiens. Megas F, Benmedjahed K, Lefrançois Revue de Pneumologie Clinique 2004; 60: Salmeron S, Liard R, Elkharrat D et al. Asthma severity and adequacy of management in accident and emergency departments in France: a prospective study. Lancet 2001; 358: Prigent.A.L. Impact Médecin Hebdo, n mai supplément. 6 - Tinkelman D, Smith F, Cole WQ 3rd et al. Compliance with an allergen immunotherapy regime. Ann Allergy Asthma Immunol. 1995; 74: Malet A, Valero A, Lluch-Perez M et al. Sublingual immunotherapy with a Dermatophagoides pteronyssinus extract in mass units: assessment of efficacy, safety and degree of compliance. Allergol Immunol Clin 2000; 15: Marogna M, Spadolini I, Massolo A et al. Randomized controlled open study of sublingual immunotherapy for respiratory allergy in real-life: clinical efficacy and more. Allergy 2004; 59: Lombardi C, Gani F, Landi M. al. Quantitative assessment of the adherence to sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Clin Immunol 2004; 113, 6:

7 Dossier scientifico Quali marcatori utilizzare per valutare l efficacia dell immunoterapia specifica? La ricerca nel campo dei marcatori biologici per valutare l efficacia della desensibilizzazione ha suscitato l attenzione di numerosi team scientifici. Così come l efficacia è stata dimostrata dai punteggi clinici e di consumo dei farmaci, dalla funzionalità respiratoria e dai punteggi di qualità della vita, la dimostrazione di variazioni significative dei marcatori biologici aiuterebbe a comprendere meglio la fisiopatologia della desensibilizzazione. L effetto di desensibilizzazione sulle immunoglobuline Negli ultimi 20 anni, l attenzione degli scienziati si è concentrata dapprima sulle conseguenze della desensibilizzazione sull immunità umorale rivelate dai test cutanei, dagli anticorpi IgE, dagli anticorpi specifici circolanti IgG e dal rilascio di istamina da parte dei basofili nel sangue. L aumento naturale degli anticorpi IgE specifici osservato durante la stagione dei pollini di graminacee in pazienti allergici si è rivelato significativamente più contenuto dopo la desensibilizzazione [1]. dei livelli di IgG4. Tuttavia, la correlazione con l efficacia clinica dell aumento di anticorpi IgG durante la desensibilizzazione è ancora oggetto di discussione [1]. Un nuovo elemento nella desensibilizzazione sublinguale riguarda gli anticorpi IgA. Durante la desensibilizzazione sublinguale con i pollini di graminacee, si è notato infatti un aumento degli anticorpi sierici IgA. Per quanto riguarda la desensibilizzazione sublinguale con gli acari della polvere, si è rilevato un discreto aumento delle IgA sieriche, che presentano un livello inferiore nei soggetti sensibilizzati, che ha raggiunto all incirca lo stesso livello di quello registrato in soggetti sani dopo la desensibilizzazione [2]. GLI ANTICORPI IGG E IGA SEMBRANO AGIRE SECONDO DIVERSI MECCANISMI NON ESCLUSIVI: legandosi competitivamente all allergene in modo da bloccare i legami delle IgE e quindi la degranulazione dei basofili e dei mastociti, o presentazione di recettori (FCεR1 e CD23) dell allergene ai linfociti T; agendo come anticorpi bloccanti, in modo da stimolare il recettore FCgRII che porta a una riduzione del rilascio di fattori proinfiammatori, secondari all attivazione delle cellule da parte dei recettori FCγRII. Diversi studi hanno dimostrato come i progressi clinici ottenuto dopo la desensibilizzazione sublinguale e iniettiva erano accompagnati da un aumento L effetto della desensibilizzazione sui linfociti T e sul rilascio dei loro mediatori Nel corso degli anni 90, dopo l applicazione del concetto di Th1 e Th2 all allergologia, si è dimostrato come la desensibilizzazione, in particolare durante l immunoterapia al veleno di imenotteri e ai pollini di graminacee, portasse in alcuni casi al riorientamento del profilo del linfocita Th2 verso un profilo Th1. A livello sistemico, la rilevazione dei marcatori dell infiammazione cellulare ha dimostrato un reclutamento inferiore di neutrofili e eosinofili, un espressione ridotta delle risposte di Th2 (riduzione di IL-4, IL-5, IL-13) e un I livelli di IgG4 erano significativamente maggiori durante la desensibilizzazione iniettabile 7

