LINEE GUIDA SULL'IMPIEGO CLINICO DEL D-DIMERO

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1 LINEE GUIDA SULL'IMPIEGO CLINICO DEL D-DIMERO Manuela Caizzi (1); E.Gianoli (2); Giorgio Paladini (1,2) 1. S.C. Ematologia Clinica; Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali Riuniti di Trieste 2. Dipartimento di Medicina di Laboratorio; Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali Riuniti di Trieste Il D-dimero è un prodotto di degradazione della fibrina e rappresenta un marcatore laboratoristico di ipercoagulabilità. La sua presenza nel sangue è conseguenza di un triplice meccanismo: 1. dell attivazione della coagulazione con formazione di fibrina, 2. della sua stabilizzazione per azione del fattore XIII (attivato dalla trombina), 3. della successiva proteolisi da parte del sistema fibrinolitico (plasmina). Ha un peso molecolare di circa dalton ed un emivita in vivo di circa 4-6 ore. Il D-dimero è rilevabile in bassa concentrazione nel sangue di soggetti sani, ad indicare l'esistenza di uno stato di equilibrio fra la formazione di fibrina e la sua lisi anche in condizioni fisiologiche. La concentrazione del D-dimero aumenta in tutte le circostanze, specifiche o aspecifiche, associate o caratterizzate da fibrinoformazione e fibrinolisi. La concentrazione di D-dimero in vivo riflette lo stato di equilibrio della bilancia emostatica ed è quindi caratterizzata da spiccata variabilità individuale, sia in soggetti sani che in pazienti affetti da patologie di vario genere. Intervallo di riferimento L uso più consolidato della determinazione del D-dimero in ambito clinico si inserisce nell iter diagnostico di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (trombo embolia venosa, TEV). Per tale applicazione non interessa al clinico sapere se un valore è normale o patologico riferendosi ad una popolazione sana, come accade per altri test, bensì se si possa escludere che il paziente abbia una TEV. A tal fine sono stati identificati livelli decisionali per ogni sistema diagnostico, che consentono di identificare pazienti con alta probabilità di essere indenni da patologia trombotica. I due tipi di cut-off, limite superiore dell intervallo di riferimento e livello decisionale per TEV, vengono estrapolati su popolazioni diverse (soggetti sani versus soggetti con sospetta TEV) e possono pertanto non coincidere. Mentre il primo ha un significato fisiopatologico, l altro ha un importante valore decisionale in ambito clinico. Sia l intervallo di riferimento (range di normalità) che il livello decisionale per TEV (soglia diagnostica) sono strettamente dipendenti dalla metodica e dal kit di laboratorio utilizzato. Il limite inferiore di normalità è intorno a 0, quello superiore oscilla attorno a 500 ng/ml. È da precisare che il valore di 500 ng/ml sia come cut-off per la diagnosi di TEV che come limite superiore del range di normalità è comune a diversi kit del commercio. Presso il Centro Immuno-trasfusionale della nostra Azienda il valore cut-off per il D-dimero è 500 ng/ml (0,5 mg/lfeu).

2 Ulteriori impieghi clinici della determinazione del D-dimero: Coagulazione intravasale disseminata (CID): l impiego della determinazione del D-dimero, invariabilmente elevato come indice di ipercoagulabilità in questa forma di coagulopatia acuta (oltre 99% dei casi), non offre utili indicazioni cliniche individuali per il trattamento della patologia o per l orientamento prognostico. Gravidanza: Livelli di D-dimero fisiologicamente elevati in corso di gestazione ne limitano l utilità nella diagnostica della TVE. L utilità per la diagnosi di patologie ostetriche quali eclampsia e pre-eclampsia non è ancora sufficientemente validata ed il significato clinico è incerto. Valutazione del rischio di recidiva di TVE: Recentemente è stata presa in esame la possibilità di utilizzare la determinazione del D-dimero in pazienti sottoposti a terapia anticoagulante orale per TVP idiopatica, dopo la sospensione del trattamento, ai fini della stratificazione del rischio di recidiva trombotica e per guidare la durata del trattamento anticoagulante orale. Tali dati richiedono maggiori evidenze scientifiche per l applicazione clinica. Condizioni fisiologiche e patologiche associate ad aumento del D-dimero 1. Età avanzata 2. Periodo neonatale 3. Gravidanza fisiologica e patologica (incluso il puerperio) 4. Pazienti ospedalizzati, pazienti con disabilità funzionale 5. Infezioni (in particolare sepsi da Gram negativi) 6. Neoplasie 7. Interventi chirurgici 8. Traumi ed Ustioni 9. CID 10. Trombo-embolia venosa 11. Cardiopatia ischemica 12. Stroke, Arteriopatia periferica degli arti inferiori, Aneurismi 13. Scompenso cardiaco congestizio 14. Emorragie subaracnoidee ed ematomi sottodurali, altre emorragie 15. ARDS 16. Malattie epatiche e malattie renali 17. Malattie infiammatorie intestinali e malattie infiammatorie croniche (es. LES, artrite reumatoide) 18. Terapia trombolitica. Recentemente si sono resi disponibili numerosi metodi per il dosaggio del D-dimero che affiancano i metodi classici ELISA: metodi di agglutinazione semiquantitativi, metodi di agglutinazione quantitativi, metodi che impiegano sangue in toto. Uno dei problemi principali di questo dosaggio è rappresentato dalla difficoltà della standardizzazione dei diversi metodi. Ne consegue che la comparazione dei risultati ottenuti con metodi diversi è impossibile e che ogni risultato è del tutto metodo-specifico.

3 Il D-dimero nelle strategie diagnostiche per la trombo-embolia venosa (TEV) La TEV, termine che comprende sia la trombosi venosa profonda (TVP) che l embolia polmonare (EP), è una patologia di spiccata rilevanza clinica in quanto condizione potenzialmente fatale ed epidemiologicamente frequente sia in pazienti ambulatoriali che in quelli ospedalizzati. L importanza clinica della diagnosi di TEV consiste nella possibilità di incidere tramite adeguato e tempestivo trattamento riducendone significativamente la mortalità. La TVP è frequentemente complicata da eventi embolici (embolie polmonari anche nel 50% dei casi nell'arco di 3 mesi in assenza di un adeguato trattamento). L'incidenza annuale nella popolazione generale di nuovi casi di TVP è stimata tra 1 e 2 casi per ogni 1000 abitanti. Superata la fase acuta, compare con estrema frequenza la cosiddetta "sindrome post-trombotica" (o "post-flebitica ). La TVP ha tendenza a recidivare, con episodi di riacutizzazione che comportano un ulteriore rischio di EP ed aggravano la sindrome post-trombotica. L EP costituisce un evento clinico che può mettere a rischio la vita ed è sicuramente assai più comune di quanto non sia diagnosticata, come dimostrano i dati degli studi post-mortem nei pazienti ospedalizzati. L incidenza di EP in Italia si aggira intorno a 100 nuovi casi per abitanti. Essa è la causa principale di morte nel 10% dei decessi intra-ospedalieri e contribuisce all'exitus per un altro 10% dei casi. Si stima che la mortalità raggiunga il 30% qualora l EP non sia trattata; mentre, una volta che la terapia sia applicata tempestivamente, la mortalità si abbassa di molto (2.5%). Sintesi: La tempestività e l adeguatezza della terapia anticoagulante: Riduce la morbilità e mortalità associate alle manifestazioni acute di TVE, Riduce l incidenza di recidive di ulteriori eventi acuti Limita l incidenza di sequele croniche a distanza (sindrome post-trombotica), spesso invalidanti. L iter diagnostico della TEV I sintomi e segni clinici che fanno sorgere il sospetto di TVP non sono sempre specifici (diagnosi differenziale con patologie muscolo-scheletriche e cutanee) e come tali l orientamento clinico deve essere sempre confermato da risultati di test diagnostici oggettivi. Ciò crea un evidente problema di accuratezza diagnostica e si rende indispensabile adottare una procedura diagnostica standardizzata, che utilizzi metodi obiettivi e sensibili e che consenta di confermare o escludere la presenza di TVP. In un paziente con sintomi e segni riferibili a TVP di un arto inferiore è indicato utilizzare mezzi diagnostici non invasivi. Tra questi la ultrasonografia per compressione (CUS) ha dimostrato alta sensibilità (97-100%) e alta specificità (97-100%) per la TVP prossimale (dalla vena poplitea inclusa in su), ma è risultata molto meno sensibile per le vene del polpaccio e pertanto non può escludere con certezza la presenza di trombosi distali isolate (cioè limitate alle vene profonde del polpaccio: tibiali anteriori, tibiali posteriori e peroniere). Gli studi inerenti la storia naturale delle TVP distali hanno dimostrato che l'estensione prossimale accade solo nel 20-30% dei casi ed in genere avviene entro 7 giorni dalla comparsa dei primi sintomi; nei rimanenti casi, la TVP distale o va incontro a risoluzione spontanea (20-30%) o persiste più a lungo. Per questi motivi l'immediata anticoagulazione è da considerarsi indispensabile nelle TVP prossimali, ma non nel sospetto di TVP distale. In quest ultimo caso, l'approccio diagnostico consigliato e validato nella letteratura scientifica è quello di riesaminare dopo qualche giorno (in genere da 5 a 7) i pazienti per i quali sia stata esclusa una TVP prossimale, ma nei quali non è possibile escludere una TVP distale. Per limitare questo carico di lavoro, con riduzione del numero di pazienti da riesaminare, sono state proposte e validate alcune strategie diagnostiche basate sia sulla valutazione della probabilità clinica pretest che sulla misurazione del D-dimero, sfruttando l alto valore predittivo negativo del test.

4 Per quanto concerne la diagnosi di EP, la sua presenza è difficile da escludere tranne nei casi in cui la scintigrafia polmonare e/o la TAC spirale non risultino negative. Anche per questa diagnostica, la misurazione del D-dimero è emersa come il più utile marker di laboratorio. Sintesi Applicati alla diagnostica delle trombo-embolie venose, i metodi per il dosaggio del D-dimero hanno un elevata Requisiti sensibilità, necessari ma bassa dei specificità metodi per e sono il dosaggiod-dimero utilizzati per il loro per alto l impiego VPN (valore nelle predittivo strategiediagnostiche negativo), cioè servono di solo per escludere (in caso di risultato normale), ma non per confermare (in caso di risultato alterato) una diagnosi di TEV. trombo-embolia venosa Si ritiene che dovrebbero essere preferiti metodi oggettivi e quantitativi. I requisiti che un metodo per il dosaggio del D-dimero dovrebbe possedere per essere utilizzato ai fini dell esclusione di TEV possono essere così riassunti: 1. tempo di esecuzione < 30 minuti 2. risultati affidabili e riproducibili nel range vicino al livello decisionale 3. possibilità di eseguire test singoli in qualsiasi momento 4. risultati indipendenti dall operatore 5. alta sensibilità e valore predittivo negativo 6. specificità sufficientemente elevata da rendere vantaggioso l impiego del test 7. valore del livello decisionale calcolato specificatamente In studi clinici che abbiano utilizzato lo stesso metodo per il dosaggio del D-dimero sono stati trovati valori di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo/negativo molto diversi. Fattori che influenzano la specificità del test e determinano un incremento dei falsi positivi : Nel valutare i risultati del D-dimero per la diagnostica di TEV occorre tener presente la possibilità di incontrare dei falsi negativi. Alcune condizioni in particolare rendono il D-dimero indicatore laboratoristico meno specifico ed utile ai fini diagnostici. Pertanto i dati clinici andranno in tali situazioni interpretati con maggiore cautela. 1. Età del paziente: incremento dei valori del D-dimero nei pazienti anziani, 2. Flogosi acute intercorrenti, 3. Neoplasie, 4. Recenti traumatismi, 5. Stato post-chirurgico. Fattori che limitano la sensibilità del test e determinano la possibilità di falsi negativi Nel valutare i risultati del D-dimero per la diagnosi di TEV occorre altrettanto tener presente la possibilità di incontrare dei falsi negativi. 1. Impiego di metodi scarsamente sensibili e/o erronea determinazione del valore del livello decisionale. 2. Correlazione inversa tra i livelli di D-dimero e la durata dei sintomi (la concentrazione del D-dimero tende infatti a ridursi se il paziente presenta sintomi da più di 7 giorni al momento dell'osservazione). 3. Riduzione dei livelli di D-dimero dopo l inizio del trattamento anticoagulante. 4. I livelli di D-dimero sono significativamente più elevati in presenza di TEV estesa (TVP prossimale, embolia polmonare), rispetto a trombosi limitate (TVP distali isolate). Piccoli trombi possono perciò associarsi ad aumenti modesti del D-dimero e quindi la loro identificazione può sfuggire se il D- dimero è l unico/primo test nella strategia diagnostica di TEV. Nonostante alcune segnalazioni circa la possibilità di utilizzare il D-dimero per il valore predittivo positivo, occorre ribadire che al momento attuale non vi è alcuna indicazione che giustifichi l uso del test in tal senso. Indipendentemente dall'entità dell'incremento del livello del D-dimero non è possibile attribuire a

