INSUFFICIENZA RENALE ACUTA (IRA) E RENE SANO

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1 PREMESSE Nelle precedenti lezioni: disordini idrici ed elettrolitici (es. poliuria da deficit di ADH o insulina), disordini acido-base (acidosi lattica, acidosi metaboliche da cause non renali), sono stati affrontati problemi che riguardano o i meccanismi compensatori di un rene sano, oppure problemi della insufficienza renale avanzata (deficit di concentrazione urinaria). In altre parole i problemi extra-renali hanno avuto il sopravvento sui problemi renali intrinseci! Inscindibilità fra nefrologia e medicina interna!

2 INSUFFICIENZA RENALE ACUTA (IRA) E RENE SANO Anche il problema dell IRA affronta, in parte, patologie in cui il rene esercita una funzione di compenso e di difesa (oliguria nella IRA cardiogena o da vasodilatazione), oltreché naturalmente patologiche intrinseche : -tubulo-necrosi (farmaci) Tubulo-interstizio (farmaci e/o nefrotossine) Glomerulare (vasculiti, malattie sistemiche) Vascolare (emboli di colesterolo)

3 OLIGURIA ED ANURIA L anuria è un evento relativamente raro. Si verifica nelle ostruzioni complete delle vie urinarie (patologia di interesse urologico), mentre è molto più rara nelle nefropatie mediche: necrosi corticale bilaterale, anurie post-partum, massiccio infarto renale, trombosi di entrambe le a. renali. La maggior parte delle insufficienze renali acute: IRA da nefrotossine, tubulonecrosi, IRA prerenale, vasculiti, sono oligo-anuriche.

4 CAUSE DI IRA (ARF) nell adulto il 75% del totale delle IRA è causato da IRA prerenale ( ridotta perfusione renale) ATN Il rimanente 25%: Ostruzione 10-15% GN o vasculite 4% Tubulo-interstizio 2-4% Atero-emboli 1-2% ( tubulonecrosi)

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6 PATOGENESI IRA PRERENALE La dilatazione di a. afferente, aiutata anche da prostaglandine vasodialtatr. cerca di mantenere la perfusione glomerulare. Contemp. AII (rilasciata in risposta ad ipovolemia) provoca costrizione di a. efferente (aumentando quindi la perfusione glomerulare). I vasa recta peritubulari (estensione di a. efferente), presenteranno una più bassa pressiome idrostatica (a causa dell aumentata UF) e una più alta pressione oncotica. Tutto ciò favorirà un più elevato riassorbimento di Na e acqua. Inoltre l aumento di AII di per sé stimola il riassorbimento di Na per effetto diretto sulle cellule prossimali. BUN/Creat. > 20 : 1 in presenza di esasperato riassorb. Di Na + H2O

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9 BUN/ creat può essere > 20 : 1 anche in caso di diminuzione di creatinina (< masse muscolari). U/P creat. > 40 prerenale (> 97.5 H2O riass.) <20 ATN (<95% H2O riass.) Nota- La conc. di creatinina nella preurina è = a quella plasmatica. Aumenta con il progressivo riassorbimento di acqua. Per questo motivo le IRA prerenali hanno un rapporto U/P >40

10 FRAZIONE ESCRETA DI SODIO La frazione escreta di sodio FE Na è la percentuale di sodio filtrato che viene eliminato nelle urine: U Na x P cr FENa= X 100 P na x U cr La frazione escreta di sodio è più specifica del sodio urinario per distinguere ATN da azotemia prerenale, dal momento che riflette soltanto il riassorbimento del sodio e non del sodio+ acqua associati. Va usato quando in presenza di sodio urinario > a 20 meq/l c è il sospetto di una IRA prerenale! (associata ad elevata secrezione di ADH: water avidity) La frazione escreta di sodio <1% = IRA prerenale >1%= ATN

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13 > norepinefrina + AII = IRA PRERENALE IN EPATOPATIA AVANZATA > ritenzione sodica vasocostriz. renale = <GFR (stabili urea e creatinina). (nota: urea non aumenta:malnutrizione; creatinina non aumenta: muscolo ridotto e ridotta sintesi epatica creatina). Funzione tubulare e struttura renale intatta. Reni OK per trapianto! Patogenesi: squilibrio fra vasocostrittori renali aumentati e vasodilatatori diminuiti: infatti ipertensione intra-epatica + ipovolemia aumentano attività simpatica + AII. Il fegato aumenta prostaglandine vasodilatatrici e chinine ( che però tornano a diminuire con avanzare di insufficienza epatica)

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15 SINDROME EPATO-RENALE PATOGENESI: Ruolo essenziale: vasodilatazione splancnica. Con il peggioramento della insufficienza epatica le resistenze vascolari sistemiche diminuiscono (nonostante l intensa vasocostrizione renale). CLINICA sodio urinario <10 meq/l, aumento rallentato della creatinemia (!). Iponatremia (<ADH,riduz. clearance acqua libera). Mancata risposta ai diuretici dell ansa. Eventi che precipitano ATN: aminoglicosidi, mezzi di contrasto, emorragie e sepsi.la frazione escreta di sodio può rimanere bassa a causa del persistere delle ischemia renale.

16 RITENZIONE SODICA, EDEMA, IRA IN SINDROME NEFROSICA Pressione oncotica e ipovolemia. L assioma ipovolemia (underfilling) = > riass. sodico, è contestato: a) spesso i pazienti sono ipertesi b)i livelli di peptide natr. atriale sono elevati: overfilling? c) l uso di anti-aldosteronici può non causare natriuresi: mancata ritenzione Na? d) edema non compare in caso di perdite limfatiche. e) inizialm. nelle ricadute la ritenzione sodica precede proteinuria e ipoalbuminemia. f) nelle remissioni la natriuresi precede la correzione della proteinuria. I pazienti con SN possono quindi essere iper- iso- o ipo- volemici. Nel caso di ipovolemia ed edemi, l uso di diuretici può precipitare IRA, soprattutto nell anziano, soprattutto in presenza di contemporaneo uso di FANS. Soltanto nei bambini nefrosici la proteinuria massiva può essore associata ad ipovolemia, perché la perdita di albumina supera la mobilizzazione di albumina dall extra-vascolare.

17 PRINCIPALI CAUSE DI ATN ISCHEMIA RENALE A SEGUITO DI RIPERFUSIONE IRA prerenale da ogni causa, in part. ipotensione durante chirurgia o sepsi. ESPOSIZIONE A NEFROTOSSINE aminoglicosidi mezzi di contrasto platino acido urico pigmenti dell eme (emoglobinuria o mioglobinuria)

18 TUBULONECROSI POST-ISCHEMICA PATOGENESI Suscettibilità specifica delle cellule prossimali e della midollare a causa della combinazione di ipoperfusione e basso ossigeno. Conseguenze: deplezione energetica tubulare (declino di ATP+ perdita di K), accumulo di Ca intracellulare (a causa di inibizione delle pompe calcio-sodio-potassio/atpasi), generazione di radicali liberi di ossigeno (quando, al termine della ipossia riprende l ossigenazione del tessuto), aumentodell attività fosfolipasica che converte i fosfolipidi in acidi grassi liberi (azione detergente tossica verso le membrane cellulari). FISIOPATOLOGIA L ischemia renale porta ad una redistribuzione dei recettori di integrine dalla membrana baso-laterale, dove si verifica la normale aderenza delle cellule alla matrice, alla membrana luminale. L ostruzione meccanica dei tubuli è importante, nel caso vengano ostruiti dotti collettori verso i quali confluiscono molti nefroni. Viene favorita anche la tetro-diffusione di fluidi. Ridotto riass. sodico vicino a macula densa, può stimolare una riduz. di GFR per conservare acqua e sodio- GFR può essere ridotto anche da aumento di fattori vaso-attivi (prostaglandine, ossido nitrico, endotelina).

19 Incidenza:10-20% dei pazienti. TUBULONECROSI DA AMINOGLICOSIDI Potenzialmente indipendente dalla concentrazione sierica. Patogenesi:Il numero dei gruppi cationici (NH 3 ) per molecola è un determinante importante: neomicina max, strptomicina min. L immagazzinamento dell aminoglicoside nelle cellule prossimali può durare fino a 28 gg. e manifestarsi dopo la sospensione del farmaco.possono essere interessati anche i nefroni distali. Clinica- poliuria e deficit di concentrazione, deplezione di Mg da perdite urinarie, ipo-k e ipo-ca. La ATN è non oligurica con elevata frazione di sodio escreto. Il rischio di ATN è maggiore in pazienti che ricevono dosi multiple (l efficacia terapeutica è picco-dipendente). Le endotossine aumentano la nefrotossicità di aminoglicosidi,favorendo l accumulo del farmaco nei tubuli. La insufficienza epatica, specie bilirubina elevata, aumenta la nefrotossicità. Trattamento- Efficacia è legata alla concentrazione di picco (quindi monodose a bolo ). La discontinuazione del farmaco non garantisce il recupero totale.

20 TUBULONECROSI DA MEZZI DI CONTRASTO Fattori predisponenti -insufficienza renale anche iniziale (creatininemia 1,5mg%) -nefropatia diabetica con IRC. -insufficienza cardiaca avanzata -mieloma multiplo Patogenesi Possibile vasocostrizione renale e generazione di radicali liberi del ossigeno. La disidratazione e/o la deplezione di volume facilitano l insorgenza. In orni caso un lieve aumento della creatininemia dopo mdc. è prevedibile anche in assenza di fattori predisponenti. I nuovi mezzi di contrasto non-ionici a più bassa osmolarità sembrano meno dannosi.

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22 TUBULONECROSI DA PLATINO Patogenesi Il cisplatino porta ad un declino della funzione renale per effetto cumulativo. Il carboplatino è meno tossico per il rene (trombocitopenia!) Tubulo-tossicità: i gruppi cloruro sono rimpiazzati in posizione cis da molecole di acqua. Questa reazione è è seguita dalla formazione di radicali idrossilici che si legano al DNA. Oltre alla IRA si verifica una sovente irreversibile ipo-mg. Prevenzione e trattamento somministrazione di soluz. salina pre- e introduzione del farmaco in soluz. Salina ipertonica (es. 250 NaCl 3%). In questo caso l alta concentrazione di cloruro della soluzione, impedisce la formazione di composti reattivi di platino

23 TUBULONECROSI DA PIGMENTI DELL EME (MIOGLOBINURIA -crush syndrome- ED EMOGLOBINURIA) Patogenesi: ostruzione meccanica intra-tub., tossicità da pigmenti+ ferro (deplezione scorte ATP e generazione di radicali liberi), deplezione di volume (sequestro nel muscolo danneggiato), vaso-costriz. aff. e dilat. eff.. Cause: traumi, danni muscolari da overdose e/o alcolismo, epilessia, mancanza di training sportivo. Cause metaboliche: ipo-k, ipo-p, intossicazione di cocaina, lovastatina Clinica: la rabdomiolisi presenta il seguente quadro urinario: cilindri granulari pigmentati, urine brune, marcataelevazione plasmatica di creatin-chinasi. Citolisi: iper-k,p e ipocalcemia (precipitazione calcio fosfato nel muscolo). Rapido aumento della creatinina (rilascio di creatina dal muscolo). Trattamento e prevenzione: idratazione con salina (rimozione dei cilindri), alcalinizzazione delle urine con Na bicarbonato e mannitolo (riduce la tossicità renale di Hb e miogl.) Alcalinizzazione= rischio di precipitazione di fosfato di calcio. Modalità di trattamento: precocissimo, diuresi 300ml/h fino a scomparsa dei pigmenti.

24 TUBULONECROSI DA ACIDO URICO La nefropatia acuta da acido urico, oligo-anurica, è causata da precipitazione di acido urico nei tubuli (linfoma, leucemie, policitemia vera, trattamenti chemioterapici o radianti), marcate distruzioni tessutali. Concentrazioni plasmatiche :>15mg%. Diagnosi ac.urico/creatinina urininari mg/mg >1.0 (norm. <0.75 in altre IRA). Prevenzione e trattamento: allopurinolo prima di chemioterapia con alcalinizzazione urinaria. In caso di avvenuta precipitazione di urati diuresi forzata con soluz. salina e diuretici dell ansa. Uso di bicarbonato incerto: difficile alcalinizzare le urine si IRA in atto, potenziale precipitazione di fosfato di calcio, soprattutto nei pazienti iperfosfatemici.

25 TUBULONECROSI DA SULFAMIDICI La sulfadiazina e il sulfametossazolo vengono usati per curare toxoplasmosi (infez SNC) in AIDS e trapianti, e infez da citomegalovirus (bactrim= sulfametoss.+trimetoprim(5:1). Possono apparire nel sedimento come cristalli a spiga di grano: in questo caso alcalinizzare le urine >7,15. Possono precipitare come piccoli calcoli nei calici, identificabili con ecografia. Trattamento: iperidratazione alcalina TUBULONECROSI DA METHOTREXATE Il 90% del farmaco è eliminato immodificato nelle urine. IRA viene minimizzata con idratazione alcalina (ph urine > 7,0) che può aumentare la solubulizzazione del farmaco. Qualora il farmaco precipiti nei tubuli: diuretici dell ansa. Nella maggioranza dei casi IRA è reversibile con ritorno alla normalità in una-tre settimane.

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33 CONCLUSIONE La oligo-anuria è sempre l espressione di una danno acuto, emodinamico o strutturale. Non è mai espressione di un danno evolutivo cronico, se non nella fase terminale della IRC (FG 1-2 ml/min)!