Tesi di Laurea Specialistica in Fisica Nucleare e Subnucleare. STUDIO DI UN CONVERTITORE PER RADIOTERAPIA FOTONEUTRONICA MEDIANTE e-linac

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1 Università degli Studi di Trieste Facoltà di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali Tesi di Laurea Specialistica in Fisica Nucleare e Subnucleare STUDIO DI UN CONVERTITORE PER RADIOTERAPIA FOTONEUTRONICA MEDIANTE e-linac Laureanda: Katia VITTOR Relatore: Chiar.mo Prof. Gianrossano GIANNINI Correlatore: Dott. Francesco LONGO Anno Accademico

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3 A papà, mamma e Aldo ai miei fratelli poveri. e

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5 Indice Introduzione 1 1 Caratteristiche dei tumori Il cancro in Europa e in Italia Aspetti radiobiologici e clinici Il ciclo cellulare Carcinogenesi Terapie Effetti delle radiazioni e fattori che influenzano la radiosensibilità 11 2 La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) Terapia mediante cattura neutronica La BNCT Storia della BNCT Reattori nucleari e sorgenti per BNCT Sorgenti alternative per BNCT Stima del numero di nuclei di 10 B necessari a determinare danni irreversibili alla cellula Dose di background Calcolo della dose Aspetti biologici dei veicolanti per il boro Composti usati nelle sperimentazioni cliniche i

6 ii INDICE 2.8 TAOrMINA Nuove prospettive PhoNeS Introduzione Durata del trattamento e terapia Penetrazione delle componenti termiche ed epitermiche La fisica dei fotoneutroni Interazione dei neutroni con la materia Stima dei flussi Simulazioni Codice MCNP Simulazioni Introduzione a Geant Caratteristiche di Geant Utente La geometria e i materiali La fisica in Geant Validazione preliminare della simulazione Materiali Convertitori Convertitore a scatola Seconda geometria a scatola Convertitore a tronco di cono Prima geometria a tronco di piramide Altri convertitori a tronco di piramide Terza geometria a tronco di piramide Geometria a tronco di piramide con tronco di cono interno Quinta geometria a tronco di piramide

7 INDICE iii Confronto tra le configurazioni Ulteriori idee da implementare Il fantoccio Jimmy Simulazione Misure Introduzione Dosimetri a bolle Il fantoccio Misure presso l ospedale Maggiore Acceleratori lineari per radioterapia Fotoproduzione di neutroni sulla testata degli acceleratori Misure Simulazioni per prossime misure ad Elettra Conclusioni 147 A Grandezze dosimetriche 149 A.1 Grandezze di campo A.2 Il LET A.3 Dose, esposizione, kerma A.4 Dose equivalente Elenco delle figure 159 Elenco delle tabelle 163 Bibliografia 165 Ringraziamenti 168

8 Introduzione Il lavoro di questa tesi è stato svolto nell ambito del progetto dell INFN PhoNeS (Photon Neutron Source), che si prefigge di sviluppare una sorgente di neutroni che possa essere utilizzata presso le strutture di Radioterapia Ospedaliera per trattamenti di tumori tramite cattura di neutroni termici su 10 B. L idea è di sfruttare il processo di fotoproduzione di neutroni tramite risonanza gigante su materiali pesanti, con successiva moderazione dei neutroni. Attualmente il progetto si sta occupando dell ottimizzazione delle geometrie e dei materiali per il fotoconvertitore; nel presente lavoro di tesi sono state studiate le proprietà di alcuni materiali inseriti in seguito in determinate geometrie allo scopo di valutare quali delle combinazioni sviluppate permette di ottenere nella posizione di esposizione un maggior flusso di neutroni termici ed epitermici, e un minor flusso di neutroni veloci e di raggi gamma. Inoltre sono state sviluppate delle simulazioni riguardanti delle misure preliminari eseguite presso l acceleratore lineare del laboratorio di luce di Sincrotrone Elettra di Basovizza (Trieste), e confrontate con i dati sperimentali. Per le misure presso strutture ospedaliere è stato simulato anche il prototipo di un fantoccio antropomorfo sulla base del fantoccio che verrà utilizzato nelle misure. Infine sono state effettuate misure presso l unità di Radioterapia dell Ospedale Maggiore di Trieste, in particolare è stata misurata la fluenza di neutroni prodotti nella testata dell acceleratore Varian 2100C da 15 MeV; inoltre sono stati misurati i neutroni prodotti su un muretto di piombo di 5 cm di spessore e termalizzati in un fantoccio di polietilene. 1

9 INDICE 2

10 Capitolo 1 Caratteristiche dei tumori 1.1 Il cancro in Europa e in Italia Con il termine cancro si includono più di cento tipi di tumore che possono comprendere diversi tessuti e che possono presentarsi in diversi stadi di sviluppo della malattia [1]. I tumori, che possono aver origine da qualsiasi cellula, vengono classificati dalla loro sede anatomica, dalla cellula di origine, e dal comportamento biologico. Le cellule tumorali sono molto simili a quelle sane, e questo rappresenta uno dei limiti per la cura dei tumori. Si stima che attualmente, in Europa, una persona su tre ha a che fare con una qualche forma di tumore nel corso della sua vita [1]; in Italia i tumori rappresentano la seconda causa di morte dopo le malattie cardiocircolatorie. Per descrivere l influenza dei tumori nella popolazione, vengono definiti alcuni parametri. L incidenza rappresenta il numero di nuovi casi di tumore che si verificano in una popolazione in un dato periodo di tempo. Ogni anno più di 260 mila persone in Italia vengono colpite da una qualche forma di tumore. La sopravvivenza per tumore riporta la percentuale di sopravvissuti al tumore su 100 mila pazienti. La sopravvivenza a 5 anni esprime la percentuale di pazienti 3

11 1. Caratteristiche dei tumori sopravvissuti dopo 5 anni dalla diagnosi della malattia. In Italia la sopravvivenza a 5 anni è migliorata nel tempo, passando dal 41% del 1988 al 47% del In figura 1.1 sono mostrati i tassi di sopravvivenza a 5 anni in Europa per varie fasce di età e divisi per sesso. Inoltre nella figura 1.2 è mostrata la sopravvivenza a 5 anni per i diversi tipi di tumore in Italia nel periodo dal 1986 al Come si vede, alcuni tipi di tumore presentano dei tassi di sopravvivenza a 5 anni ancora molto bassi; inoltre per certi tumore, quale ad esempio il tumore al pancreas, il tasso di sopravvivenza è rimasto quasi invariato nel periodo considerato. La prevalenza indica il numero di malati esistenti in un dato momento in una data popolazione e viene espressa in termini di proporzione sul totale della popolazione. Si parla inoltre di prevalenza a 1 anno, a 2 anni,... a 10 anni per indicare quanti pazienti vivono oggi tra quelli a cui è stata diagnosticata la malattia nell ultimo anno, negli ultimi due anni o, rispettivamente, negli ultimi 10 anni [3]. Figura 1.1: Tassi di sopravvivenza a 5 anni in Europa [2]. 4

12 1.1 Il cancro in Europa e in Italia Figura 1.2: Sopravvivenza a 5 anni per diversi tipi di tumore in Italia. Nel 1980 le morti causate da tumori erano circa 148 mila e sono passate, nel 2000, a circa 160 mila, pari al 28% di tutti i decessi nel corso dell anno [4], [5]. Circa il 60% dei decessi riguarda pazienti maschi. L aumento del numero di decessi a causa dei tumori è naturalmente influenzato dal progressivo invecchiamento della popolazione italiana e dal fatto che più l età è avanzata, più alta è la mortalità causata da tumori. In figura 1.3 sono mostrati i tassi di incidenza e mortalità in Europa nel periodo compreso tra il 1986 e il 1997, divisi per sesso. Fra tutti i casi di tumore, il 45% (di cui il 5% di metastasi) risulta curabile (il paziente cioè ha una sopravvivenza al tumore senza sintomi superiore ai cinque anni), mentre il restante 55% (di cui il 37% di metastasi) non è curabile [1]. 5

13 1. Caratteristiche dei tumori Figura 1.3: Tassi di incidenza e mortalità in Europa [2]. 1.2 Aspetti radiobiologici e clinici Il ciclo cellulare Le cellule si riproducono attraverso il processo di mitosi o divisione cellulare: si ottengono così due cellule che possiedono cromosomi identici rispetto alla cellula genitrice. Il ciclo cellulare rappresenta l intervallo che intercorre tra il completamento della mitosi di una cellula e il completamento della successiva mitosi di una cellula figlia; la sua durata varia molto a seconda delle cellule. Il ciclo cellulare comprende quattro fasi. La fase M corrisponde alla mitosi, la fase G 1 è il periodo che precede la sintesi del DNA; la fase S coincide con la sintesi del DNA e la fase G 2 consiste nell intervallo tra la sintesi del DNA e la successiva mitosi. Al termine della mitosi, è possibile che la cellula entri in una fase diversa dalla G 1, chiamata G 0, 6

14 1.2 Aspetti radiobiologici e clinici nella quale la cellula è in uno stato di quiescenza reversibile; in seguito a determinati stimoli la cellula può rientrare in fase G 1 e proseguire il ciclo cellulare. Nella fase G 1 la cellula inizia la sintesi dell RNA e delle proteine, fra cui gli enzimi necessari alla biosintesi del DNA che si duplica nella fase successiva, la fase S. La fase G 1 ha una durata che dipende, oltre che dal tipo di cellula e dal suo grado di differenziazione, da segnali extracellulari come ad esempio la presenza di fattori di crescita. Nella fase S si ha la sintesi del DNA che termina quando tutti i cromosomi sono stati duplicati. Al termine della replicazione dell intero genoma, iniziano i processi di spiralizzazione dei cromosomi nella fase G 2, che si completano nella fase M [6], [3] Carcinogenesi Il cancro consiste nella crescita o nella divisione incontrollata di cellule geneticamente alterate. La differenziazione cellulare ha luogo quando una cellula staminale si divide, in seguito a mitosi, in altre cellule che a loro volta si dividono e differenziano fino a raggiungere uno stato di maturità. Se questo processo viene in qualche modo interrotto, le cellule possono continuare a dividersi senza raggiungere uno stato di maturità, provocando una proliferazione anormale. Le cellule somatiche normali contengono geni che promuovono la crescita e altri che la bloccano; in una cellula tumorale viene a mancare questo controbilanciamento: le mutazioni in questi geni sono implicate nella deregolazione della crescita cellulare. Inizialmente il tumore ha una crescita esponenziale: le cellule maligne possono invadere i tessuti circostanti e diffondersi nell organismo, andando così a distruggere tessuti e organi, con potenziale morte del paziente, qualora tale processo non venga arrestato. Il cancro ha origine dalla trasformazione di un unica cellula, per cui si dice che è monoclonale. Le cellule tumorali non hanno più le caratteristiche differenziative 7

15 1. Caratteristiche dei tumori tipiche delle cellule normali e non svolgono alcun tipo di funzione fisiologica nel loro tessuto di origine. La maggior parte delle cause note di cancro sono di tipo ereditario o ambientale. Ad esempio l esposizione alle radiazioni (sia per scopi terapeutici che accidentali) è correlata a diversi tipi di tumore; si pensi ad esempio ai sopravvissuti alle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki che mostrarono un aumentata incidenza di tumori soprattutto alla mammella e al sangue. Nella tabella 1.1 sono riportate alcune delle maggiori cause di carcinogenesi [7]. 1.3 Terapie I principali metodi di cura dei tumori consistono nella rimozione chirurgica del tessuto malato, nella chemioterapia, nell immunoterapia e nella radioterapia. La chirurgia è un trattamento localizzato, perciò può portare alla guarigione quando un tumore solido è confinato a una sola sede e regione anatomica (malattia localizzata). Generalmente viene impiegata per il trattamento del tumore primitivo, ma talvolta serve anche a rimuovere localizzazioni metastiche isolate, come le metastasi cerebrali nei pazienti con melanoma maligno e quelle polmonari nei pazienti affetti da osteosarcoma. Se il tumore può essere completamente rimosso, la chirurgia può risultare l unico trattamento necessario per la cura del tumore. Unitamente alla chirurgia è possibile intervenire anche con la radioterapia e con la chemioterapia per aumentare la possibilità di una rimozione completa delle cellule neoplastiche residue dopo l asportazione chirurgica del tumore. La chemioterapia è una terapia farmacologica antitumorale che ha lo scopo di uccidere le cellule del tumore primario e quelle che possono circolare nel corpo. La chemioterapia può quindi essere somministrata come trattamento primario o unitamente ad altri trattamenti. Nel caso di tumori non localizzati, ma disseminati, la chemioterapia diventa il trattamento principale perché il farmaco può raggiungere 8

16 1.3 Terapie Fattori di rischio Neoplasie associate Grado di evidenza Ambientale Radiazioni ionizzanti Leucemia, mammella, tiroide Sufficiente Radiazioni ultraviolette Cute, melanoma Sufficiente Virus Leucemia, linfoma, nasofaringe Limitato Radon Polmone Sufficiente Occupazionale Amianto Polmone, mesotelioma Sufficiente Colori all anilina Vescica Sufficiente Benzene Leucemia Sufficiente Cloruro di vinile Fegato Sufficiente Cromo Polmone Sufficiente Nichel Polmone, seni paranasali Sufficiente Cadmio Polmone Limitato Stile di vita Alcool Esofago, fegato, stomaco, orofaringe Sufficiente Mammella Limitato Tabacco Polmone, cavo orale, faringe, laringe, Sufficiente esofago, vescia, labbro Fattori dietetici Colon, mammella, endometrio, colecisti Sufficiente Farmaci Estrogeni Endometrio Limitato Agenti alchilanti Leucemia, vescica Sufficiente Cloramfenicolo Leucemia Limitato Tabella 1.1: Fattori di rischio di carcinogenesi. Sufficiente=relazione causale dimostrata. Limitato=interpretazione causale credibile, ma non pienamente dimostrata. 9

17 1. Caratteristiche dei tumori tutti i distretti del corpo. Spesso è usata in associazione alla chirurgia per eliminare le cellule residue e quelle circolanti nel corpo in seguito alla rimozione chirurgica del tumore. Unitamente alla radioterapia spesso viene utilizzata per aumentare gli effetti del trattamento e quindi come radiosensibilizzatore. Esistono inoltre degli agenti chemioterapici che limitano l effetto delle radiazioni nelle cellule sane. L immunoterapia comprende tutti gli approcci terapeutici antineoplastici che tendono a modificare la risposta del paziente verso il tumore, sfruttando le difese proprie dell organismo per combattere il cancro. Essa consiste nella modulazione del sistema immunitario con interferoni, interleuchine, vaccini antitumorali, anticorpi e manipolazione genica per sconfiggere il cancro. La radioterapia è un trattamento localizzato il cui scopo è di distruggere le cellule tumorali per mezzo di radiazioni ionizzanti, senza indurre alterazioni gravi ed irreversibili nei tessuti sani. Questa tecnica di trattamento non è prevista per tumori diffusi. La radioterapia rappresenta una parte integrante della strategia terapeutica per più della metà dei pazienti. Uno dei benefici della radioterapia rispetto alla chirurgia è la possibilità di preservare le funzioni degli organi e tessuti trattati. Generalmente la radioterapia viene effettuata per mezzo di acceleratori lineari di elettroni per terapie con fotoni di bremsstrahlung o con gli elettroni stessi. I raggi γ vengono utilizzati per tumori più profondi, mentre gli elettroni vengono utilizzati per il trattamento di tumori superficiali. Talvolta la sorgente di radiazioni (es: 137 Cs, 192 Ir, 198 Au) viene posta vicino alla superficie corporea o all interno di una cavità del corpo (brachiterapia). La radioterapia viene somministrata di solito in piccole dosi per diverse settimane piuttosto che in un unica dose. Questo consente di fornire livelli di radiazioni sufficienti ad uccidere le cellule tumorali permettendo a quelle sane circostanti di riparare i danni da irradiazione. 10

18 1.3 Terapie L energia ceduta dalle radiazioni porta alla formazione di radicali liberi altamente reattivi, in grado di rompere la doppia elica del DNA e di interferire con la replicazione cellulare. Le cellule tumorali risultano più sensibili agli effetti distruttivi delle radiazioni dal momento che presentano una maggior probabilità di essere in fase mitotica rispetto a quelle sane. Anche le cellule e i tessuti normali vengono però danneggiati dalle radiazioni. La possibilità di ottenere guarigione con la radioterapia dipende dalla capacità dei tessuti circostanti di sopportare gli effetti tossici, ma anche dalle dimensioni e dalla sede del tumore, dal tipo e dalla sua radiosensibilità Effetti delle radiazioni e fattori che influenzano la radiosensibilità Sono diversi i fattori fisici, chimici e biologici che possono influenzare l effetto delle radiazioni. Fra i fattori biologici vi sono la fase del ciclo cellulare in rapporto all efficacia delle radiazioni nel provocare la morte delle cellule, e la radiosensibilità dei tessuti, dato che fattori genetici e l equilibrio ormonale possono svolgere un ruolo importante nel modificare la radiosensibilità. Le cellule risultano più sensibili nella fase precedente o durante la mitosi, e nel periodo precedente la fase di sintesi del DNA [3]. Questo può essere d interesse pratico dal momento che si può distribuire la dose nel tempo così da colpire le cellule tumorali nel momento di maggior radiosensibilità. Fra gli agenti chimici che possono influenzare l effetto delle radiazioni si considerano quelli sensibilizzanti, che aumentano l efficacia di una determinata dose di radiazione, e quelli protettori che invece riducono l efficacia di una determinata dose di radiazione, come ad esempio sostanze contenenti zolfo. Gli effetti fisici delle radiazioni dipendono non solo dalla dose assorbita, ma anche dalla densità di deposito di energia lungo la traccia delle particelle nel tessuto, ossia dal LET (Linear Energy Transfer = E/ x, cioè energia depositata da una 11

19 1. Caratteristiche dei tumori particella in un elemento di traccia x; vedi Appendice A), dalla quantità di ossigeno contenuto nel tessuto irradiato e dal frazionamento con cui si somministra la dose. Le radiazioni che hanno alta densità lineare di ionizzazione, a parità di energia assorbita presentano maggior probabilità di portare alterazioni irreversibili nella cellula. Tutti i sistemi biologici in presenza di ossigeno sono più sensibili ai raggi X e γ; l ossigeno pur modificando l entità quantitativa del danno da radiazione, non la altera qualitativamente e riduce la dose di radiazione richiesta per produrre un determinato effetto biologico, dato che la radiosensibilità dei sistemi biologici aumenta di un fattore 2-3 in presenza di ossigeno [8]. L ossigeno disciolto in un solvente il cui soluto è rappresentato da un substrato biologico amplifica di molto il danno biologico al substrato stesso (mediato cioè dal solvente, che nel nostro organismo è l acqua) qualora l irradiazione della soluzione sia effettuata con radiazioni a basso LET. Infatti per radiazioni a basso LET, i radicali liberi H + e OH si formano in seguito a radiolisi dell acqua in tempi dell ordine di s e in spazi diversi e lontani tra loro, dell ordine di 40 nm. La ricombinazione dei radicali risulta così impedita, in particolare se l ossigeno disciolto nella soluzione irradiata è in quantità sufficiente da poter dare origine a radicali diversi e molto reattivi [9]. L ossigeno è poco presente nei tessuti tumorali scarsamente vascolarizzati e gli effetti biologici, che per quanto detto sono mediati dai radicali liberi H + e OH altamente reattivi, decrescono se si riduce la quantità di ossigeno. Nel caso però di particelle ad alto LET, gli effetti non sono mediati dai radicali liberi, ma sono dovuti all alto deposito di energia a livello microscopico con conseguente rottura del DNA della cellula in cui la radiazione va a incidere. Per radiazioni ad alto LET, l elevata densità di ionizzazione comporta la formazione di radicali liberi H + e OH che distano poco, circa 0.3 nm, motivo per cui la loro ricombinazione risulta più favorita. Questo processo non dipende dalla presenza o meno di ossigeno disciolto. Quindi per radiazioni ad alto LET non prevale più il cosiddetto effetto ossigeno. Per questo motivo gli ioni carichi e i neutroni, che 12

20 1.3 Terapie sono ad alto LET, sono preferibili a situazioni di radioresistenza dovuta a ipossia [1]. Il fatto che l efficacia delle radiazioni ad alto LET prescinda dall effetto ossigeno comporta, dal punto di vista terapeutico, la possibilità di ottenere un rilevante effetto lesivo anche sui tessuti scarsamente ossigenati, ossia poco vascolarizzati, in modo che l effetto stesso si manifesti anche nei tumori di grosse dimensioni in cui il nucleo è generalmente ipovascolarizzato e/o necrotico. Fra i danni da radiazione al DNA vi sono quattro principali tipi: rottura di una singola catena (SSB: single strand break); rottura di una doppia catena (DSB: double strand breaks); distruzione di basi; creazione di ponti di collegamento spuri. La rottura di una singola catena non prevede una dose di soglia: è stata infatti dimostrata la correlazione lineare tra le rotture di una singola catena e la dose di radiazione nell intervallo Gy, verificando che qualunque dose può dare danno [8], che però può essere riparato tramite sostituzione del DNA alterato con DNA equivalente per mezzo di enzimi. Radiazioni ad alto LET possono provocare la rottura di una doppia catena, che può essere ottenuta anche in concomitanza di due eventi diversi, quando ad esempio una radiazione produce la seconda rottura prima che la prima sia stata riparata. Sembra che una rottura a doppia elica non possa essere riparata. Come già accennato, risultano più radiosensibili le cellule ad alto livello mitotico, morfologicamente e funzionalmente indifferenziate (es: cute, midollo osseo, epitelio intestinale, ghiandole sudoripare, cellule della riproduzione). Anche le cellule tumorali presentano maggior velocità di riproduzione e quindi alta attività metabo- 13

21 1. Caratteristiche dei tumori lica. Sono invece più radioresistenti le cellule differenziate, mature, specializzate e con scarsa probabilità di divisione cellulare (es: fegato, reni, cervello, muscolo). La radiosensibilità di un tessuto è direttamente proporzionale all attività mitotica e inversamente proporzionale al grado di differenziazione delle sue cellule [3]. Circa il 20% di tutti i tumori sono radioresistenti al trattamento con elettroni e con fotoni; tuttavia sono sensibili ai fasci che depositano la loro energia in pacchetti localizzati microscopicamente, processo che aumenta la probabilità di dare una dose letale ad ogni cellula (ad esempio con l utilizzo di fasci di ioni leggeri) [1]. Attualmente sono due gli approcci che appaiono promettenti per un aumento della selettività nella radioterapia e per trattare i tumori radioresistenti, e sono la radioterapia con gli ioni leggeri e la BNCT, che verrà ampiamente trattata nel capitolo 2. Per quanto riguarda la distribuzione della dose nel tempo, è stato osservato che le cellule tumorali a parità di dose assorbita, possiedono una capacità di recupero inferiore rispetto alle cellule sane; di conseguenza frazionando la dose in più sedute, il numero di cellule tumorali sopravviventi diventa sempre minore rispetto a quelle sane, portando così alla completa distruzione del tumore e la sopravvivenza della popolazione sana, anche se in misura ridotta, dopo un adeguato frazionamento di dose. I meccanismi radiobiologici che giustificano il frazionamento della dose sono [3]: riparazione dei danni reversibili o potenzialmente letali prevalentemente nelle cellule sane rispetto a quelle malate; ripopolazione da parte delle cellule normali sopravviventi all irradiazione o migranti da zone circostanti non irradiate; possibilità di colpire in fase di maggior sensibilità le cellule tumorali già proliferanti o in attività riproduttiva. 14

22 Capitolo 2 La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) 2.1 Terapia mediante cattura neutronica La terapia basata sulla cattura di neutroni (NCT) è una tecnica di radioterapia che utilizza i nuclidi che presentano un alta sezione d urto per cattura dei neutroni termici con successiva reazione nucleare, quale ad esempio la fissione. Il primo ad introdurre il concetto di cattura neutronica fu il biofisico G. L. Locher del Franklin Institute in Pennsylvania, quattro anni dopo la scoperta dei neutroni avvenuta nel 1932 [10]. Le prime sperimentazioni cliniche per l applicazione della NCT al trattamento di tumori risalgono agli anni fra il 1951 e il 1961 con l utilizzo del 10 B come nuclide per la cattura. Esiste un grande numero di nuclidi che presentano alta probabilità di cattura di neutroni termici, alcuni dei quali elencati nella tabella (2.1), e quindi teoricamente utilizzabili per la NCT [11]. In linea di principio è possibile irraggiare in modo selettivo quelle cellule tumorali che presentano un elevata quantità di nuclide e contemporaneamente salvaguardare le cellule sane. 15

23 2. La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) Nuclide Interazione Sez. d urto teorica (b) abbondanza dell isotopo in natura (%) 3 He (n,p) Li (n,α) B (n,α) Cd (n,γ) Xe* (n,γ) Sm (n,γ) Eu (n,γ) Gd (n,γ) Gd (n,γ) Hf (n,γ) Hg (n,γ) U* (n,f) Pu* (n,f) Am* (n) 8000 Tabella 2.1: Nuclidi con alto valore di sezione d urto per cattura di neutroni termici. (*radioattivo) [11]. La maggior parte dei nuclidi presenti nella tabella (2.1) interagiscono con i neutroni termici attraverso la reazione (n,γ). L effetto dell irradiazione risultante con gamma, non è ristretta alle cellule bersaglio, perciò si viene a perdere la selettività della NCT. Il 6 Li, può essere di grande interesse per la NCT a dispetto della sua non elevata sezione d urto di cattura, confrontata con quella del 10 B. Le reazioni che interessano il 6 Li e l 235 U devono essere considerate con particolare attenzione, dal momento che i prodotti delle reazioni implicate presentano effetti biologici notevoli a causa dell elevata energia cinetica e della massa elevata. Tuttavia l instabilità chimica e 16

24 2.1 Terapia mediante cattura neutronica la tossicità limitano l utilizzo di questi due nuclidi [11]. In modo particolare non si possono trascurare la radioattività dell 235 U e la sua affinità con le ossa, unitamente al grande range energetico dei prodotti di fissione [11]. Per evitare questa tossicità l utilizzo dell 235 U per la NCT è stato proposto solo di recente; inoltre non è stato ancora trovato alcun composto per l uranio con affinità selettiva ai tumori. Il fatto che sia l 235 U che il 6 Li, a causa della loro importanza strategica nel campo militare, non siano facilmente reperibili, ha probabilmente determinato una carenza di studi e pubblicazioni a loro proposito e sul loro impiego in NCT [11]. Un altra reazione studiata è stata quella sull 151 Eu che presenta una sezione d urto di cattura di neutroni termici elevata; dalla reazione vengono rilasciati fotoni da 6.26 MeV. Sempre con l 151 Eu è anche possibile la formazione di 152 Eu metastabile (la sezione d urto è circa 3300 barn) con successiva emissione di γ da 6.3 MeV. L 152 Eu metastabile decade con vita media di 9.32 ore nel 152 Gd tramite decadimento β nel 76% dei casi, e in 152 Sm per cattura elettronica nel 24% dei casi. L 151 Eu contenuto in cellule irradiate con neutroni termici emette perciò in due canali: fotoni ed elettroni. La NCT con 151 Eu è quindi un processo in due fasi: brachiterapia ad alto rate di dose, seguito da irraggiamento a bassa dose [12]. Negli ultimi anni è aumentato l interesse per il 157 Gd; anche se la sezione d urto di cattura dei neutroni è particolarmente elevata, questo nuclide non è stato utilizzato in quanto la reazione dà come prodotto dei raggi gamma. R. Martin ipotizzò di utilizzare un altro aspetto della reazione indotta sul gadolinio, ossia la produzione di elettroni Auger risultanti dalla conversione interna e di usarli per la NCT. Il range degli elettroni Auger ad alto LET è dell ordine delle dimensioni molecolari. Quindi il gadolinio dovrebbe essere localizzato nella molecola bersaglio, ossia nel DNA [12]. Essenzialmente comunque i lavori sperimentali e gli approcci clinici sono tutti basati sull utilizzo del 10 B. 17

25 2. La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) 2.2 La BNCT La BNCT, Boron Neutron Capture Therapy, è una tecnica di radioterapia basata sulla cattura di neutroni termici ed epitermici sul 10 B, con successiva emissione di una particella α ad alta energia e di un nucleo di 7 Li. Come verrà discusso approfonditamente in seguito, i motivi per cui la reazione che avviene nella BNCT risulta particolarmente favorevole per la radioterapia possono essere così sintetizzati: presenta un elevata sezione d urto di cattura per neutroni termici; è una reazione esotermica; le particelle α e i nuclei di 7 Li rilasciano tutta la loro energia all interno della cellula dove avviene la reazione; in una determinata finestra temporale la concentrazione di 10 B può essere fino a cinque volte maggiore nelle cellule tumorali rispetto a quelle sane grazie all elevato assorbimento del veicolante (generalmente la borofenilalanina o BPA) da parte di quelle cellule che presentano maggior velocità di duplicazione del DNA; la dose di radiazione viene rilasciata solo durante l irraggiamento neutronico dal momento che i prodotti della reazione non sono radioattivi. La BNCT è una tecnica che consta di due fasi distinte: la prima consiste nella somministrazione (generalmente intravena) di 10 B nelle cellule tumorali; la seconda consiste invece nell irraggiamento con neutroni termici dell organo malato. Per certi aspetti la BNCT può essere considerata come una chemioterapia attivata da neutroni, dal momento che parte dall idea dei principi di bersaglio della chemioterapia e li unisce alla localizzazione tramite fasci usati nella radioterapia convenzionale. 18

26 2.2 La BNCT Fra i nuclidi indicati nel paragrafo precedente, quello che risulta maggiormente indicato per l applicazione medica della NCT è proprio il 10 B, un isotopo stabile del boro, presente in natura all incirca in quantità del 20% rispetto alla distribuzione degli isotopi del boro. Essendo ben conosciuta la chimica del boro, ciò permette di incorporarlo attraverso una moltitudine di diversi composti chimici. Il successo della BNCT dipende sostanzialmente da due aspetti: in primo luogo dalla selettività delle concentrazioni dei veicolanti del 10 B nelle cellule, che permette di ottenere un elevata concentrazione di atomi di 10 B nel tumore che diano luogo a cattura, e una bassa concentrazione nei tessuti sani circostanti; in secondo luogo dalla disponibilità di un fascio di neutroni dell energia desiderata e di sufficiente intensità. La differenza nelle concentrazioni è uno degli aspetti che sta alla base del successo della BNCT, che risulta essere la terapia antitumorale più selettiva fra quelle che utilizzano le radiazioni ionizzanti. Come accennato in precedenza, il 10 B viene trasportato da un composto farmaceutico, generalmente la BPA, che si concentra selettivamente nelle cellule tumorali, una volta che viene somministrato al paziente. La sezione d urto di cattura dei neutroni termici su 10 B è molto elevata, circa 3840 barn, ossia dell ordine di volte più grande degli altri elementi che compongono i tessuti [12]. La cattura produce uno stato eccitato di 11 B che decade in circa s con due possibili canali di fissione, come mostrato schematicamente anche nella figura 2.1: n + 10 B 11 B α(1.78mev ) + 7 Li(1.01MeV ) (4%) (2.1) n + 10 B 11 B α(1.47mev ) + 7 Li (0.84MeV ) 7 Li + γ(0.48mev ) (96%) (2.2) Il primo processo avviene circa nel 4% dei casi, il secondo nel restante 96%. 19

