Oppioidi e oppiacei. Sistema oppioide. Oppiacei. Narcotici. peptidi endogeni. droghe, principi attivi e derivati sintetici

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1 Oppioidi e oppiacei Sistema oppioide peptidi endogeni Oppiacei droghe, principi attivi e derivati sintetici Narcotici oppiacei e altri farmaci inducenti sonno in senso lato, sostanze da addiction

2 Met-encefalina Morfina

3 POMC n. arcuato e n. tratto solitario sistema limbico e midollo spinale controllo centrale del dolore Proencefalina e prodinorfina grigio periacqueduttale, lamine I e II midollo spinale, nucleo trigeminale controllo centrale del dolore amigdala, ippocampo, corteccia, l. coeruleus emozioni

4 N -endorfina, endomorfine Recettori oppioidi morfina, metadone, fentanil, meperidina encefaline dinorfine pentazocina, butorfanolo nocicettina

5 Oppioidi endogeni vs. oppiacei Formazione da precursori Durata d azione Attivazione diversi recettori Internalizzazione recettori Attivazione distinti secondi messaggeri

6 Meccanismi post-recettoriali Dimerizzazione recettori omo-/eterodimeri attivazione proteine G inibizione adenilil ciclasi attivazione canali K + inibizione canali Ca 2+ attivazione PLC

7 Azioni centrali oppioidi Grigio periacqueduttale neuroni GABA neuroni NA, 5-HT

8

9 Azioni pre- e post-sinaptiche

10 Effetti periferici

11 Effetti psichici Euforia e ricompensa nucleus accumbens, inibizione interneuroni GABA dopamina dopamina effetto disforico

12 Effetto ansiolitico locus coeruleus, noradrenalina

13 Altri effetti SNC Neuroendocrini LH, FSH, ACTH; PRL, ADH Miosi Convulsioni, rigidità muscolare GABA metaboliti morfina Depressione respiratoria sensibilità CO 2, no effetto Antitussigeno centrale e periferico Nausea, vomito area postrema componente vestibolare minori se paziente disteso

14 Effetti cardiovascolari Vasodilatazione rilascio istamina possibile asma bronchiale minore incidenza con fentanil Ipotensione ortostatica inibizione barocettori Riduzione consumo di ossigeno miocardio utile in infarto

15 Altri effetti Alterazioni motilità e secrezioni GI stipsi aumento tono, riduzione propulsione contrattura sfinteri riduzione secrezioni, aumento assorbimento acqua Tp. metilnaltrexone, almivopan stasi biliare Aumento tono uretere e vescica ritenzione urinaria riduzione diuresi per ADH Riduzione contrattilità uterina Prurito istamina vasodilatazione cutanea Immunosoppressione

16 Interazioni farmacologiche Effetto analgesico fenotiazine MAO inibitori antidepressivi triciclici amfetamine antistaminici H 1 Effetto euforizzante amfetamine cocaina riduzione crisi astinenza

17 Interazioni FANS-oppiacei Blocco COX Shunt LPO 12-HPETE canali K+ rilascio GABA vie analgesiche discendenti

18 Farmaci oppiacei Agonisti Agonisti parziali Antagonisti Agonisti-antagonisti

19 Agonisti Morfina e derivati codeina, tebaina, levorfanolo, tramadolo eroina (3,6 diacetilmorfina) Piperidine meperidina, fentanil, sufentanil, alfentanil Metadoni metadone, D-propossifene

20 Morfina Biodisponibilità orale 25 % Passaggio BEE eroina > codeina > morfina più veloce via endovenosa o inalatoria Metabolismo 3- glicuronato inattivo μ antagonista GABA 6- glicuronato + attivo μ (passa BEE) polimorfismi glicuronil transferasi emivita 2 ore ricircolo enteroepatico escrezione renale

21 Codeina biodisponibilità orale 60% poco attiva μ 3 O-demetilazione morfina polimorfismi CYP 2D6

22 Inattiva Rapido passaggio BEE emivita 3-4 min metaboliti attivi 6-monoacetil morfina e morfina morfina 6-glicuronide ridistribuzione da siti di deposito sensazione orgasmica 1 min. sedazione 1 h malessere 3-5 h Eroina

23 Tramadolo Analogo codeina bassa affinità 1/6000 di morfina ricaptazione NA e 5-HT agonista 2-adrenergico Possibile abuso e dipendenza sconsigliabile in epilettici Tapentadolo simile ricaptazione NA

24 Meperidina Effetti simili a morfina Alte dosi allucinazioni, convulsioni sindrome serotonergica inibizione reuptake 5-HT interazioni con IMAO Metabolita tossico normeperidina

25 Metadone Lunga durata d azione emivita ore biodisponibilità orale 90% elevato legame proteine plasma e tessuti Levometadil acetato + lento inizio e + lunga durata d azione D-propossifene blando analgesico dosi elevate allucinazioni, convulsioni L-propossifene, antitussigeno Lefetamina

26 Antidiarrea Difenossilato scarsa solubilità Loperamide esclusione dal SNC via P- glicoproteina azione prevalente intestinale possibile abuso farmacogenetica associazione con chinidina Sadeque et al. Clin Pharmacol Ther 68:231-7,2000

27 Destrometorfano Scarsa attivita oppioide Antagonista NMDA Riduzione tolleranza a oppiacei Metabolismo CYP2D6 Destrorfano Antagonista NMDA 3-OH morfinano 3-metossimorfinano L-propossifene, codeina, folcodina Recettori simil-oppioidi Benzonatato Terminazioni bronchiali Antitussivi

28 MPTP e Parkinson Metil-Fenil-Tetraidro- Piridina Derivato meperidina MAO-B MPDP+ MPP+ Tossicità mitocondri neuroni DA nigrostriatali

29 Fentanil alfentanil, remifentanil, sufentanil elevata liposolubilità rapido inizio d azione breve durata d azione anestesia ridistribuzione metabolismo plasma esterasi remifentanil maggiore potenza (1000 volte morfina) maggiore incidenza rigidità muscolare minore incidenza rilascio istamina Assorbimento buccale o transdermico

30 Agonisti - Antagonisti Nalbufina, butorfanolo, dezocina, meptazinolo Pentazocina agonista parziali azione analgesica scarsa depressione respiratoria alte dosi effetto psicotomimetico tachicardia, aumento pressione arteriosa crisi da astinenza in morfino-dipendenti farmaco-dipendenza

31 Agonisti parziali Buprenorfina emivita 3 ore prolungato legame recettoriale più lunga durata potenza > di morfina rffetto max< di morfina scarsa depressione respiratoria crisi da astinenza in morfino-dipendenti mantenimento in morfino-dipendenti

32 Antagonisti Nalmefene Naloxone, Naltrexone,, naltrexone > biodisponibilità orale durata d azione naltrexone > 24 h naloxone 1 h Usi clinici farmaco-dipendenze terapia del sovradosaggio da oppiacei stimolazione respirazione» dosi maggiori per buprenorfina blocco effetti psicotomimetici induzione crisi da astinenza prevenzione recidive tossicodipendenti associazione a oppiacei per os prevenzione abusi

33 Tolleranza farmacodinamica breve termine protein kinasi fosforilazione recettore inattivazione internalizzazione encefaline, metadone no morfina lungo termine adenilil ciclasi Glutammato-NMDA

34 Tolleranza oppiacei (cocaina, etanolo) Acuto: camp Cronico: camp Astinenza: camp CREB DYN DA Rischio sovradosaggio minore tolleranza depressione respiratoria maggiore concentrazione principio attivo oppiacei di sintesi più potenti (fentanil)

35 Tolleranza in locus coeruleus

36 Tolleranza e NMDA

37 Intossicazione acuta Perdita di coscienza coma convulsioni Apnea Ipotensione arteriosa ipossia shock Terapia Naloxone 0.4 mg e.v. lenta rischio crisi astinenza dosi maggiori e ripetute metadone, buprenorfina, pentazocina

38 Sindrome da astinenza Midriasi Sudorazione Piloerezione Tachicardia Ipertensione arteriosa Irritabilità Ansia, insonnia Disforia Aumento sensibilità dolore Vomito, diarrea Sbadigli Febbre, rinorrea Lacrimazione Anoressia, nausea Crampi addominali Dolori muscolari

39 Oppioidi-simpatico Agonisti, Effetto ansiolitico locus coeruleus noradrenalina Astinenza oppiacei noradrenalina

40 Sindrome astinenza dopo sospensione Intensità Eroina > metadone=buprenorfina Durata Metadone > eroina=buprenorfina Kosten TR, O'Connor PG. N Engl J Med 2003;348:

41 Terapia della dipendenza Oppiacei a lunga durata per via orale metadone, buprenorfina riduzione scalare dosaggio mantenimento a lungo termine se recidive Agonisti 2-adrenergici clonidina, lofexidina dopo sospensione oppiacei iperattività NA locus coeruleus Antagonisti oppiacei disassuefazione rapida naloxone in anestesia generale buprenorfina mantenimento naltrexone naltrexone + clonidina

42 Buprenorfina naltrexone + clonidina Kosten TR, O'Connor PG. N Engl J Med 2003;348: