Bilancio di esercizio

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1 di esercizio Pagina 1/108

2 MolMed S.p.A. è un azienda biotecnologica focalizzata su ricerca, sviluppo e validazione clinica di terapie innovative per la cura del cancro. Il portafoglio-prodotti di MolMed comprende due terapeutici antitumorali in sperimentazione clinica: TK, una terapia cellulare che consente il trapianto da donatori di midollo osseo parzialmente compatibili con il paziente, in Fase III per la cura delle leucemie, ed NGR-hTNF, un nuovo agente mirato ai vasi sanguigni tumorali, in Fase II per la terapia di sei diversi tipi di tumori solidi: colon-retto, fegato, polmone a piccole cellule, polmone non microcitico, ovaio, e mesotelioma pleurico maligno. MolMed ha sede a Milano, presso il Parco Scientifico Biomedico San Raffaele. Le azioni di MolMed (MLM.MI) sono quotate al MTA gestito da Borsa Italiana (segmento Standard, classe I).

3 Sommario Dati sulla Società... 3 Organi societari in sintesi... 4 Lettera agli Azionisti... 6 Relazione sulla gestione Notizie sulla Società Combattere il cancro Una sfida globale Le terapie sviluppate da MolMed mirano alla cura di tumori gravi ad alto fabbisogno terapeutico Portafoglio-prodotti TK - terapia cellulare per la cura delle leucemie NGR-hTNF - Biofarmaco mirato ai vasi tumorali per la cura dei tumori solidi Programma biofarmaci mirati ai vasi tumorali Attività di produzione GMP Attività di Business Development Attività di comunicazione ed Investor Relations Organizzazione e risorse umane Agevolazioni e incentivi alla ricerca e sviluppo Corporate Governance Attività di direzione e coordinamento Attuazione del Modello di Organizzazione, Gestione e Controllo (ex D.Lgs. n 231/2001) Rapporti con parti correlate Principali rischi ed incertezze a cui MolMed è esposta Rischi connessi a fattori esterni Rischi strategici e operativi Rischi finanziari Altre informazioni Azioni proprie Tutela delle informazioni e dei dati sensibili MolMed e i temi dell ambiente e della sicurezza sul lavoro Informazioni sulle partecipazioni degli Amministratori, dei direttori generali, sindaci e dirigenti con responsabilità strategiche (art. 79 Regolamento Consob delibera n del ) Principali risultati ottenuti nell esercizio Dati economici e finanziari Dati economici Dati patrimoniali e finanziari Outlook Fatti di rilievo intervenuti dopo la chiusura dell esercizio Evoluzione prevedibile della gestione Proposta di destinazione del risultato Pagina 1

4 Prospetti di Situazione patrimoniale-finanziaria Conto economico Conto economico complessivo Rendiconto finanziario Prospetto delle variazioni di patrimonio netto Situazione patrimoniale-finanziaria ai sensi della Delibera Consob n del 27 luglio Conto economico ai sensi della Delibera Consob n del 27 luglio Note Informazioni generali Principi contabili e criteri di valutazione Informativa di settore Note di Stato Patrimoniale Note di Conto Economico Altre note Attestazione del D ESERCIZIO ai sensi dell art. 81-ter del regolamento consob n del 14 maggio 1999 e successive modifiche e integrazioni Relazione della Società di Revisione Relazione del Collegio Sindacale Pagina 2

5 Dati sulla Società Sede legale: Via Olgettina, MILANO (MI) Codice Fiscale: Partita IVA: IT Registro Imprese di Milano: n REA: Capitale sociale: ,18 i.v. Simbolo Borsa Italiana: MLM ISIN: IT Ticker Reuters: MLMD.MI Ticker Bloomberg: MLM IM Azioni circolanti: n (100% azioni ordinarie prive di valore nominale) Disclaimer Il presente documento può contenere dichiarazioni previsionali (forward-looking statements). Benché la Società ritenga che le proprie aspettative siano basate su assunti ragionevoli, le dichiarazioni previsionali sono soggette a diversi rischi ed incertezze, ivi inclusi fattori di natura scientifica, imprenditoriale, economica e finanziaria, che potrebbero causare differenze tangibili nei risultati rispetto a quelli anticipati nelle dichiarazioni previsionali. La Società non si assume responsabilità legate all aggiornamento delle dichiarazioni previsionali o al loro adattamento ad eventi o sviluppi futuri. Il presente documento non costituisce offerta o invito alla sottoscrizione oppure all acquisto di azioni di MolMed S.p.A.. Pagina 3

6 Organi societari in sintesi Consiglio di Amministrazione Presidente e Amministratore Delegato Consiglieri Claudio Bordignon Silvio Bianchi Martini (indipendente) Renato Botti Maurizio Carfagna Paolo M. Castelli Riccardo Cortese (indipendente) Marina Del Bue Alessandro De Nicola (indipendente) Massimiliano Frank Sabina Grossi Alfredo Messina Fabio Scoyni Maurizio Tassi Il Consiglio di Amministrazione rimane in carica fino alla data dell Assemblea convocata per l approvazione del bilancio. In data 6 luglio 2009, Silvio Bianchi Martini è stato nominato Consigliere indipendente, Lead Independent Director e Presidente del Comitato di Controllo Interno, in sostituzione di Ferdinando Superti Furga, dimessosi da tali cariche in data 11 maggio In data 27 agosto 2009, Paolo M. Castelli è stato nominato Consigliere in sostituzione di Francesco M. Bongiovanni, dimessosi in data 30 luglio Collegio Sindacale Presidente Sindaci effettivi Gianfranco Zanda Oliviero Eric Cimaz Enrico Scio Sindaci supplenti Luigi Bianchi Antonio Marchesi Il Collegio Sindacale rimane in carica fino alla data dell Assemblea convocata per l approvazione del bilancio al Comitato per il Controllo Interno Presidente Membri Silvio Bianchi Martini (consigliere indipendente) Alessandro De Nicola (consigliere indipendente) Maurizio Tassi (consigliere) Comitato per la Remunerazione Presidente Membri Alessandro De Nicola (consigliere indipendente) Riccardo Cortese (consigliere indipendente) Sabina Grossi (consigliere) Società di revisione Deloitte & Touche S.p.A. Pagina 4

7 Consiglio Scientifico Il Consiglio Scientifico di MolMed, presieduto dal Professor Claudio Bordignon, è un organismo consultivo indipendente - caratteristico delle Società in cui la qualità dei progetti è determinata dal valore del loro contenuto scientifico - che svolge un importante ruolo di indirizzo in materia di ricerca e sviluppo di nuove strategie terapeutiche, e di verifica esterna oggettiva dei risultati ottenuti. Il Consiglio Scientifico di MolMed offre una combinazione unica di conoscenze ed esperienza di scienziati di livello internazionale, ed è così composto: Claudio Bordignon, Presidente - Membro del Consiglio Scientifico del Consiglio Europeo per la Ricerca (European Research Council), e Professore ordinario di Ematologia all Università Vita- Salute San Raffaele di Milano Carl-Henrik Heldin - Direttore della sede di Uppsala (Svezia) del Ludwig Institute for Cancer Research, e Professore di Biologia Cellulare e Molecolare all'università di Uppsala Robert Kerbel - Senior Scientist del Programma di Ricerca in Biologia Cellulare e Molecolare del Sunnybrook Health Sciences Centre di Toronto (Canada), Professore dei Dipartimenti di Biofisica Medica e di Medicina di Laboratorio e Patobiologia all Università di Toronto, e titolare della cattedra di ricerca nazionale canadese in Biologia dei Tumori, Angiogenesi e Terapia Antiangiogenica Alberto Sobrero - Direttore dell'unità di Oncologia Medica dell'ospedale San Martino di Genova, e membro del Comitato di Revisione dei Protocolli (Protocol Review Committee) dell Organizzazione Europea per la Ricerca e la Terapia del Cancro (EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer) Didier Trono - Direttore vicario del polo di competenze "Frontiere della genetica" della Fondazione Nazionale della Scienza svizzera, e decano della scuola di Scienze della vita alla Ecole Polytechnique Fédérale di Losanna (Svizzera) I curricula professionali dei membri del Consiglio Scientifico sono pubblicati sul sito web della Società ( Pagina 5

8 Lettera agli Azionisti Cari Azionisti, nel contesto economico globale, l anno 2009 è trascorso tra timidi segni di ripresa dalla pesante crisi finanziaria del e persistenti segni di contrazione dell economia reale, quindi in condizioni che costituiscono una difficile sfida per molte aziende. Grazie all esperienza ed alla coesione di tutto il management di MolMed, in questi tempi difficili siamo riusciti a proseguire nello sviluppo dei nostri progetti più avanzati, pur mantenendo uno stretto controllo sull assorbimento di liquidità. Come anticipato nell impegno con Voi assunto l anno scorso, e come dettagliatamente illustrato nella Relazione sulla Gestione, il nostro impegno nel 2009 è stato concentrato soprattutto sull accelerazione dello sviluppo clinico e farmaceutico del nostro biofarmaco sperimentale NGRhTNF per la cura dei tumori solidi. Per citare solamente il traguardo più importante, nel corso del 2009 è stata raggiunta una dimostrazione di beneficio clinico, in particolare nel trattamento del mesotelioma, ritenuta meritevole del progresso della sperimentazione clinica alla Fase successiva. Per questo, siamo stati fortemente impegnati - sia sul versante clinico, sia su quello dell industrializzazione del farmaco - nella preparazione dell ormai imminente ingresso di NGR-hTNF in Fase III per la cura del mesotelioma pleurico maligno, un tumore con fabbisogno terapeutico particolarmente elevato. Il prossimo ingresso di NGR-hTNF in Fase III andrà ad affiancare la Fase III in corso della nostra terapia sperimentale TK per la cura delle leucemie ad alto rischio, che estenderemo ad altri importanti centri clinici a livello internazionale. Si tratta di traguardi importanti, che testimoniano la solidità e la validità dei nostri progetti, finora completamente sviluppati internamente alla Società ed ormai sufficientemente maturi per dimostrare il loro potenziale, ma che implicano uno sforzo economico notevole. Lo sviluppo di terapie innovative costituisce sì un ambito di attività ad altissimo potenziale in termini di crescita del valore, ma implica la disponibilità e l impiego di ingenti risorse economiche, sempre crescenti in misura direttamente proporzionale alla maturazione ed al progresso dei progetti stessi verso la meta finale della registrazione e dell immissione sul mercato. In particolare, la sperimentazione clinica di Fase III consiste in studi registrativi su larga scala, che coinvolgono centinaia di pazienti e debbono impiegare il farmaco sperimentale nella sua essenza e formulazione finali, adeguate ai requisiti normativi richiesti per il mercato. Si tratta della tappa culminante per la dimostrazione dell efficacia clinica e della qualità farmaceutica della produzione di un nuovo farmaco, che implica costi molto elevati. Ci troviamo quindi ad un punto di svolta: se da un lato la forte disciplina finanziaria e patrimoniale osservata nel corso del mantenendo l assorbimento di liquidità al livello del - non ci ha impedito di progredire nei nostri obiettivi primari di sviluppo, dall altro ci ha portati a focalizzare interamente le nostre attività sul progresso di NGR-hTNF e di TK, rallentando le attività di ricerca relative ai progetti in fase precoce. In ogni caso, oggi siamo giunti ad un livello di maturità dei due progetti di punta che esige, per essere portato avanti in termini adeguati, un impegno economico superiore alle risorse finanziarie attualmente disponibili. Per questo motivo, intendiamo presentarvi una proposta di aumento di capitale sociale in opzione, una fonte di finanziamento ritenuta idonea allo scopo di assolvere all esigenza di dotare MolMed di nuove risorse finanziarie per migliorarne le opportunità di business e l operatività complessiva, e sostenerne i programmi di sviluppo e le attività di ricerca. In particolare, la proposta di aumento di capitale è appunto finalizzata a finanziare lo sviluppo clinico e industriale di NGR-hTNF e TK, nonché a rafforzare la pipeline della Società ed a garantire la massima flessibilità nello sviluppo dei progetti aziendali, in proprio o attraverso collaborazioni strategiche con partners farmaceutici. Pagina 6