5 ciò il valore probante della presenza di TEV. Pertanto, bisogna attenersi all utilizzo diagnostico del test per il suo alto valore predittivo negativo. Impiego del D-dimero nelle diverse strategie per la diagnosi di trombo-embolismo venoso La diagnosi di TEV, sia TVP che EP, si basa sull uso integrato di diversi strumenti diagnostici: a) il grado di probabilità clinica che categorizza l entità del rischio di presenza di TEV; b) la determinazione del livello di D-dimero, che, se normale, consente di escludere la presenza di un processo trombotico; c) la CUS, specie quella semplificata per l esclusione della TVP prossimale (viene impiegata anche nell iter diagnostico della EP) ed indagini per l EP quali la scintigrafia polmonare o la TC spirale. Poiché la diagnostica della embolia polmonare risulta di pertinenza dell Area medica di Emergenza e richiede l invio del paziente presso il Pronto Soccorso e l ospedalizzazione del paziente, ci limitiamo a considerare solo l iter diagnostico di esclusione nei pazienti con sospetta TVP (casi di gestione ambulatoriale). Le strategie diagnostiche che prevedono l impiego del D-dimero proponibili e confrontabili sono le seguenti: 1. Iniziale determinazione del D-dimero per escludere TVP 2. Determinazione del D-dimero dopo una CUS negativa o scintigrafia polmonare non diagnostica 3. Determinazione del D-dimero integrata con la valutazione della probabilità clinica e conseguenti ulteriori accertamenti (quando indicati).

6 1. Iniziale determinazione del D-dimero per escludere il trombo-embolismo venoso Tale algoritmo diagnostico prevede l impiego isolato della determinazione del D-dimero con esclusione di ulteriori indagini in caso di negatività del test. In ampi studi esso ha dimostrato una sensibilità e un VPN del 98.2% e 98.4% rispettivamente. Il rischio di complicanze trombotiche a distanza di tre mesi in coloro che erano stati esclusi da ulteriori indagini grazie ad un D-dimero negativo è stato del 2.6% (95% LC ). Tale strategia NON risulta consigliabile. II. Determinazione del D-dimero dopo un primo accertamento specifico negativo Il dosaggio del D-dimero nell ambito di questa strategia diagnostica per il sospetto di TVP ha lo scopo principale di selezionare i casi che devono essere ricontrollati con CUS a qualche giorno di distanza (di solito 3-7giorni) dopo una prima indagine CUS negativa, che esclude una TVP prossimale, ma non una possibile TVP distale isolata, che può essere la fonte di alterazione dei valori del D-dimero. In questi casi vi è indicazione ad eseguire la seconda CUS che dovrebbe essere in grado di diagnosticare tempestivamente l estensione prossimale di una TVP distale. Questa strategia è stata validata da numerosi studi clinici di management in pazienti con sospetta TVP.