27 2. La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) α membrana citoplasma nucleo n 7 Li γ Figura 2.1: Danno alla cellula in seguito alla reazione di cattura e fissione. I prodotti della reazione di fissione indotta dalla cattura dei neutroni termici sul 10 B, sono particelle che presentano un alto valore di LET, pari a circa 150 kevµm 1 per le particelle α e 175 kevµm 1 per i nuclei di 7 Li. Proprio a causa dell alto valore di LET il range della particella α e del 7 Li emessi è basso, in particolare risulta inferiore rispetto alle dimensioni cellulari che sono di circa 12 µm; infatti i range sono di circa 8 µm per le particelle α e di 5 µm per i nuclei di 7 Li (vedi figura 2.2). Questo fa sì che tutta l energia viene completamente depositata all interno della cellula limitando gli effetti della dose alle cellule tumorali che presentano alta quantità di 10 B. Questi frammenti quindi, rilasciando tutta l energia all interno della cellula dove avviene la cattura di neutroni sul 10 B, possono distruggerla, preservando le cellule vicine. La densità di ionizzazione prodotta lungo il percorso della particella α nella cellula genera un campo elettrico che segmenta alla stessa quota le due eliche del DNA, inattivando la cellula stessa. Il 7 Li, pur essendo una particella ad alto LET, presenta un percorso breve entro la cellula e raramente provoca danni gravi al nucleo. L effetto distruttivo vero e proprio è quindi da attribuire alle particelle α [14]. 20

28 2.2 La BNCT Figura 2.2: Tracce della particella α e del 7 Li (in alto) e deposito di energia in funzione della distanza percorsa (in basso) [13]. L avere a disposizione un trattamento localizzato che risparmia le cellule dei tessuti sani, naturalmente dipende dalla possibilità di concentrare il 10 B esclusivamente nelle cellule tumorali, o comunque averlo in maggior quantità rispetto alle cellule sane. Vi è un periodo di tempo specifico dopo la somministrazione dei composti di boro nel quale questo si trova preferenzialmente nelle cellule tumorali mentre i tessuti sani ne presentano una più bassa concentrazione, ossia in questo range temporale è massimizzato il rapporto tra le due concentrazioni nei tessuti malati e sani. Il tumore viene irraggiato con neutroni che andranno poi ad interagire con il boro solo durante questa finestra temporale. Affinché la terapia risulti efficace, il rapporto fra le concentrazioni di 10 B assorbito dalle cellule tumorali e da quelle sane deve superare un certo valore di soglia legato alle caratteristiche del campo di irraggiamento e alla dose di tolleranza del tessuto sano. Questi valori sono fissati tenendo conto che una parte dei neutroni viene 21

29 2. La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) assorbita attraverso le reazioni seguenti [15]: 1 H(n, γ) 2 H 14 N(n, p) 14 C 35 Cl(n, γ) 36 Cl. (2.3) Dal momento che l idrogeno, l azoto e il cloro sono presenti nel nostro organismo sia nel tessuto sano che in quello tumorale, la dose di radiazione viene rilasciata anche nel tessuto sano. La BNCT risulterà tanto più efficace, quanto maggiore è il rapporto tra concentrazione di 10 B nel tessuto malato e in quello sano. Il discorso relativo alle possibili reazioni dei neutroni con i nuclidi presenti nell organismo verrà ripreso nella sezione Proprio perché anche le cellule normali assorbono 10 B, la protezione dei tessuti sani vicino a quelli tumorali è assicurata dall accumulo selettivo di 10 B nel tumore. Nonostante infatti le cellule sane presentino comunque una parziale riparazione cellulare dalla lesione dovuta alla radiazione, è necessario somministrare una dose al di sotto della dose di tolleranza alle cellule sane e contemporaneamente una dose letale a quelle tumorali; a tal proposito si può considerare la figura Il rapporto tra le concentrazioni nelle cellule tumorali C t e in quelle sane C s è un indice della selettività della malattia. Il tessuto sano quando viene irraggiato con neutroni termici assorbe una dose di radiazione dovuta anche a raggi gamma e neutroni veloci derivanti dall irraggiamento primario, ma anche a raggi gamma e protoni derivanti dalle reazioni indicate nella (2.3), oltre naturalmente all energia rilasciata dall eventuale processo di BNCT qualora nella cellula ci sia stato 10 B e sia avvenuta la cattura. Risulta quindi fondamentale minimizzare il fondo di radiazione ed aumentare il più possibile il rapporto C t /C s. 1 Si parla di radiocurabilità quando la curva dose-effetto del tumore si trova alla sinistra di quella riguardante i tessuti normali, quando cioè la dose capace di ottenere nel 95% dei casi la distruzione del tumore (dose letale) provoca solo danni minimi ai tessuti sani irradiati. Se la curva corrispondente al tumore invece si trova a destra, non esistono i presupposti per un trattamento radioterapico efficace [3]. 22

30 2.2 La BNCT Figura 2.3: Curve dose-effetto riguardanti i tessuti normali (% complicazioni) e due diversi tumori (% guarigioni). La curva a sinistra si riferisce a un tumore radiocurabile (90% di guarigioni con 10% di complicazioni). [3]. Il fatto di avere a che fare con un sistema in due fasi (iniezione del 10 B e irraggiamento con neutroni) presenta il vantaggio di poterli manipolare indipendentemente, in particolare si può ottimizzare il periodo di irraggiamento sulla base del momento in cui il rapporto tra le concentrazioni nelle cellule tumorali e in quelle sane è massimo. Per quanto detto nel capitolo 1, essendo le particelle α ad alto LET, queste non necessitano di ossigeno per produrre il danno biologico sulla cellula, al contrario ad esempio di altre forme di radiazioni usate in radioterapia, quali ad esempio i fotoni. Questo naturalmente rappresenta un ulteriore vantaggio della BNCT. Riassumendo, i fattori importanti affinché un trattamento con BNCT risulti efficace sono: la biodistribuzione del boro in un certo arco di tempo; il campo di neutroni termici con una certa distribuzione in energia; un attenta configurazione che ottimizzi i due punti sopra. 23

31 2. La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) 2.3 Storia della BNCT Per la prima volta negli anni 50, la BNCT venne applicata per il trattamento del tumore cerebrale maligno maggiormente resistente ad altri tipi di terapie, il glioblastoma multiforme (GBM), un tumore delle cellule gliali del sistema nervoso centrale (vedi figura 2.4). Le cellule gliali, a differenza dei neuroni, sono continuamente soggette a mitosi, e questo le rende suscettibili al cancro. Figura 2.4: BNCT applicata al glioblastoma multiforme. Dal febbraio 1951 al gennaio 1953, vennero trattati i primi dieci pazienti che presentavano il glioblastoma multiforme, per mezzo di neutroni termici al Brookhaven Graphite Research Reactor (BGRR) presso il Brookhaven National Laboratory (BNL) [11]. Il boro, in questi casi, veniva iniettato tramite un agente chiamato Borax che presentava il 96% di 10 B e il 4% di 11 B. Allo scopo di ottenere un alto rate di neutroni e ridurre il tempo di irraggiamento, venne costruito un reattore ad alto flusso, il Brookhaven Medical Research Reactor 24

32 2.3 Storia della BNCT (BMRR), moderato ad acqua. Le sperimentazioni continuarono quindi tra il 1959 e il 1961, con il trattamento di 17 pazienti che presentavano tumori al cervello. Presso il reattore del Massachusetts Institute of Technology research reactor (MITR-I), nello stesso periodo, vennero trattati altri 17 pazienti, di cui 16 affetti da glioblastoma e uno di medulloblastoma. Principalmente il veicolante utilizzato per il boro era l acido borico 4-carbossilfenile, mentre ad alcuni dei pazienti venne somministrato decaidrodecaborano di disodio (Na 2 B 10 H 10 ), che è meno tossico e contiene più boro. Le concentrazioni di boro però risultavano maggiori nel sangue che nel tumore, con conseguenti danni all endotelio dei capillari. Tutte queste serie di risultati non fruttuosi, e soprattutto con risultati non migliori rispetto alla radioterapia convenzionale, portarono a non proseguire con la BNCT negli Stati Uniti ed infatti nessun paziente venne più trattato con tale tecnica a partire dal I motivi principali per cui le prime sperimentazioni diedero scarsi risultati possono essere ricercati sostanzialmente in due cause: la prima legata al fatto che venivano usati composti inorganici per veicolare il boro e questo non garantiva la selettività nei tessuti tumorali. I composti utilizzati per iniettare il boro non si localizzavano esclusivamente nelle cellule tumorali, ma diffondevano e si presentavano grandi concentrazioni di boro nel sangue e nella pelle. In secondo luogo si può attribuire come causa di insuccesso il fatto che i neutroni termici venivano attenuati rapidamente nel tessuto a causa degli scattering, e quindi presentavano una bassa profondità di penetrazione nei tessuti essendo il loro spessore di dimezzamento pari a circa 1.8 cm. Ciò causava una distribuzione di dose non appropriata nel tumore, di conseguenza il loro utilizzo terapeutico non superava i 4 cm di profondità, ossia risultava utile solo per tumori superficiali. In più, la presenza di neutroni veloci, protoni e fotoni nel fascio così come i gamma prodotti nel volume irradiato, furono sottostimati. Nel 1968 si risvegliò un nuovo interesse per la NCT, teso inizialmente alla ricerca 25

33 2. La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) di nuovi veicolanti per trasportare con maggior selettività il boro all interno delle cellule malate. Nonostante gli scarsi risultati americani, uno dei ricercatori del primo gruppo che aveva sperimentato la BNCT negli Stati Uniti, H. Hatanaka, tornò in Giappone per continuare le ricerche, ottenendo buoni risultati nella cura dei gliomi maligni. Hatanaka introdusse un nuovo amminoacido borato, l Na 2 B 12 H 11 SH noto come BSH o borocaptato [11]. I risultati ottenuti da Hatanaka furono davvero sorprendenti, infatti la sopravvivenza media fu di 5 anni per il 58% dei pazienti che soffrivano di gliomi al terzo e quarto grado, con tumore posizionato a meno di 6 cm di profondità. Naturalmente questi risultati incoraggianti diedero lo slancio per ripristinare la BNCT come tecnica di radioterapia e ottimizzarla nella pratica clinica. Nel 1987, Mishima iniziò a trattare melanomi maligni, che sono dei tumori dei melanociti, cellule che producono la melanina. Il veicolante di boro utilizzato per questi melanomi fu la borofenilalanina (BPA). Un ulteriore fase di sperimentazione della BNCT ha avuto luogo nel periodo , iniziata da dei gruppi di ricercatori americani e giapponesi [14]. In queste applicazioni si scelse di utilizzare fasci di neutroni epitermici anziché termici dal momento che i tumori da trattare erano dei gliomi localizzati in profondità e che presentavano dimensioni longitudinali che raggiungevano gli 8 cm. L utilizzo di neutroni termici avrebbe reso insufficiente la dose somministrata molto al di sotto della superficie, a causa dell attenuazione del fascio. Utilizzando invece fasci di neutroni epitermici, è assicurato che questi, dopo l attenuazione dovuta ai primi strati di tessuto, giungano termalizzati al tumore sito in profondità. Nonostante tutto però, si presentò il problema di flussi neutronici ancora troppo bassi sul tumore. Anche in Europa sono diventati operativi dei centri per la BNCT. Uno dei più interessanti centri è stato costruito all High Flux Reactor (HFR) a Petten, in Olanda, e nel 1997 è iniziato un programma per la cura del glioblastoma. Questo reattore è sotto il controllo della Commission of the European Communities, entro la quale è stata costituita la European Collaboration on Boron Neutron Capture Therapy, 26

34 2.4 Reattori nucleari e sorgenti per BNCT allo scopo di trattare i pazienti affetti da gliomi maligni con i neutroni epitermici nei prossimi anni [11]. Nel programma di cura viene utilizzato come composto veicolante del boro il BSH, somministrato intravena in quattro giorni consecutivi, seguiti da quattro irradiazioni giornaliere di neutroni epitermici [16]. In Svezia e in Finlandia è stata fatta un ulteriore sperimentazione, ruotando il paziente di 180 a metà irraggiamento, non riuscendo però ancora ad ottenere un flusso sufficiente nella zona interessata. Il passo successivo è stato quello di aumentare la dose di sostanza borata per l infusione, fino a 900mg/Kg, non ottenendo però ancora risultati soddisfacenti. Il motivo di questi insuccessi però può essere anche attribuito al fatto che i gliomi cerebrali sono molto ramificati. Attualmente la BNCT viene utilizzata in varie parti del mondo (Stati Uniti, Europa, Giappone) per la cura di tumori al cervello e per i melanomi della pelle utilizzando fasci di neutroni epitermici [15]. In questi ultimi anni la ricerca si è concentrata principalmente nello sviluppo di nuovi composti che possono garantire la selettività del boro nelle cellule tumorali e nella ricerca di nuove sorgenti di neutroni da utilizzare per la BNCT. Nel prossimo capitolo verrà introdotto un metodo innovativo per ricavare neutroni da utilizzare per la terapia con BNCT. 2.4 Reattori nucleari e sorgenti per BNCT I reattori nucleari sono state le prime sorgenti di neutroni termici utilizzate per l applicazione della BNCT nelle prime sperimentazioni negli Stati Uniti e in Giappone. In figura 2.5 è mostrata una sala di trattamento presso un reattore. Il problema principale che si riscontrava era che i fasci di neutroni termici non riuscivano a penetrare oltre i 2-3 cm di profondità, e per questo motivo al BNL vennero utilizzati fasci di neutroni epitermici ottimizzando la combinazione di Al/D 2 O/Al 2 O 3 per l assemblaggio filtro/moderatore [12]. 27

35 2. La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) Figura 2.5: Immagine di una sala di irraggiamento. Per preparare questi fasci di neutroni epitermici lo spettro in energia del fascio dal core del reattore viene sagomato dai filtri e dai moderatori che permettono di ottenere neutroni ad energie epitermiche, sopprimendo inoltre il contributo dei raggi gamma a basso LET provenienti dal core del reattore. Naturalmente nei fasci di neutroni epitermici vi è una contaminazione di neutroni fast e termici, nonché di γ. La presenza di filtri e di moderatori abbassa la fluenza dei neutroni, con conseguente aumento del tempo di irraggiamento. È comunque preferibile cercare di abbassare il tempo di trattamento e non portarlo al di sopra di un ora in quanto i composti del boro tendono ad uscire dalle cellule tumorali: ad esempio la concentrazione di BPA nel tumore si riduce di molto dopo alcune ore. Attualmente ci sono diversi tipi di reattori che presentano degli spettri energetici dei neutroni utilizzabili per la BNCT, anche se spesso il flusso di neutroni termici risulta essere troppo basso per poter essere utilizzato con successo nella terapia. Inoltre spesso risulta critico l utilizzo di un reattore nucleare da utilizzare per una sperimentazione clinica, qualora non sia stato progettato proprio a tale 28

36 2.5 Sorgenti alternative per BNCT scopo. I principali reattori utilizzati per la BNCT sono riportati nella tabella 2.2 [12]. Attualmente ci sono nove strutture per BNCT operative nel mondo, sia per Reattore rate di fluenza dose di n dose γ Corrente/ di neutroni fast per n per n flusso termici epitermico epitermico (10 9 n/cm 2 s) (10 13 Gy/n cm 2 ) (10 13 Gy/n cm 2 ) BMRR, BNL MITR II, MIT HFR, Petten >0.8 MURR MUTR BMRR FIR1 (TRIGA), Finland Tabella 2.2: Caratteristiche dei fasci per BNCT dei reattori nucleari. sperimentazione clinica che per ricerca preliminare: quattro in Europa (Finlandia, Svezia, Olanda, Repubblica Ceca), una negli Stati Uniti, Taiwan e Argentina, e due in Giappone [17]. 2.5 Sorgenti alternative per BNCT Per ottenere fluenze di neutroni termici pari a neutroni/cm 2 in tempi brevi (vedi sezione 2.6), sono necessari i reattori nucleari. Tuttavia la disponibilità di impianti nucleari per applicazioni della BNCT in località metropolitane è estremamente limitata, e d altro canto anche la conversione di reattori a scopo di ricerca per esclusive applicazioni cliniche non risulta facilmente praticabile. È necessario di 29

37 2. La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) conseguenza considerare delle sorgenti alternative ai reattori per l applicazione della BNCT. Come sorgente alternativa per i neutroni epitermici si potrebbe pensare all isotopo Californio 252, 252 Cf, che ha vita media di anni. Un grammo di 252 Cf ha un rate di emissione di neutroni veloci di neutroni/s. Il 252 Cf viene prodotto esclusivamente all High Flux Isotope Reactor (HFIR) all Oak Ridge National Laboratory, in quantità inferiore a 1 g all anno: economicamente quindi questa scelta non risulta conveniente [12]. Un ulteriore via alternativa sono le sorgenti di neutroni basate su acceleratori di protoni o deutoni con target di litio e berillio, che permetterebbero di produrre fasci di neutroni epitermici con uno spettro in energia migliore di quello che si ottiene con i reattori nucleari. Questo tipo di acceleratori presenta un target di produzione di neutroni e un assemblaggio moderatore/filtro per sagomare il fascio di neutroni epitermici. Inoltre è possibile ottimizzare la configurazione geometrica della sala di trattamento, combinando al meglio, a seconda anche del paziente da irraggiare, l energia di accelerazione dei protoni, la configurazione moderatore/filtro, e il collimatore per il fascio di neutroni. Con un fascio di protoni aventi energia di 19 MeV, la reazione 9 Be(p,n) produce al massimo neutroni per mc di protoni incidenti, con E n =0.7 MeV, ma lo spettro in energia dei neutroni si estende fino a 15 MeV, cosa che richiede un moderatore spesso, con conseguente diminuzione del rate di fluenza. A energie dei protoni di 4 MeV il limite sull energia dei neutroni si porta a 2 MeV, ma il numero di neutroni è molto inferiore. Lo spettro dei neutroni per la reazione 9 Be(d,n) ad energie del deuterio di 2.6 MeV, presenta il suo picco a 2 MeV, ma anche in questo caso ci sono componenti di energie di neutroni da 6 MeV. L energia più alta per la reazione 7 Li(p,n) 7 Be a energie dei protoni di 2 MeV è di 700 kev e il guadagno totale è di circa neutroni/mc [12]. Un altra possibilità è costituita dai sorgenti compatte di neutroni a fusione D- T e D-D; entrambe le reazioni producono neutroni monoenergetici (2.45 MeV per 30