9 Nel corso dell Assemblea sarete perciò chiamati ad approvare questa proposta, di fondamentale importanza per la Società. Mi auguro che l impegno profuso da tutti noi, ed i positivi risultati raggiunti fino ad oggi, trovino riscontro in una Vostra volontà di approvare ciò che crediamo di avere identificato come lo strumento più adatto a sostenere il proseguimento dei nostri progetti. Spero vivamente che potremo contare sulla Vostra fiducia, e che soprattutto grazie a Voi ed al Vostro sostegno MolMed possa dimostrare, con immutato slancio, il valore delle proprie terapie sperimentali e della propria capacità di innovazione, nonché cogliere al meglio le opportunità di massimizzazione del valore per Voi tutti. Claudio Bordignon Presidente e Amministratore Delegato Pagina 7

10 Relazione sulla gestione 1. NOTIZIE SULLA SOCIETÀ MolMed è una società di biotecnologie mediche, nata nel 1996 e focalizzata su ricerca, sviluppo e validazione clinica di terapie innovative per la cura del cancro. Da marzo, MolMed è quotata sul segmento Standard, classe I, del Mercato Telematico Italiano (MTA) gestito da Borsa Italiana. MolMed è stata costituita come spin-off dell Istituto Scientifico San Raffaele nel campo della terapia genica e cellulare, applicata sia a malattie genetiche rare sia alle neoplasie ematologiche, con i primi studi clinici in pazienti affetti da leucemia. A partire dal 2000, si è evoluta da società di servizi ad azienda di prodotto, con una focalizzazione primaria su nuove terapie per la cura del cancro. Oggi, MolMed è un azienda consolidata, in grado di svolgere in proprio tutte le funzioni proprie di un azienda biotecnologica di prodotto, dalla ricerca di base, alla produzione, fino alla validazione clinica delle proprie terapie sperimentali. L approccio di MolMed alla terapia del cancro è basato su una strategia integrata, che mira, da un lato, all identificazione e allo sviluppo di farmaci in grado di ridurre la massa tumorale e di rallentarne la crescita e, dall altro, alla messa a punto di terapie altamente selettive per l eliminazione del tessuto tumorale residuo. MolMed ha un portafoglio-prodotti unico per innovatività, diversificazione degli approcci terapeutici e peculiarità tecnologiche. Le sue terapie sperimentali sono nuove, completamente originali, capostipiti di nuove classi di prodotti terapeutici. MolMed ha sede a Milano, all interno del parco scientifico biomedico San Raffaele. Questa sede offre vantaggi importanti, permettendo a MolMed di complementare le proprie risorse di ricerca e di sviluppo clinico con le eccellenti risorse e capacità scientifiche, tecnologiche e cliniche offerte dall istituzione che la ospita. In particolare, MolMed detiene un diritto di opzione sui progetti di ricerca condotti dall Istituto Scientifico San Raffaele nell ambito della terapia genica e molecolare nel campo dell oncologia e della terapia dell AIDS. A livello internazionale, la Società ha instaurato dal 2003 un alleanza strategica con Takara Bio, importante azienda biotecnologica giapponese quotata sul mercato azionario di Tokio, attraverso accordi di co-sviluppo e di licenza dei prodotti di terapia cellulare di MolMed per i principali mercati asiatici. Negli ultimi anni, l intensificazione delle attività di sviluppo ed il rafforzamento della struttura societaria hanno comportato un significativo aumento del personale, che conta 84 dipendenti ed una ventina tra collaboratori e consulenti. La mission di MolMed è principalmente quella di concentrare impegno e risorse nello sviluppo di nuove cure per il cancro, sfruttando la forza delle due anime complementari della Società, che combinano la qualità della base scientifica e di ricerca con un alta efficienza di gestione aziendale, focalizzata su un chiaro progetto industriale. La concretezza di questo progetto è dimostrata anche dall apertura di MolMed al mercato, con la quotazione in Borsa. Pagina 8

11 2. COMBATTERE IL CANCRO 2.1 Una sfida globale L attività di MolMed è focalizzata sull oncologia medica, l area terapeutica rivolta a combattere il cancro. Per cancro (o tumore maligno, o neoplasia), si intende qualsiasi tipo di crescita cellulare causata da un anormale ed incontrollata proliferazione locale, che può avere origine in tessuti diversi, e la sua disseminazione, attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico, ad altri organi, dando origine al processo di metastatizzazione a distanza. Di fatto, il cancro è in realtà un ampio ed eterogeneo gruppo di malattie composto da oltre 200 tipi diversi di tumori, comunemente suddivisi in due grandi categorie: i tumori solidi e quelli del sangue (o neoplasie ematologiche). Le modalità di trattamento convenzionali disponibili per i tumori solidi sono la chirurgia, la radioterapia e la farmacoterapia (o chemioterapia). La resezione chirurgica precoce è potenzialmente curativa per alcuni tipi di tumore. Tuttavia, il ricorso alla chirurgia a volte non è risolutivo, o è addirittura impraticabile per pazienti affetti da malattia in stadio avanzato. In questo caso, le opzioni disponibili sono solamente radioterapia e farmacoterapia, spesso impiegate in combinazione sequenziale. Per i tumori del sangue (leucemie e linfomi), questi trattamenti sono spesso seguiti dal trapianto di cellule staminali emopoietiche. Nell ambito delle farmacoterapie, quelle oggi disponibili e più largamente diffuse sono basate su regimi che impiegano agenti citotossici, conosciuti come chemioterapie e caratterizzati da elevata tossicità, mancanza di specificità e benefici clinici spesso limitati nel tempo, che costringono i pazienti a passare da una linea di trattamento ad un altra (se disponibile) una volta divenuti refrattari al trattamento in corso, o quando sia stata raggiunta la massima tossicità cumulativa tollerata. Benefici clinici limitati nel tempo ed elevata tossicità degli attuali trattamenti consolidati determinano perciò un alto livello di fabbisogno terapeutico in oncologia, rendendola un area ad alta densità di investimenti in ricerca e sviluppo e a potenziale molto elevato per nuove terapie basate su una migliore comprensione dei meccanismi alla base della trasformazione e della crescita tumorale, in grado quindi di offrire una maggiore selettività, una riduzione della tossicità ed un incremento dell efficacia curativa e della sopravvivenza dei pazienti. Attualmente, l oncologia costituisce il segmento principale del mercato farmaceutico complessivo, ed anche quello in più rapida crescita 1. In Europa, Stati Uniti d America e Giappone il cancro è la seconda più diffusa causa di morte, ed in tempi recenti è stata osservata una crescita dell insorgenza di nuovi casi. Questo fenomeno è dovuto ad una combinazione di svariati fattori. In primo luogo, l invecchiamento della popolazione a livello mondiale. Questo comporta di per sé un incremento nell incidenza del cancro, considerato che il rischio d insorgenza per tutti i tipi di tumore aumenta con l età. Inoltre, man mano che le terapie antitumorali diventano più efficaci nel prolungare la sopravvivenza dei pazienti, aumenta il numero di pazienti che convivono con la malattia. E proprio il livello estremamente elevato del fabbisogno terapeutico in oncologia, in particolar modo per alcuni tipi di tumori, ad aver determinato in modo decisivo l avvento delle terapie innovative, basate su farmaci biologici o comunque derivate dall impiego delle biotecnologie. Le terapie innovative hanno in comune la caratteristica di essere specifiche e mirate, vale a dire dirette verso determinati bersagli molecolari coinvolti nella trasformazione tumorale o nella sua crescita, e grazie all azione mirata presentano una notevole riduzione della tossicità sistemica rispetto alle terapie convenzionali. I bersagli molecolari dei nuovi farmaci mirati possono essere specifici per un particolare tipo di tumore, oppure essere comuni a cellule di tumori diversi, o ancora essere caratteristici dei vasi sanguigni che alimentano la massa tumorale oppure dei fattori che ne alimentano la formazione e la 1 Fonte: IMS Health Top 15 Global Therapeutic Classes, IMS Health, Pagina 9

12 crescita: nel secondo e terzo caso, offrono l opportunità di un espansione trasversale della terapia, con potenziale applicazione per diverse indicazioni oncologiche. Infine, le nuove terapie mirate spesso possono essere impiegate sia come nuove opzioni alternative ai regimi esistenti, sia come agenti potenziatori o in sinergia coi regimi esistenti stessi. La tendenza corrente nella ricerca sul cancro è l impiego di una combinazione di diverse classi di agenti terapeutici anziché di un unico approccio: in prospettiva, l introduzione sul mercato di terapie innovative di nuova generazione dovrebbe permettere un ulteriore incremento della sopravvivenza e della qualità della vita dei pazienti, avvicinando l obiettivo di ridurre le patologie tumorali oggi rapidamente progressive e con esito mortale a malattie croniche controllate. I prodotti e le strategie terapeutiche messe a punto da MolMed si inseriscono specificamente lungo questi filoni di identificazione e sviluppo di nuovi agenti biologici anti-tumorali. 2.2 Le terapie sviluppate da MolMed mirano alla cura di tumori gravi ad alto fabbisogno terapeutico Le attività di MolMed consistono principalmente nell identificazione, caratterizzazione e sviluppo pre-clinico, clinico e farmaceutico - di nuove terapie per indicazioni oncologiche molto diverse per tipologia e diffusione, ma accomunate dalla gravità e da un effettivo bisogno di nuove opzioni terapeutiche. Incidenza (nuovi casi/anno) (Europa, Nordamerica, Giappone e Australia) Colon-retto Polmone (NSCLC) Nessuna o scarsa disponibilità NGR-hTNF di opzioni terapeutiche approvate o in sviluppo in: Polmone Prima/seconda linea (SCLC) Terza/quarta linea Leucemia Fegato Ovaio 0 Sarcomi 1 Mesotelioma 1 TK 0,00 0,33 0,67 1,00 Tasso di mortalità rispetto all incidenza Fabbisogno terapeutico Figura 1. Indicazioni delle terapie sperimentali di MolMed negli studi clinici in corso (linee piene) o in programma (linea tratteggiata) Fonti: Globocan Database 2002; 1 stima MolMed Da un lato, l attenzione della società è focalizzata su tumori considerati rari - anche se in rapida crescita a causa di esposizione a condizioni ambientali che ne costituiscono concause di insorgenza - per i quali le opzioni terapeutiche attualmente disponibili sono scarsissime o addirittura mancanti, come nel caso delle leucemie acute ad alto rischio, del mesotelioma pleurico maligno, del carcinoma primario del fegato, del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e dei sarcomi dei tessuti molli. D altro lato, la sperimentazione clinica delle terapie di MolMed è indirizzata a tumori molto più diffusi e quindi oggetto di maggiore attenzione dal punto di vista dello sviluppo o della disponibilità di opzioni terapeutiche - quali i carcinomi del colon-retto, dell ovaio e del polmone non microcitico, (NSCLC) - ma per i quali molti dei pazienti sviluppano nel corso del tempo intolleranza (per raggiunta tossicità cumulativa) o refrattarietà (per perdita di efficacia nel controllo della malattia). Per questi pazienti pesantemente pretrattati, per i quali non vi sono più linee di trattamento efficaci, MolMed è impegnata nello sforzo di offrire una nuova opzione terapeutica. Pagina 10

13 Per affrontare con successo la cura di ciascuno di questi tumori, MolMed sta sviluppando due distinte terapie sperimentali, entrambe nuove, completamente originali e capostipiti di nuove classi terapeutiche, frutto di due differenti approcci tecnologici: una terapia cellulare per i tumori del sangue: si tratta di un approccio volto a rendere accessibile a tutti i pazienti le potenzialità curative del trapianto di cellule staminali del sangue derivate dal midollo osseo di un donatore sano, che oggi è praticabile in maniera sicura ed efficace solamente nel caso in cui il donatore sia pienamente compatibile con il paziente, condizione che si verifica solamente per il 50% dei pazienti candidati alla cura; un bio-farmaco mirato ai vasi tumorali: questo approccio si avvale di un particolare tipo di farmaco, il cui bersaglio molecolare è una struttura presente unicamente sulle pareti dei vasi sanguigni che alimentano la massa tumorale. L azione del farmaco è volta ad alterare la funzionalità di questi vasi, tagliando così i rifornimenti al tumore e bloccandone la crescita. Pagina 11

14 3. PORTAFOGLIO-PRODOTTI Il portafoglio-prodotti di MolMed è capeggiato da due antitumorali sperimentali, TK e NGR-hTNF, il cui sviluppo clinico e farmaceutico ha riguardato la maggior parte delle attività svolte nel corso dell esercizio 2009 dalle diverse funzioni aziendali. Prodotto TK NGR-hTNF monoterapia + doxorubicina + Xelox + cisplatino cis/gem + cis/pem NGR-IFNγ NGR-IL12 Indicazione (codice studio) Leucemie alto rischio (TK007, TK008) Leucemie/Giappone [Takara] Tumori solidi [ DMT] (EORTC 16041) Tumori solidi [bassa dose] (NGR002) Carcinoma colon-retto (NGR006) Carcinoma fegato (NGR008) Mesotelioma (NGR010) Tumori solidi [alta dose] (NGR013) Tumori solidi (NGR003) Carcinoma polmone/sclc (NGR007) Carcinoma ovaio (NGR012) Sarcomi Carcinoma colon-retto (NGR005) Tumori solidi (NGR004) Carcinoma polmone/nsclc (NGR014) Tumori solidi Tumori solidi Ric. Precl. Fase I Fase II Fase III Legenda per gli studi clinici: previsto in corso completato Figura 2. Il portafoglio-prodotti di MolMed 3.1 TK - terapia cellulare per la cura delle leucemie TK è una terapia cellulare con modificazione genetica, che rende praticabile in maniera più sicura ed efficace il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) anche da donatori parzialmente compatibili con il paziente, aprendo a tutti la porta di questa pratica, che costituisce l unica terapia potenzialmente curativa disponibile, in particolare per le leucemie ad alto rischio. Il trapianto di cellule staminali permette di rigenerare il sistema ematopoietico ed immunitario di un paziente leucemico, gravemente compromesso dalla malattia e dalle cure di radio e farmacoterapia cui deve sottoporsi prima del trapianto; ha però bisogno di tempo - diversi mesi - per differenziarsi nelle cellule mature di un sistema immunitario pienamente funzionale. Nel frattempo, il paziente è privo di difese contro le infezioni e contro le ricadute leucemiche, ed è necessario che possa fruire di una protezione sostitutiva: in caso di piena compatibilità del donatore, questa viene fornita dai linfociti T del donatore stesso, in grado di combattere le infezioni, ed anche di riconoscere ed eliminare cellule tumorali residue. Nelle condizioni attuali però, i linfociti del donatore non possono venire impiegati come protezione sostitutiva se il donatore è solo parzialmente compatibile, perché in tal caso si rivelano un arma a doppio taglio: da un lato forniscono un effetto immunoterapeutico efficace contro infezioni e ricadute leucemiche, dall altro però comportano un altissimo rischio di aggressione anche ai tessuti normali del paziente, noto come malattia del trapianto verso l ospite (GvHD), procurando danni gravissimi. E questo il rischio che ne ha finora impedito l uso in tutti i casi di non perfetta compatibilità tra donatore e paziente, vanificando l opzione del trapianto per la metà dei pazienti leucemici. Pagina 12

15 Donatore parzialmente compatibile (prelievo da midollo osseo o sangue periferico) Cellule staminali emopoietiche HSC T cells Linfociti T Ospedale Trapianto Infusione cellule linfociti T staminali trasdotti con TK (giorno 0) (giorno 21) MolMed Impianto GMP Trasduzione col gene TK, selezione ed espansione dei linfociti T del donatore TK Protezione dalle infezioni (GvI), con promozione Linfociti dell attecchimento del TK trapianto Protezione dalla ricaduta leucemica (GvL) Malattia del trapianto verso l ospite (GvHD) In caso di insorgenza di GvHD, pronta abrogazione mediante somministrazione del farmaco antivirale ganciclovir Figura 3. Sintesi della procedura della terapia TK nel trapianto da donatore parzialmente compatibile La terapia TK è stata progettata per permettere di beneficiare dell azione protettiva dei linfociti T del donatore, indispensabile per l effettivo successo del trapianto, anche in caso di compatibilità solamente parziale tra donatore e paziente. Questa consiste nel modificare geneticamente i linfociti del donatore in modo da dotarli di un sistema di spegnimento mirato, che si attivi solamente per le cellule coinvolte nell innesco di GvHD. A tale scopo, i linfociti T del donatore vengono trasdotti con un gene - TK, appunto - che li rende sensibili ad un semplice farmaco antivirale. In caso di insorgenza di GvHD, i linfociti coinvolti nell aggressione, e solo quelli, possono essere prontamente eliminati con la somministrazione del farmaco alla comparsa dei primi sintomi. TK permette quindi di mantenere tutti i benefici di presidio immunitario supplente svolto dai linfociti T del donatore, per il tempo necessario al trapianto di cellule staminali per generare un sistema immunitario nuovo, completo e duraturo, ed apre così la porta del trapianto a tutti, dato che un donatore familiare parzialmente compatibile è prontamente disponibile praticamente per ogni paziente candidato alla cura. TK ha ottenuto la designazione di Medicinale Orfano sia nell Unione Europea, sia negli Stati Uniti. Grazie al completamento di uno studio di Fase I/II (studio TK007), dalla primavera del è iniziata in Italia la sperimentazione di Fase III di TK in pazienti affetti da leucemie acute ad alto rischio sottoposti a trapianto da donatori parzialmente compatibili. Si tratta di uno studio clinico comparativo randomizzato su larga scala, volto alla dimostrazione dell efficacia terapeutica e della tolleranza del prodotto sperimentale nella sua formulazione finale, nei termini richiesti dalle autorità normative per i requisiti di mercato. Si tratta della prima sperimentazione di Fase III mai autorizzata in Italia per una terapia cellulare che comporti l uso di cellule ingegnerizzate. E in corso l estensione di questo studio ad altri centri clinici europei, che si concretizzerà entro la prima metà del Per rafforzare la rilevanza clinica e statistica della sperimentazione, guadagnandone il riconoscimento internazionale da parte degli opinion leaders, l azienda ha deciso di assicurare l inclusione nello studio di Fase III di TK di centri clinici-chiave in Europa. Nel corso del 2009, è stato approvato dall AIFA un emendamento al protocollo clinico, che ora comporta l arruolamento di 152 pazienti con un tasso di randomizzazione (TK vs no TK) di 3:1; gli obiettivi principali dello studio sono la sopravvivenza complessiva, e la riduzione del tasso di mortalità legata alla pratica del trapianto da donatore parzialmente compatibile. L espansione dello studio TK008 col protocollo così emendato ad altri centri clinici in Europa è in corso, e verrà attuata entro la prima metà del I primi risultati della sperimentazione sono attesi entro il Nel corso del 2009, è stato anche completato uno studio di fattibilità relativo al processo di fabbricazione di TK, attualmente condotto in un sistema chiuso semi-automatizzato, per la sua completa automazione: l investimento verrà graduato col procedere della sperimentazione di Fase III. Pagina 13

16 Nel corso del 2009, la prestigiosa rivista medica The Lancet Oncology 2 ha pubblicato i risultati dello studio multicentrico europeo di Fase I/II TK007. L articolo il cui abstract è consultabile sul sito web della Società ( nella sezione Prodotti/Principali Pubblicazioni - illustra l esito dello studio, condotto su pazienti adulti affetti da leucemie acute ad alto rischio che ricevono un trapianto di midollo osseo da un donatore familiare parzialmente compatibile (aplo-trapianto). In tale contesto, l introduzione della terapia TK permette di aggiungere al trapianto anche i linfociti T del donatore, che promuovono una rapida ed ampia immunoricostituzione, abbattendo la mortalità legata a questo tipo di trapianto, e permettendo la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti trattati. Nel corso del 2009 vi è stata anche una espansione dello sviluppo clinico di TK in Giappone, condotto dal partner di MolMed per i mercati asiatici, Takara Bio Inc.: dopo l inizio di uno studio di Fase I in pazienti affetti da leucemia in fase di recidiva sottoposti ad un trapianto da donatore pienamente compatibile (allo-trapianto), Takara Bio ha ottenuto dalle autorità regolatorie giapponesi l autorizzazione ad uno studio di Fase I di TK anche per la medesima indicazione terapeutica sviluppata da MolMed, vale a dire l impiego per rendere sicuro ed efficace l aplo-trapianto. Entrambi gli studi sono condotti presso il National Cancer Center di Tokio. Infine, nel corso del 2009, MolMed ha vinto la causa brevettuale riguardante TK: il Tribunale di Milano, con sentenza depositata in data 21 ottobre 2009, ha integralmente rigettato tutte le domande formulate da LTK Farma s.a.s. e dall Università Pierre et Marie Curie nel giudizio instaurato contro MolMed per la pretesa contraffazione del loro brevetto europeo EP La causa in oggetto, intentata il 7 giugno 2007, riguardava le attività di sviluppo clinico di TK, era inclusa tra i fattori di rischio nel Prospetto Informativo di MolMed del 15 febbraio (cfr. pagg. 27, 170, 280 del Prospetto Informativo), e veniva indicata quale passività potenziale nei successivi Bilanci annuali e Relazioni finanziarie semestrali. Gli abstracts delle principali pubblicazioni relative a TK sono consultabili sul sito web della Società ( nella sezione Prodotti/Principali Pubblicazioni. 3.2 NGR-hTNF - Biofarmaco mirato ai vasi tumorali per la cura dei tumori solidi NGR-hTNF è un biofarmaco mirato ai vasi tumorali con modalità d azione unica, primo nella classe dei complessi peptide/citochina in grado di mirare selettivamente ai vasi tumorali. E una proteina omotrimerica, in cui ciascuna delle tre subunità è formata dalla combinazione della potente citochina antitumorale htnf con un peptide (NGR) che lega selettivamente un particolare recettore (tvcd13), presente solamente sulla superficie delle cellule endoteliali che formano le pareti dei vasi sanguigni che alimentano il tumore. NGR-hTNF agisce in modo mirato sui vasi sanguigni che alimentano la massa tumorale, svolgendo un attività di alterazione della funzionalità di questi vasi, tra cui anche l incremento della loro permeabilità: quest ultima azione permette tra l altro di migliorare la penetrazione nel tessuto tumorale dei farmaci somministrati in combinazione, incrementandone l efficacia. Per questo, può essere impiegato sia come nuova opzione terapeutica a sé stante, sia in combinazione sinergica con la maggior parte dei regimi chemioterapici correnti. Gli abstracts delle principali pubblicazioni relative ad NGR-hTNF sono consultabili sul sito web della Società ( nella sezione Prodotti/Principali Pubblicazioni. 2 Ciceri, Bonini et al, Infusion of suicide-gene-engineered donor lymphocytes after family haploidentical haemopoietic stemcell transplantation for leukaemia (the TK007 trial): a non-randomised phase I-II study, Lancet Oncol May 1;10: Pagina 14

17 Peptide CNGRCG ciclico lega selettivamente il recettore CD13, espresso sulla superficie dei vasi tumorali neoformati TNF umano (htnf) Potente azione antitumorale Distrugge funzionalità dei vasi Approvato come antitumorale in uso loco-regionale; uso sistemico impedito dalla tossicità Figura 4. Struttura di una subunità della molecola di NGR-hTNF, e proprietà delle sue componenti. Nel corso del 2009, lo sviluppo clinico di NGR-hTNF è stato proseguito ed ampliato sia come monoterapia, sia in combinazione con diversi regimi chemioterapici, per un totale di sei indicazioni in sperimentazione di Fase II: carcinomi del colon-retto, del fegato, del polmone - a piccole cellule (SCLC) e non microcitico (NSCLC) - e dell ovaio, e mesotelioma pleurico maligno. I principali aggiornamenti sui risultati clinici sono stati presentati ai due principali convegni internazionali dedicati all oncologia medica, ASCO (American Society of Clinical Oncology) ed ECCO-ESMO (European Cancer Organisation/European Society of Medical Oncology), mentre dettagli sul meccanismo di azione della molecola sono stati presentati alla Gordon Research Conference on Angiogenesis, al meeting annuale dell AACR (American Association for Cancer Research) ed al workshop ANGIO 2009 dedicato allo sviluppo degli antiangiogenici come farmaci anti-tumorali. I poster e le presentazioni dei risultati degli studi clinici di NGR-hTNF sono consultabili sul sito web della Società ( nella sezione Prodotti/NGR-hTNF. Ad ASCO, all inizio di giugno, MolMed ha comunicato l esito positivo dello studio di Fase II come monoterapia in pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno pre-trattati con chemioterapia (NGR010) e dello studio di Fase I in combinazione con cisplatino (NGR004), che forniscono il razionale per il passaggio alla fase successiva di sperimentazione clinica. I dati più aggiornati, presentati a fine settembre ad ECCO-ESMO, comprendono I esito dello studio di Fase II di NGR-hTNF come monoterapia nel tumore primario del fegato (NGR008), condotto su 40 pazienti pre-trattati, con una durata mediana di sopravvivenza di 8,9 mesi. I tassi di sopravvivenza ad uno e due anni sono pari, rispettivamente, al 27% ed al 17%. Il controllo della malattia è stato ottenuto nel 30% dei pazienti, mantenuto per una durata mediana di 4,3 mesi. Sono stati osservati un caso di eradicazione completa del tumore, che persiste da maggio, ed un ulteriore caso di remissione parziale del tumore durata 4,4 mesi. Per questo tumore di prognosi sfavorevole, nel corso del 2009 NGR-hTNF ha ottenuto la designazione di Medicinale Orfano sia negli Stati Uniti, in ottobre, sia nell Unione Europea, in novembre. In particolare, la designazione europea, avvenuta con decisione della Commissione del 9 novembre, fa seguito al parere positivo emesso dall apposito comitato tecnico (Committee for Orphan Medicinal Products, COMP) dell EMEA, l agenzia europea del farmaco, in cui viene riportato che NGR-hTNF potrebbe portare benefici significativi ai pazienti affetti da HCC, in base ad un potenziale vantaggio clinicamente rilevante basato sull attività del prodotto, ed al suo potenziale uso in terapia combinata come mostrato nei modelli preclinici. In Europa, NGR-hTNF per la cura del tumore primario del fegato è ora iscritto nel registro comunitario dei medicinali orfani ad uso umano, col codice EU/3/09/686. Pagina 15