7 Si illustra l algoritmo che impiega il dosaggio del D-dimero in seguito a CUS negativa in pazienti ambulatoriali con sospetta TVP di un arto inferiore. La validità di questa strategia è stata confermata da uno studio clinico che ha indicato una riduzione notevole del carico di lavoro e del disagio dei pazienti, garantendo contestualmente una ottima efficacia clinica. Infatti, la necessità della ripetizione della CUS dopo un primo esame negativo si era ridotta dal 75% al 9.3%, mentre le complicanze trombotiche a tre mesi erano inferiori all 1%. c) Determinazione del D-dimero integrata con la valutazione della probabilità clinica e conseguenti accertamenti specifici Numerosi studi recenti hanno dimostrato che il riscontro di D-dimero normale in soggetti con sintomi di TVP di un arto inferiore e con una bassa probabilità clinica consente di escludere con sicurezza la TVP, senza bisogno di procedere ad ulteriori accertamenti, anche quando sia impiegato un metodo qualitativo rapido, eseguito al letto del paziente.

8 Questa procedura diagnostica è stata validata da numerosi studi clinici. Essi hanno dimostrato che il valore predittivo negativo del suddetto algoritmo diagnostico (esclusione di TVP in soggetti con bassa probabilità clinica e D-dimero negativo) può raggiungere il 99%. Sintesi Questa strategia diagnostica, che limita l accertamento vascolare non invasivo (la CUS) ai soggetti con D-dimero positivo e/o probabilità clinica intermedia o alta, dopo aver escluso i soggetti con bassa probabilità clinica e D- dimero negativo, risulta la più valida in termini di rapporto tra costo ed efficacia.

9 Tabella 3. Valutazione della probabilità clinica pre-test per sospetta trombosi venosa profonda (TVP) degli arti inferiori secondo quanto proposto e validato da Wells e collaboratori. CARATTERISTICHE CLINICHE Punteggio totale - Diagnosi alternativa (verosimile quanto quella di TVP)[- 2] - Circolo collaterale superficiale (non vene varicose)[1] - Edema improntabile (più accentuato nell arto sintomatico)[1] - Gonfiore del polpaccio, 3 cm > controlaterale (10 cm sotto la tuberosità tibiale) [1] - Edema di tutto l arto [1] - Dolorabilità lungo il decorso del sistema venoso profondo [1] - Recente allettamento > 3 gg o chirurgia maggiore (entro 4 sett.) [1] - Paralisi, paresi o recente immobilizzazione di un arto inf. [1] - Neoplasia in atto (terapia in corso, o nei precedenti 6 mesi) [1] (Se sintomi bilaterali valutare arto più sintomatico) PUNTEGGIO: Classi di probabilità secondo il punteggio totalizzato e stima della rispettiva incidenza di TVP Alta probabilità = 3 o >3 = TVP > 70% Media probabilità = 1 o 2 = TVP 15%-30% Bassa probabilità = 0 o neg. = TVP 3-30% Tabella 3. Modello per la determinazione del sospetto clinico di EP. Variabili Punti Segni e sintomi clinici di TVP 3,0 Altra diagnosi meno probabile di EP 3,0 FC > 100 batt/min 1,5 Recente immobilizzazione o intervento chirurgico < 4 sett. 1,5 Pregressa TVP/EP 1,5 Emottisi 1,0 Neoplasia 1,0 PUNTEGGIO: Classi di Probabilita clinica Alta > 6 Media 2-6 Bassa < 2