8 Dossier scientifico L attività allergenica degli allergeni ricombinanti può essere ridotta Quali marcatori utilizzare... aumento delle citochine Th1 (interferone gamma, IL-12). Più di recente, si è evidenziato il ruolo dei linfociti T regolatori linfociti Treg (vedi diagramma nella pagina di fronte). La desensibilizzazione stimola questi linfociti regolatori? A livello periferico, durante i protocolli per la desensibilizzazione sottocutanea al veleno di imenotteri e anche negli apicoltori che sono naturalmente desensibilizzati rispetto alle punture di api, si è notato un aumento dei linfociti T che producono IL-10 e una riduzione delle citochine rilasciate dai linfociti T [1]. Il lavoro svolto da Francis e coll. [3], con un numero ridotto di pazienti, ha dimostrato un aumento di IL-10 nel sangue di pazienti desensibilizzati rispetto ai pazienti atopici non desensibilizzati e di controllo. Si è scoperto che i linfociti T regolatori (CD4+, CD5+) producono IL- 10 nei pazienti desensibilizzati. Questa ricerca ha dimostrato una maggiore presenza di IL-10 e di linfociti regolatori in pazienti atopici non desensibilizzati. Nella mucosa nasale, 2 anni dopo la desensibilizzazione ai pollini di graminacee, Wachholtz e coll. [4] hanno rilevato un aumento significativo di RNA messaggero per l interferone gamma dalle biopsie nasali. Il miglioramento clinico è accompagnato inoltre da una crescita nel rapporto IFNγ/ IL5 nelle cellule della mucosa nasale. Nella mucosa nasale dopo la desensibilizzazione, Klimek e coll. [5] hanno rilevato inoltre un aumento di RNA messaggero per interferone gamma e una riduzione dei RNA messaggero per IL-4 e IL-5. Per quanto riguarda la desensibilizzazione sublinguale, vi sono diverse argomentazioni a favore della stimolazione dei linfociti T regolatori, in particolare in modelli animali. D altro lato, negli esseri umani dopo la desensibilizzazione sublinguale non vi sono ancora forti evidenze a favore della produzione di linfociti T regolatori [1]. Tuttavia, i dati ottenuti di recente da Ciprandi e al. [6] hanno dimostrato che IL-10 è significativamente più elevato in pazienti che hanno ricevuto la EFFETTI DELLA DESENSIBILIZZAZIONE SULLE CELLULE Linfociti T periferici: aumento di IL-10 con pneumoallergeni 12 soggetti atopici desensibilizzati, 11 soggetti atopici non desensibilizzati e 10 soggetti normali (controlli) Almeno 1 anno e mezzo di desensibilizzazione all erba codolina Desensibilizzazione clinicamente efficace I globuli bianchi periferici sono stimolati dall erba codolina per 6 giorni IL-10 misurato nel sangue: in pazienti desensibilizzati: 116 ± 21 pg/ ml in pazienti atopici non desensibilizzati: 30 ± 5 pg / ml nei soggetti di controllo: 10 pg / ml Rilevazione di linfociti T CD4+ CD 25 che producono IL-10: desensibilizzati: 20.5 ± 1.5% atopici non desensibilizzati: 2.6 ± 1.0% nei soggetti di controllo: 1.3 ± 0.3% Francis et al. JACI, 2003 desensibilizzazione sublinguale agli acari della polvere rispetto a soggetti atopici non desensibilizzati o normali. L effetto della desensibilizzazione a seconda dell allergene La desensibilizzazione si sta evolvendo velocemente. Dopo la nuova via di somministrazione, si stanno prospettando ora le prime applicazioni cliniche di allergeni ricombinanti, clonati per la prima volta nel 1989 (acari della polvere). La desensibilizzazione sottocutanea ha rivelato una stimolazione di IL-10 e di linfociti T regolatori. Tuttavia, la correlazione con un eventuale efficacia clinica resta ancora da dimostrare. Indipendentemente dai marcatori come gli anticorpi IgE e IgG4, restano ancora da esaminare le risposte dei linfociti T CD4+, poiché lo sviluppo di allergeni ricombinanti aumenta la possibilità di ottenere risultati sostanziali. 8

9 Siccome gli allergeni ricombinanti sono più specifici, dovrebbe manifestarsi una risposta maggiore di linfociti T regolatori, il che spiega l interesse per gli allergeni per via sublinguale. È inoltre possibile ridurre l attività allergenica degli allergeni ricombinanti. Esistono degli isoallergeni che non vengono riconosciuti dagli anticorpi IgE. Queste proteine possono anche essere modificate eliminando gli epitopi IgE dipendenti, in modo da consentire di aumentare le concentrazioni per la desensibilizzazione sottocutanea. Tuttavia, è ancora difficile dire se queste modifiche porteranno a progressi clinici. Infine, favorendo la comparsa di anticorpi IgG bloccanti, gli allergeni modificati dovrebbero portare inoltre ad aumenti significativi delle loro dosi. MECCANISMI IMMUNOLOGICI DELLA SLIT [1] Basato sulla presentazione di F. de Blay (French Language Pneumology Congress, Nizza 2006) Conclusione Durante la desensibilizzazione per via sottocutanea o sublinguale, si sono osservati cambiamenti nell immunità umorale nel corso di studi clinici. Tuttavia, anche se questi cambiamenti sono significativi, la loro entità resta modesta e solo raramente è stato dimostrato un diretto collegamento con gli aspetti clinici. Dopo 20 anni di ricerche sui cambiamenti dei marcatori biologici durante la desensibilizzazione, sembra doveroso intraprendere ricerche molto più estese rispetto a quelle effettuate fino ad ora, per analizzare sia l immunità umorale che quella cellulare. L impiego di molecole allergeniche più specifiche come gli allergeni ricombinanti potrebbe aumentare le possibilità di ottenere cambiamenti significativi. 1 - Moingeon P, Batard T, Fadel R et al. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. Allergy. 2006; 61: Bahceciler NN et coll. Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites. Int Arch Allergy Immunol. 2005;136: Francis JN et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: Wachholz PA et al. Grass pollen immunotherapy for hayfever is associated with increases in local nasal but not peripheral Th1 : Th2 cytokine ratios. Immunology 2002; 105: Klimek et al Short-term preseasonal birch pollen allergoid immunotherapy influences symptoms, specific nasal provocation and cytokine levels in nasal secretions, but not peripheral T-cell responses, in patients with allergic rhinitis. Clin Exp All 1999; 29: Ciprandi et al. Induction of interleukin 10 by sublingual immunotherapy for house dust mites: a preliminary report. Ann Allergy, Asthma & Immunol, 2005; 95:

10 Forum La qualità di vita come misura di efficacia della SLIT nella rinite Uno degli aspetti peculiari ed innovativi per quello che riguarda l'efficacia di una terapia è relativo alle modificazioni della qualità della vita dei pazienti. Nel 2004 si e' svolto in Italia uno studio multicentrico che ha coinvolto più di 50 centri e 11 coordinatori regionali. Intervistiamo il dott. Renato Ariano dell Ospedale di Bordighera (IM) ed il dott. Antonino Musarra di Reggio Calabria. Per quanto riguarda la rinite per esempio si effettuano domande sulle attività quotidiane, sulla qualità del sonno, sui problemi generali e sui disturbi specifici della patologia nasale Expressions : Dott Musarra, cosa significa monitorare la qualità di vita? ANTONINO MUSARRA : Significa effettuare delle valutazioni basate essenzialmente sulle emozioni, sulle risposte agli stimoli ambientali, sulla ricerca delle limitazioni delle normali attività quotidiane e sui risvolti di disagio psicologico e sociale del paziente. Monitorare la qualità di vita significa quindi aggiungere ai dati clinico-funzionali e a quelli sul consumo dei farmaci ulteriori informazioni sull'utilità del trattamento, esplorando oltre tutto quello che dovrebbe essere l aspetto centrale, dato che qualsiasi terapia medica ha lo scopo di far sentire meglio il paziente. Expressions : facciamo un esempio ANTONINO MUSARRA : Prendiamo in esame i sintomi della rinite. La rinite viene spesso considerata una patologia lieve, ma può essere molto invalidante: pensiamo ad esempio come la semplice ostruzione nasale potrebbe causare una notte in bianco per la difficoltà a respirare e di conseguenza una giornata lavorativa successiva meno produttiva. Oppure pensiamo alla rinorrea e all utilizzo continuo di fazzoletti che impedisce lo svolgimento di alcune attività come 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 ad esempio la comunicazione in pubblico o anche la semplice guida di un automezzo. Expressions : come si misura la QoL? ANTONINO MUSARRA : Può essere misurata con questionari cosiddetti generici, che esplorano la salute generale del paziente (per esempio il questionario denominato SF-36) oppure con questionari specifici, cioè centrati sulla malattia in oggetto. E importante che i questionari siano validati, la loro compilazione può essere effettuata autonomamente dal paziente oppure con l ausilio del medico. Per quanto riguarda la rinite per esempio si effettuano domande sulle attività quotidiane, sulla qualità del sonno, sui problemi generali e sui disturbi specifici della patologia nasale. In Italia abbiamo realizzato uno studio osservazionale con più di 400 pazienti distribuiti su tutto il territorio italiano utilizzando il questionario sulla Qualità di vita specifico per l allergia: il La qualità di vita prima della SLIT e dopo un anno di trattamento QoL basale QoL dopo un anno 10

11 questionario RQLQ (Rhinitis Qualità of Life Questionnaire) messo a punto da Elisabeth Juniper. Expressions : è un questionario validato? ANTONINO MUSARRA : Il Questionario Juniper è validato ed è di semplice e veloce utilizzo sia per adulti sia per bambini. Abbiamo voluto valutare il beneficio clinico della immunoterapia sublinguale (SLIT) sulla qualità di vita. Expressions : Ma i risultati sono sovrapponibili agli studi controllati? ANTONINO MUSARRA : Con un numero elevato di pazienti, come in questo studio, si possono avere certamente correlazioni con i sintomi e l utilizzo di farmaci. Utilizzando la SLIT (Staloral 300) i pazienti hanno visto migliorare la loro qualità di vita (fig 1) oltre naturalmente alla riduzione oggettiva di sintomi e farmaci. Expressions : Dott Ariano, in questo studio avete notato se la qualità di vita nei soggetti allergici, prima di intraprendere la SLIT, potrebbe dipendere dall allergene causale? RENATO ARIANO : Stiamo valutando anche questo aspetto, ma i dati non sono ancora disponibili. Expressions : suggerirebbe di utilizzare il questionario Juniper nella normale routine? RENATO ARIANO : Senz altro, in casi selezionati. L uso dei diari clinici, in genere, tende a coinvolgere maggiormente i pazienti oltre che permettere all allergologo di rendersi conto dell evoluzione della malattia. A volte però è impegnativo per il paziente riportare sul diario giornaliero tutti i sintomi e l elenco dei farmaci assunti, mentre il questionario che indica la percezione della sintomatologia è generalmente più facile e più legato appunto alla qualità e non alla quantità Expressions : ma come può l allergologo usufruire del questionario Juniper? RENATO ARIANO : Nel caso del nostro studio, Stallergenes Italia ci ha fornito il questionario avendone acquistato la licenza. Tuttavia ciascun specialista si può rivolgere direttamente all autrice, la quale, se si specifica che l uso sarà finalizzato alla propria pratica clinica, in genere concede gratuitamente l autorizzazione all uso. Expressions : avete già pubblicato qualche dato di questo studio? RENATO ARIANO : Abbiamo presentato i risultati preliminari al congresso europeo EAACI del 2005 ad Amsterdam Expressions : pensate di pubblicarlo? RENATO ARIANO : Stiamo preparando il manoscritto per la pubblicazione. E il primo studio che utilizza il questionario Juniper con un così grande numero di pazienti. Expressions : quali pazienti sono stati coinvolti? RENATO ARIANO : Più di 50 centri hanno coinvolto pazienti allergici agli acari o ai pollini come le graminacee e la Parietaria. Hanno compilato il questionario relativamente ai loro sintomi della rinite prima di iniziare l immunoterapia e un anno dopo. Utilizzando la SLIT (Staloral 300) i pazienti hanno visto migliorare la loro qualità di vita (fig 1) oltre naturalmente alla riduzione oggettiva di sintomi e farmaci 11

12 domande e risposte Le fasi principali del trattamento con immunoterapia sublinguale (SLIT) : dalla teoria alla pratica Il Prof. F Marcucci (Perugia, Italia) illustra le fasi principali del trattamento con SLIT (dalla teoria all applicazione pratica) e la sua esperienza più che quindicennale nell utilizzo di questo trattamento, soprattutto in ambito pediatrico. Expressions: quali sono le fasi principali del trattamento con SLIT? PROF. F MARCUCCI: Dopo aver provato scientificamente l efficacia della SLIT, con una buona documentazione in merito, il primo passo nello sviluppo del trattamento è stato dimostrare la sicurezza di questo tipo di approccio alla desensibilizzazione. Di fatto, in quindici anni di esperienza con la SLIT, possiamo ormai sostenere che non sono mai stati riportati eventi avversi rilevanti. Recentemente il nostro team ha redatto una meta-analisi, pubblicata su Clinical Experimental Allergy (vedi appendice), che dimostra come gli eventi avversi legati alla SLIT siano moderati e, in particolare, non legati al dosaggio. L elevato livello di sicurezza del trattamento con SLIT consente di somministrarlo a casa, con una valutazione clinica per studiarne l efficacia. Expressions: Il consenso internazionale ed il parere degli esperti hanno convalidato non solo l efficacia ma anche l elevato livello di tolleranza della SIT (immunoterapia specifica) sublinguale, per lo meno nella cura di riniti allergiche negli adulti. Qual è la situazione in termini di prova dell efficacia della SIT iniettiva/slit relativa all asma? PROF. F MARCUCCI: Nella pratica quotidiana, la prescriviamo anche a bambini asmatici con buoni risultati. In termini di efficacia, i sintomi nei bambini asmatici possono essere dovuti a cause multiple, tra cui fattori irritanti non specifici. Ovviamente l immunoterapia in questi pazienti è efficace solamente sulla fonte degli allergeni e non su tutte le cause trovate, che invece devono essere valutate separatamente e trattate specificatamente (sia in termini di prevenzione che di cura). Expressions: Oggi la SLIT viene usata sempre più nella pratica quotidiana, soprattutto in Europa. Quali sono gli elementi utilizzati per valutare il rapporto dosaggio/efficacia? Non si dovrebbe introdurre una standardizzazione dei protocolli terapeutici (per valutare l efficacia a lungo termine, il dosaggio effettivo e la durata ottimale del trattamento)? Cosa suggerisce? PROF. F MARCUCCI: Per quanto riguarda il rapporto dosaggio/efficacia, ritengo che la SLIT debba essere somministrata ad elevato dosaggio, viste le caratteristiche anatomiche e immunologiche della mucosa orale. Per quanto riguarda l accumulo della dose e il tempo necessario per ottenere la desensibilizzazione, per il momento siamo in possesso solo dei dati relativi alla via di somministrazione sottocutanea. Si deve tener conto dei diversi meccanismi coinvolti nel metodo sublinguale e, per rispondere a questa domanda, bisognerebbe condurre studi specifici. Stiamo lavorando a questa a questione da diversi anni. In accordo con i dati raccolti dal professor F. Marcucci 12

13 AFFIDABILITÀ DELL IMMUNOTERAPIA SUBLINGUALE: UN ANALISI DEGLI STUDI PUBBLICATI GB. Gidaro, F. Marcucci, L. Sensi et al. Clinical & Experimental Allergy 2005; 35: Dal momento che uno dei principali obiettivi dell immunoterapia sublinguale (SLIT) è ridurre il più possibile gli eventi avversi, la sicurezza svolge un ruolo fondamentale. Quest aspetto merita particolare attenzione, visto che i dosaggi necessari sono molto più elevati di quelli richiesti dall immunoterapia sottocutanea (SCIT): si parla di dosi che superano cinquecento volte quelle necessarie nel trattamento con SCIT. Sono stati analizzati gli studi controllati pubblicati in materia di SLIT al fine di valutare il tasso di rischio degli eventi avversi su un campione totale di 1437 pazienti (690 in gruppi placebo e 747 in gruppi di trattamento ). Questi studi sono stati divisi in due categorie: quelli che utilizzavano un basso dosaggio di allergene (complessivamente da uno a cinquanta volte la dose somministrata nella SCIT) e quelli a dosaggio elevato di allergene (da 50 a 500 volte la dose somministrata nella SCIT). Sono stati analizzati venticinque studi: 13 ricerche riguardavano il gruppo a basso dosaggio, e 12 quello a dosaggio elevato. Gli autori hanno preso in considerazione tutti i pazienti che hanno riportato almeno un evento avverso. Le reazioni locali si sono rivelate significativamente più comuni nel gruppo a basso dosaggio rispetto a quello a dosaggio elevato (P < ), mentre non c è stata differenza a livello di reazioni sistemiche. Non sono state registrate reazioni sistemiche gravi (oculari, cutanee, respiratorie). Per concludere, questo studio rappresenta la prima analisi della sicurezza del trattamento con SLIT in relazione alla dose somministrata. Gli autori hanno dimostrato come la comparsa di eventi avversi non sia imputabile al dosaggio. Questo sottolinea due dei principali aspetti clinici essenziali: tolleranza generale a dosaggi elevati e conseguente sicurezza del trattamento a dosaggi elevati. RASSEGNA STAMPA A Fiocchi, G Pajno, S LA Grutta et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 95: L immunoterapia sublinguale (SLIT) è ben tollerata nei bambini da 3 a 7 anni L a desensibilizzazione per via sublinguale è sempre maggiormente utilizzata e si rivela particolarmente appropriata nei bambini piccoli, anche se abbiamo pochi dati disponibili sulla tolleranza per questi soggetti. In questo contesto, gli autori hanno effettuato uno studio pilota, della durata di un anno, per valutare la tollerabilità nei bambini di età dai 3 a 7 anni, sottoposti a immunoterapia sublinguale per la cura dell asma e della rinocongiuntivite. Nello studio osservazionale sono stati inclusi 65 bambini di età compresa tra 38 e 80 mesi (età media 60 mesi). È stata prescritta una cura di immunoterapia sublinguale con una fase di induzione di 11 giorni e una dose di mantenimento di 300 IR, tre volte alla settimana. Gli allergeni utilizzati erano estratti di acari della polvere per 42 pazienti, estratti di pollini di graminacee per 11 pazienti, estratti di pollini di olivo per 5 pazienti, estratti di parietaria per 4 pazienti e, infine, estratti di pollini di cipresso per i 3 restanti pazienti. Tutti gli eventi avversi e le modifiche alla cura sono stati annotati e confrontati tra due sottogruppi di pazienti, divisi secondo l età: da 38 a 60 mesi e da 61 a 80 mesi. La dose cumulativa di SLIT era mediamente di IR. Sono stati osservati eventi avversi, nessuno dei quali ha portato all interruzione del trattamento, in 11 pazienti. Sei eventi avversi si sono verificati nel gruppo di età inferiore a 60 mesi, e 7 nel gruppo superiore a 60 mesi, senza differenze tra i due gruppi. Nel complesso, gli autori sono giunti alla conclusione che la cura tramite SLIT non causa un numero maggiore di eventi avversi nel gruppo di bambini più piccoli. Questo studio era finalizzato all osservazione della tollerabilità, per cui non è stato possibile fare una valutazione sugli effetti clinici in questa popolazione. Tuttavia, è stato riportato che l efficacia dell immunoterapia sembra essere maggiore nei bambini più piccoli, per cui è auspicabile che in futuro si effettuino ulteriori ricerche per confermare questo maggiore livello di tollerabilità nei pazienti più giovani. 13

14 RASSEGNA STAMPA D. Aronsson, E. Tufvesson and L. Bjermer. Clin Exp Allergy. 2005; 35: Differenze nella percezione della dispnea e nei livelli della frazione di ossido nitrico esalato nella rinite allergica, correlata o meno all asma L a rinite allergica è un fattore di rischio nello sviluppo di asma ed è spesso collegata a iperreattività bronchiale (BHR). L obiettivo della ricerca era dimostrare che non esistono differenze nei livelli di percezione della dispnea e dell infiammazione bronchiale misurata tramite la frazione di ossido nitrico (NO) esalato in pazienti affetti da rinite allergica e asma e in quelli affetti da rinite allergica con o senza BHR. Ventinove pazienti affetti da rinite stagionale allergica (graminacee) sono stati sottoposti a un test di provocazione con metacolina. Quattordici soggetti sani e non allergici sono stati impiegati come controllo. Il valore soglia per il test di provocazione con metacolina è risultato corrispondere a una PD20 di 2000 mcg per una diminuzione significativa del volume espiratorio forzato in un secondo (VEMS). La curva di metacolina è stata calcolata come riduzione percentuale del VEMS per mole di metacolina. La dispnea durante il test di provocazione è stata misurata utilizzando la scala di Borg da 0 a 10 gradi. La frazione di ossido nitrico esalato (FENO) è stata misurata per 50 ml/s. Soltanto 18 pazienti hanno manifestato rinite allergica senza asma e 12 di essi (67%) presentavano BHR. Undici soggetti hanno mostrato sintomi sia di rinite che di asma. I pazienti con rinite e asma hanno riportato una dispnea significativamente maggiore in relazione alla riduzione percentuale di VEMS rispetto ai soggetti affetti da rinite e BHR. Inoltre, coloro che presentavano rinite e asma hanno registrato valori di NO significativamente superiori rispetto ai soggetti affetti da rinite con BHR. In conclusione, la differenza tra pazienti affetti da rinite rispettivamente con e senza sintomi asmatici sembra dipendere soprattutto dalla percezione della dispnea. Comunque, le misurazioni di FENO aiutano a comprendere se la dispnea può essere collegata o meno ad una maggiore attività infiammatoria delle vie respiratorie periferiche. E. Enrique, F Pineda, T Malek et al. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: Allergia alimentare alle nocciole: la SLIT è efficace e ben tollerata L e allergie alimentari possono essere rischiose per la vita e la diagnosi deve essere la più accurata possibile, individuando un trattamento appropriato. Le nocciole sono spesso causa di reazioni allergiche, e a volte tracce anche minime possono provocare reazioni sistemiche. L obiettivo di questo studio pilota era valutare l efficacia e la tollerabilità della SLIT utilizzando estratti standardizzati di nocciole in pazienti allergici a questo alimento. Gli autori hanno effettuato uno studio controllato randomizzato in doppiocieco contro placebo, che ha coinvolto 23 pazienti. I criteri di inclusione sono stati i seguenti: anamnesi positiva per allergia alla nocciola e positività dello skin prick test e del test di provocazione orale in doppio cieco verso placebo. I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: SLIT o placebo con valutazione dell efficacia dopo un periodo di trattamento compreso tra 8 e 12 settimane. Campioni di sangue sono stati prelevati prima e dopo il trattamento per dosaggio di IgE e IgG4 specifiche. Dei 23 pazienti inclusi, a 22 è stata somministrata la dose massima prevista. Sono state osservate tre reazioni sistemiche su 1466 dosi (0,2% del totale). La quantità media di nocciole che causava sintomi è salita da 2,29 a 11,56 g (p = 0,02) nel gruppo SLIT, contro un aumento da 3,49 a 4,14 g nel gruppo placebo (NS). Inoltre, circa il 50% dei pazienti SLIT ha raggiunto la dose massima di 20g, contro solo il 9% del gruppo placebo. I dati biologici hanno registrato un aumento di IgG4 e livelli superiori di IL-10 solo nel gruppo sottoposto a trattamento. In conclusione, questo studio ha confermato che la dose necessaria per provocare una reazione allergica in pazienti allergici alle nocciole aumenta con la SLIT, come dimostrano i risultati del test di provocazione orale in doppio cieco verso placebo, con buona tolleranza del trattamento. 14

15 F. Bonifazi, M. Jutel, BM. Bilò Allergy 2005; 60: Prevenzione e trattamento dell allergia al veleno di imenotteri: raccomandazioni per la pratica clinica Q uesto articolo esamina i vari aspetti che riguardano la prevenzione ed il trattamento dell allergia al veleno di imenotteri. Sulla base delle conoscenze riguardanti le condizioni di vita e l habitat di questi insetti aculeati, sono state stilate alcune raccomandazioni per ridurre il rischio di punture. In caso abbiano presentato una reazione sistemica alla puntura, i pazienti devono recarsi da un allergologo il quale, se necessario, potrà proporre la desensibilizzazione. È necessario prescrivere un kit d emergenza auto-iniettabile e spiegare al paziente come utilizzarlo, assicurandosi che ne faccia un uso appropriato. L adrenalina IM è considerata il trattamento preferibile in caso di anafilassi acuta. Gli antistaminici (anti H1) da soli, oppure combinati a corticosteroidi, sono efficaci soltanto per trattare reazioni moderate, quali la sola reazione cutanea. Circa il 50% dei pazienti che hanno avuto reazioni anafilattiche alle punture di insetto sviluppano reazioni sistemiche a una nuova puntura. L immunoterapia con il veleno di imenotteri è un trattamento molto efficace nei pazienti con reazioni sistemiche e IgE specifiche al veleno di imenotteri. L efficacia della desensibilizzazione al veleno di vespa è stata dimostrata anche utilizzando come criterio il miglioramento della qualità della vita. La desensibilizzazione può essere interrotta dopo 3 anni, se i test cutanei e le IgE specifiche sono negativi. Dai 3 ai 5 anni di desensibilizzazione, la maggior parte dei pazienti con sintomi anafilattici tra lievi a moderati restano protetti anche se i test cutanei sono positivi. Pazienti a rischio elevato devono essere informati della necessità di una durata più prolungata di trattamento, che può essere anche vita natural durante. A causa della rarità delle punture ma del rischio elevato che presentano questi pazienti dopo interruzione dell immunoterapia, è necessario prevedere l utilizzazione di un kit d emergenza con adrenalina auto-iniettabile. V. Koscher, F. Milhe, M. El Biaze et al. Allergy 2006; 61: Variazione nell attivazione dei linfociti T durante l esposizione naturale al polline in soggetti allergici L infiammazione allergica è caratterizzata dall attivazione dei linfociti Th2. Tuttavia, non si conoscono ancora le modalità di produzione delle citochine durante l esposizione al polline. L obiettivo di questa ricerca consisteva nella valutazione dell equilibrio Th1/Th2 in pazienti allergici ai pollini di cipresso rispetto a un gruppo di controllo e lo studio delle variazioni di questo equilibrio durante la stagione del polline. La ricerca ha coinvolto un totale di 20 pazienti allergici al polline di cipresso e 10 soggetti di controllo e si è protratta per due stagioni polliniche consecutive. La produzione di citochine è stata valutata tramite citometria a flusso e con il metodo ELISA. La variazione nella produzione di citochine nei pazienti durante la stagione pollinica è stata analizzata quattro volte, confrontando i valori pre-stagionali dei pazienti allergici rispetto a quelli dei soggetti di controllo. Il numero di linfociti T, produttori di IL-13 e INF-gamma, è stato misurato nelle cellule mononucleate di sangue intero e periferico. È stato inoltre analizzato l effetto di una stimolazione specifica con un estratto di polline Juniperus ashei. Rispetto al gruppo di controllo, le cellule produttrici di IL-13 sono aumentate in tutti i pazienti allergici. D altro lato, nei pazienti allergici è stata rilevata una minore quantità di linfociti T produttori di IFN-gamma nel sangue intero, ma nessun linfocita T nelle cellule mononucleate periferiche, ma il loro numero è aumentato in seguito a stimolazione specifica. Durante la stagione pollinica, si è verificato nei pazienti un aumento del numero di linfociti T produttori di INF-gamma e una riduzione di linfociti T produttori di IL-13, indipendentemente dal metodo di coltura utilizzato.questi risultati dimostrano che, nell allergia al polline, l attivazione di linfociti T non si limita ai Th2: le cellule T stimolate dall allergene possono produrre INF-gamma a livello basale e il rapporto Th1/Th2 aumenta durante la stagione del polline. 15

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