18 Ad ECCO-ESMO sono stati presentati anche i primi dati dello studio di Fase II in combinazione Xelox in pazienti affetti da carcinoma del colon-retto (NGR005). Gli altri aggiornamenti presentati riguardano dati di monitoraggio di lungo termine dello studio NGR010, selezionato per presentazione orale, dello studio NGR004 e dello studio di Fase II in pazienti pesantemente pre-trattati affetti da carcinoma del colon-retto (NGR006). I tre studi di Fase II come monoterapia, nel carcinoma del colon-retto (NGR006), nel carcinoma del fegato (NGR008), e nel mesotelioma pleurico maligno (NGR010), hanno completato l arruolamento nel : la valutazione dei pazienti è tuttora in corso. Nel corso del 2009 è iniziato uno studio di Fase II randomizzato comparativo di NGR-hTNF in combinazione con uno tra due regimi standard a base di cisplatino, cis/gem (cisplatino+gemcitabina) oppure cis/pem (cisplatino+pemetrexed) nel carcinoma polmonare non-microcitico (NGR014), in seguito all esito positivo dello studio di Fase I NGR004 che ha verificato la sicurezza e l attività antitumorale preliminare della combinazione con cisplatino. E anche stato avviato uno studio di Fase I volto all esplorazione di dosi crescenti di NGR-hTNF nell intervallo delle alte dosi (NGR013). Sono proseguiti - e sono tuttora in corso - tre studi di Fase II in combinazione: lo studio nel carcinoma del colon-retto in combinazione con il regime Xelox (NGR005), che ha completato l arruolamento, mentre è proseguito l arruolamento nei due studi in combinazione con doxorubicina, nel carcinoma polmonare a piccole cellule (NGR007) ed in quello dell ovaio (NGR012). E proseguita la definizione di nuovi protocolli di sperimentazione per studi randomizzati. A novembre 2009, sono stati pubblicati dallo European Journal of Cancer 3 i risultati dello studio di Fase I nell intervallo di bassa dose (NGR002) completato nel 2006, che ha consentito la determinazione della dose biologica ottimale di NGR-hTNF a 0.8 μg/m 2, la dose attualmente impiegata negli studi di Fase II. A giugno 2009, sono stati pubblicati dal British Journal of Cancer 4 i risultati di uno studio di Fase I di NGR-hTNF in combinazione con doxorubicina (NGR003), completato nel 2007 ed alla base degli attuali studi di Fase II in corso nei carcinomi del polmone a piccole cellule e dell ovaio. I dati essenziali riguardano il profilo di sicurezza molto favorevole della combinazione, sperimentata in 15 pazienti affetti da diversi tipi di tumori solidi in stadio avanzato, pesantemente pre-trattati: non sono state osservate né tossicità sovrapposta tra NGR-hTNF e doxorubicina, né cardiotossicità della combinazione, consentendo la somministrazione di doxorubicina a dose piena in pazienti pre-trattati. L attività antitumorale è stata osservata nella grande maggioranza dei pazienti (73%), inclusi coloro affetti da tumori considerati non sensibili al trattamento con doxorubicina; in alcuni pazienti, la durata della sopravvivenza senza progressione di malattia è stata superiore a quella raggiunta con la precedente linea di trattamento. I dati che mostrano il meccanismo di azione di NGR-hTNF sono stati presentati alla Gordon Research Conference on Angiogenesis, svoltasi a Newport dal 2 al 7 agosto 2009, ed inoltre sono stati selezionati per presentazione orale al convegno annuale dell American Association of Cancer Research (AACR) in aprile, e ad ANGIO 2009 in febbraio. I dati mostrano che NGR-hTNF ha un azione diretta mirata ai vasi tumorali: la componente peptidica (NGR) della molecola si lega a una particolare forma di un recettore (tvcd13) espresso selettivamente dalle cellule endoteliali dei vasi sanguigni tumorali di nuova formazione, mentre non ha alcuna affinità con i tessuti normali. Il legame di NGR-hTNF alle cellule dell endotelio tumorale induce la morte di queste cellule, attraverso l innesco di specifici segnali mediati dai recettori di superficie per entrambe le componenti della molecola, vale a dire tvcd13 ed il recettore del TNF. MolMed ha ottenuto dall Ufficio Brevetti europeo la concessione di due nuovi brevetti riguardanti NGR-hTNF. Il primo (EP ) è un brevetto-chiave di protezione del prodotto che provvede ad un ampia copertura della molecola, valido fino al 2021 con possibilità di estensione del termine, che 3 Gregorc et al, Defining the optimal biological dose of NGR-hTNF, a selective vascular targeting agent, in advanced solid tumours, European Journal of Cancer, 2010 Jan; 46(1): Gregorc et al, Phase Ib study of NGR htnf, a selective vascular targeting agent, administered at low doses in combination with doxorubicin to patients with advanced solid tumours, British Journal of Cancer (2009) 101, Pagina 16

19 dà diritto all esclusiva di mercato in 26 Paesi europei, tra cui figurano tutti i mercati farmaceuticichiave. Il secondo brevetto (EP ) riguarda l impiego terapeutico di NGR-hTNF in combinazione con la citochina interferone-γ, con validità fino al 2023, che dà diritto all esclusiva di mercato nei cinque maggiori mercati farmaceutici europei. In preparazione del futuro passaggio di Fase della sperimentazione clinica di NGR-hTNF, nel corso del 2009 MolMed ne ha anche proseguito lo sviluppo farmaceutico: è in corso l industrializzazione del processo di produzione del biofarmaco, che permetterà a MolMed di disporre di un processo adeguato ai requisiti ed ai quantitativi richiesti per il mercato, condotta da Avecia Biologics in base ad un accordo stipulato nel giugno. L accordo prevede anche la fabbricazione in GMP da parte di Avecia della fornitura necessaria per i futuri studi clinici di Fase III. 3.3 Programma biofarmaci mirati ai vasi tumorali NGR-hTNF è il capostipite di un programma volto allo sviluppo di biofarmaci mirati ai vasi tumorali, che vede come oggetto di ulteriore sviluppo della pipeline della Società l esplorazione di altri possibili ligandi ai vasi o ad altre componenti del tumore da coniugare a molecole effettrici a forte attività antitumorale. Due molecole costituite da una combinazione del peptide NGR con una citochina sono NGR-IFNγ, che associa NGR all interferone-γ, in fase di sviluppo preclinico, e NGR-IL12, che combina NGR con l interleuchina 12, in fase di ricerca. Analogamente ad NGR-hTNF, per entrambi questi candidati terapeutici l attività antitumorale è basata sull azione specifica diretta ai vasi tumorali del complesso peptide-citochina. Seguendo la stessa strategia, sono oggi in valutazione altre molecole ad alta attività antitumorale, ma troppo tossiche per un utilizzo sistemico, che potrebbero divenire componenti ideali di un sistema di targeting tumorale. Sono anche in valutazione nuovi ligandi per i vasi tumorali e/o per le cellule neoplastiche stesse. Pagina 17

20 4. ATTIVITÀ DI PRODUZIONE GMP MolMed vanta lo status di Officina Farmaceutica, rilasciato dall AIFA, e possiede un impianto GMP formalmente autorizzato per la produzione di prodotti medicinali di terapia cellulare ad uso clinico, ed adeguato a supportare tutti gli stadi di sviluppo farmaceutico delle terapie cellulari, compresi gli studi clinici registrativi. L impianto, che comprende sei camere sterili ed un area dedicata al fermentatore, oltre ad un area separata di laboratori di ricerca, per una superficie totale di circa mq, attualmente, soddisfa anche i requisiti richiesti dalla FDA per la produzione di principi attivi farmaceutici ad uso clinico. L impianto GMP di MolMed, oltre a produrre la terapia cellulare TK per la propria sperimentazione clinica di Fase III, è impiegato anche per fornire servizi di terapia cellulare e genica ad alcuni clienti e partner strategici selezionati, costituendo in tal modo una fonte di ricavi per la Società. Le attività di servizio legate a produzioni GMP sono oggetto di appositi contratti, che spesso includono anche la fornitura del relativo servizio di assistenza in materia di affari regolatori. Queste attività di servizio consentono alla Società di ottimizzare le proprie capacità produttive in GMP, ed anche di costruire e coltivare collaborazioni strategiche. Nel corso del 2009, si segnala in particolare: la prosecuzione delle attività di sviluppo, produzione e validazione di vettori lentivirali nell ambito di un accordo stipulato con la Fondazione Telethon. Tali prodotti verranno utilizzati in protocolli clinici sperimentali di terapia genica per due malattie genetiche orfane (MLD e WAS); la prosecuzione di diversi accordi con la Fondazione San Raffaele, per la quale MolMed svolge attività di produzione e rilascio di: lotti clinici costituiti da cellule dei pazienti geneticamente modificate per protocolli sperimentali di terapia genica e cellulare di malattie rare; selezione e/o manipolazione di cellule; produzione e rilascio di lotti di surnatante retrovirale, di cellule dendritiche e di peptidi. 5. ATTIVITÀ DI BUSINESS DEVELOPMENT Nel corso del 2009, la funzione di Business Development, dedicata allo sviluppo d impresa, ha visto un irrobustimento strutturale delle diverse aree presenti, col conferimento di responsabilità specifiche anche nell ambito della gestione degli acquisiti diretti e del marketing delle attività di servizio legate a produzioni GMP. Nell area di attività dedicata all esplorazione di opportunità di accordi di collaborazione - dal cosviluppo alla concessione in licenza - per i progetti di MolMed in sviluppo clinico, sono proseguiti i contatti con primarie aziende farmaceutiche e biotecnologiche, al fine di valutare le opportunità in grado di massimizzare il potenziale valore commerciale delle terapie sperimentali dell azienda. La funzione Business Development ha inoltre contribuito, quale funzione di supporto, alla selezione di fornitori per le attività critiche dell azienda legate allo sviluppo e alla futura commercializzazione dei prodotti in portafoglio, nonché alla realizzazione di attività di market access, col coinvolgimento di agenzie specializzate. 6. ATTIVITÀ DI COMUNICAZIONE ED INVESTOR RELATIONS Nel corso del 2009, i rapporti con gli investitori e con la comunità finanziaria, in particolare quella nazionale, sono stati collegati in particolare al primo anniversario della quotazione in Borsa della Società, con un evento specifico organizzato a Milano il 17 marzo. L evento è stato anche occasione di incontro del management della Società con un ampia rappresentanza della stampa nazionale, in seguito tenuta informata ed aggiornata sulle attività di MolMed attraverso la diffusione di tutti i comunicati-stampa dell azienda ai contatti giornalistici presenti all evento. MolMed ha tenuto presentazioni dell azienda a diversi convegni internazionali, in particolare in Europa e negli USA, dedicati all incontro tra società biotech quotate ed investitori istituzionali specializzati o comunque attivi nel settore, oltre a distribuire a questi ultimi i resoconti finanziari Pagina 18