10 Sinossi delle evidenze scientifiche relative all impiego clinico del dosaggio del D-Dimero nella sospetta Trombosi venosa profonda. 1. La diagnosi tempestiva e la terapia appropriata della TVP ne riducono la morbosità e la mortalità correlata alle manifestazioni acute, il tasso di recidiva, le sequele croniche (sindrome post-flebitica o post-trombotica). 1. L impiego clinico del dosaggio del D-dimero è indicato nell iter diagnostico della sospetta TVP. 2. Nell iter diagnostico di TVP il valore cut-off del D-dimero per il limite decisionale (limite per considerare negativo il test) è inferiore a 500 ng/ml. 3. Il test ha una sensibilità diagnostica elevata (87-99%) ed una bassa specificità (38-68%). 4. Il significato diagnostico principale del dosaggio del D-dimero si correla fondamentalmente con l elevato VPN (valore predittivo negativo) dell esame: elevata capacità di esclusione di TVE in caso di negatività del test. 5. Non vi sono invece evidenze scientifiche a favore dell utilizzo del test in relazione alla sua predittività positiva: la positività del D-dimero non prova la presenza di TVP. 6. Falsi positivi correlano con l età avanzata e con patologie di natura eterogenea tra le quali sepsi, flogosi acute intercorrenti, traumi, postumi chirurgici, neoplasie. 7. Falsi negativi correlano con la durata della sintomatologia, scarsa estensione della trombosi venosa, inizio della terapia anticoagulante. 8. La strategia diagnostica migliore in termini di costi-benefici è quella che prevede l integrazione dello score di probabilità clinica pre-test di TVP e del dosaggio del D-dimero: a) La negatività del test in pazienti con bassa probabilità pre-test strumentale valutata con score formale può escludere la presenza di TVP nel 99% dei casi. b) La valutazione clinico-laboratoristica ha maggiore efficacia quanto più precocemente effettuata dall insorgenza di sintomi suggestivi per TVP. Raccomandazioni relative all impiego del dosaggio del D-dimero nella sospetta TVP. 1. Non impiegare mai isolatamente la determinazione del D-dimero nella diagnosi di esclusione della TVE. 2. Utilizzare strategie diagnostiche validate che comprendano, oltre al D-Dimero, anche indagini strumentali non invasive e valutazione della probabilità clinica pre-test (solo per pazienti ambulatoriali). 3. Utilizzare metodi di dosaggio sensibili e per i quali siano disponibili cut-off specificatamente determinati in studi clinici su pazienti ambulatoriali con sospetta TEV. 4. Non sottovalutare un risultato negativo se: - tempo trascorso dalla comparsa sintomi > 7-10 gg - trattamento anticoagulante già iniziato - probabilità clinica alta.

11 ALGORITMO DIAGNOSTICO RACCOMANDATO IN CASO DI SOSPETTA TVP IN PAZIENTI AMBULATORIALI SINTOMATICI Valutazione anamnestica ed Esame obiettivo. Determinazione consensuale della probabilità clinica pre-test (score di Wells) + determinazione laboratoristica del D-dimero. 1. Se D-dimero POSITIVO: procedere con indagini strumentali (CUS) 1. Se CUS positiva: Confermata sospetta TVP 2. Se CUS negativa: ripetere controllo CUS a 3-7 giorni 1. Se D-dimero NEGATIVO e probabilità clinica MEDIA-ELEVATA: procedere con indagini strumentali (CUS). 2. Se D-dimero NEGATIVO e probabilità clinica BASSA: Esclusione della TVP, NON sono necessarie ulteriori indagini strumentali (solo osservazione clinica). La negatività del D-dimero eseguito oltre 7 giorni dall insorgenza dei sintomi rende il test non attendibile. Questo algoritmo diagnostico NON è applicabile con la medesima efficacia clinica nei pazienti ricoverati in ambito ospedaliero, in corso di gravidanza e nella sospetta recidiva di TVP. FONTI BIBLIOGRAFICHE a) LINEE GUIDA SULL'IMPIEGO CLINICO DEL D-DIMERO del SOTTOCOMITATO EMOSTASI CISMEL P.M. Mannucci (Milano), Coordinatore; A. Tripodi (Milano), Segretario; N. Ciavarella (Bari); G. Lippi (Verona); C. Manotti (Parma); G. Palareti (Bologna); D. Prisco (Firenze); F. Rodeghiero (Vicenza). b) Task force on Pulmonary Embolism, ESC. Guidelines on diagnosis and management of EPA. European Heart Journal. 2000; 21: