Contraccezione. Contraccezione. Contraccezione. Contraccezione. Contraccezione Metodi di barriera e meccanici. Efficacia Contraccettiva

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DELL INSUBRIA U.O. A GINECOLOGIA ED OSTETRICIA DIRETTORE PROF. PF.BOLIS Contraccezione Contraccezione È la temporanea sospensione della fertilità, finalizzata a prevenire, o a programmare, la procreazione. MAURIZIO SERATI 1 2 Contraccezione Un buon contraccettivo deve avere dei requisiti: Efficacia: cioè la garanzia che non si verifichino gravidanze indesiderate; Innocuità: per la donna e per i concepiti dopo la sospensione del contraccettivo Reversibilità: recupero della fertilità dopo la sospensione del contraccettivo Praticità: semplicità d uso Accettabilità: gradimento da parte delle utilizzatrici 3 Metodi Naturali Coito interrotto Temperatura basale Ogino Knaus Billings (muco cervicale) Contraccezione Metodi di barriera e meccanici Metodi ormonali Preservativo Diaframma Spirale (IUD) Sterilizzazione chirurgica Pillola Anello Cerotto Spirale Iniettabili a lunga durata d azione Impianti sottocutanei 4 Metodi Naturali Contraccezione Metodi di barriera e meccanici Efficacia Contraccettiva Coito interrotto Temperatura basale Ogino Knaus Billings (muco cervicale) Pillola Anello Cerotto Spirale Metodi ormonali Preservativo Diaframma Spirale (IUD) Sterilizzazione chirurgica Iniettabili a lunga durata d azione Requisito fondamentale che un contraccettivo deve possedere. Efficacia teorica: percentuale di fallimento (cioè numero di gravidanze), nonostante l uso corretto del metodo. Efficacia d uso: percentuale di fallimento realmente osservata in una popolazione e dipendente da svariati fattori (accettabilità, dimenticanze etc.) L efficacia si valuta con: L Indice di Pearl: : numero di gravidanze indesiderate osservate in 100 donne, che usano un dato metodo contraccettivo per 12 mesi Impianti sottocutanei 5 6

2 Contraccezione Uso di metodi contraccettivi in Europa Metodo Ogino-Knaus Billings Temperatura basale Monitor computerizzato Coito interotto Diaframma Spermicidi Preservativo maschile Preservativo femminile IUD IUD medicato Indice % Estro-progestinico Minipillola Impianti iniettabili SO Skouby, 2004 Ogino-Knaus Indice di Pearl Billings Indice di Pearl 3-22 Periodo fertile Temperatura basale Indice di Pearl 8-15 Diaframma Indice di Pearl

3 Preservativo femminile Indice di Pearl 1-10 Monitor Computerizzati Indice di Pearl IUD - Spirale Indice di Pearl IUD - Spirale Indice di Pearl IUD Spirale al progesterone Complicanze da IUD Indice di Pearl

4 APPROCCIO SCIENTIFICO ALLA CONTRACCEZIONE APPROCCIO SCIENTIFICO ALLA CONTRACCEZIONE 1920:Margaret Sanger (Brooklyn) CENTRO DI PIANIFICAZIONE FAMILIARE (illegale) 1931: Haberland (Vienna) GEBURTEN REGELUNG: il PROGESTERONE (gravidanza e corpo luteo) inibisce l ovulazione (effetto reversibile) APPROCCIO SCIENTIFICO ALLA CONTRACCEZIONE PILLOLA DEL GIORNO DOPO 1934: SINTESI DEL PROGESTERONE (dal colesterolo) NORLEVO (=Levonorgestrel 750 µg x 2) PROBLEMI DI IMPIEGO: 1. Elevato costo (80 USD/grammo) 2. Rapidamente metabolizzato per via orale 3. Scarso controllo del ciclo APPROCCIO SCIENTIFICO ALLA CONTRACCEZIONE SOLUZIONI: 1. Sintesi dalla DIOSGENINA (dioscorea villosa) 2. NORETISTERONE- NORETINODREL (stabili per via orale) 3. Associazione con ETINIL ESTRADIOLO (EE2) USA (1959): ENOVID (150 microgrammi di Mestranolo+ 10 mg di NORETINODREL) EUROPA (1961): ANOVLAR (50 microgrammi di EE2+ 4 mg di NORETISTERONE) 23 24

5 PILLOLA COMBINATA Etinil estradiolo (EE2) associato a Progestinico contemporaneamente, per 21 (o 24 giorni) in concentrazione costante. Poi 7 (o 4 gg) di sospensione EE2 15 µg 20 µg 30 µg 35 µg 50 µg PROGESTINICO 25 Giornalieri: Contraccettivi ormonali Pillola (monofasica, bifasica, trifasica, pillola a base di solo progestinico) Mensili: Anello Settimanali: Cerotto A lungo termine Spirale Preparati iniettabili a lunga durata d azione Impianti sottocutanei Non disponibili in Italia 26 Composizione dei Contraccettivi Ormonali Combinati (COC) Componente estrogenica: EtinilEstradiolo (EE) Componente progestinica: Derivati dal 19-Nor-Testosterone I gen. Etinodiol diacet Linogestranol Noretisterone Norestisterone ac. Noretinodrel II gen. Norgestrel Levonorgestrel Norgestrienone Derivati dallo Spironolattone Drospirenone III gen. Desogestrel (etonogestrel) Gestodene Norgestimato (Norelgestromina) 27 Meccanismo d azione Inibizione dell ovulazione: sfrutta la soppressione della secrezione di gonadotropine (LH e FSH), tramite il meccanismo di feed-back; il picco di LH è soppresso e non avviene l ovulazione. Modifiche del muco cervicale: vengono modificati la quantità e lo stato chimico-fisico del muco cervicale. Il muco diventa vischioso e non consente la penetrazione degli spermatozoi Modificazioni dell endometrio: vengono indotte modifiche tali da renderlo inadatto ad accogliere un uovo incidentalmente prodotto e fecondato. 28 Meccanismo d azione Inibizione dell ovulazione: sfrutta la soppressione della secrezione di gonadotropine (LH e FSH), tramite il meccanismo di feed-back; il picco di LH è soppresso e non avviene l ovulazione. Modifiche del muco cervicale: vengono modificati la quantità e lo stato chimico-fisico del muco cervicale. Il muco diventa vischioso e non consente la penetrazione degli spermatozoi Modificazioni dell endometrio: vengono indotte modifiche tali da renderlo inadatto ad accogliere un uovo incidentalmente prodotto e fecondato. 29

6 Meccanismo d azione Inibizione dell ovulazione: sfrutta la soppressione della secrezione di gonadotropine (LH e FSH), tramite il meccanismo di feed-back; il picco di LH è soppresso e non avviene l ovulazione. Endometrio proliferativo (azione estrogeni) aumento mitosi ghiandole tubulari, costituite da cellule cilindriche con nucleo centrale stroma denso arteriole lineari Modifiche del muco cervicale: vengono modificati la quantità e lo stato chimico-fisico del muco cervicale. Il muco diventa vischioso e non consente la penetrazione degli spermatozoi Modificazioni dell endometrio: vengono indotte modifiche tali da renderlo inadatto ad accogliere un uovo incidentalmente prodotto e fecondato. 31 Endometrio secretivo (azione progesterone) blocco mitosi ghiandole di volume aumentato, cellule con vacuoli di glicogeno stroma edematoso arteriole spiraliformi 32 PILLOLA COMBINATA L efficacia degli E/P non è mai stata messa in discussione. La storia della pillola è la storia dei suoi effetti collaterali progressiva riduzione del dosaggio degli estrogeni riduzione del progestinico e introduzione di nuove molecole con migliore profilo metabolico (Drospirenone, Clormadinone) nuove vie di somministrazione (anello, cerotto) 33 Dose EE2 30 µg 20 µg 15 µg Solo progestinico (minipillola) CONTROLLO DEL CICLO 34 Controindicazioni Pillola Assolute trombosi arteriose o venose presenti o pregresse disturbi cardiovascolari difetti della coagulazione neoplasie estrogenodipendenti (K mammella) malattie epatiche severe emorragie vaginali di origine sconosciuta ipersensibilità ai componenti dei CO Relative obesità, fumo, ipertensione diabete, dislipidemia aritmie cardiache emicrania depressione epilessia anamnesi familiare di K mammario epatopatie malattie autoimmuni (LES, M.di Crohn anemia a cellule falciformi 35 VANTAGGI Efficace anche a dosaggi minimi Ridotti rischi ed effetti collaterali Riduzione e regolarizzazione flusso mestruale Meno dolori pelvici 36

7 Pillola Effetti collaterali dei COC Estrogenodipendenti tensione mammaria nausea emicrania aumento di peso edemi leucorrea alterazioni della coagulazione alterazioni del metabolismo lipidico e glucidico Progestinicodipendenti riduzione della libido depressione premestruale secchezza vaginale riduzione del flusso mestruale aumento di peso Attività acne, seborrea, capelli androge grassi nica Fattori di rischio cardiovascolare Benefici non contraccettivi ETA : se superiore ai 35 anni FUMO: > 15 sig/die producono un aumento delle concentrazioni nel plasma di fibrinogeno ed una riduzione dell attività fibrinolitica IPERTENSIONE: con valori > 140/90 mmhg aumenta il rischio di stroke EMICRANIA: in particolare con aura DISLIPIDEMIA: HDL-C <45 mg/dl OBESITA : BMI > 30 DIABETE: rischio cardiovascolare aumentato di 6-7 volte (iperglicemia ed iperinsulinemia) IPERTRIGLICERIDEMIA: > 250 mg/dl provoca un aumento dei fattori VIII e XII della coagulazione e predispone ad un aumentato rischio per pancreatite acuta Dismenorrea Acne Dolore in occasione dell ovulazione Dolore pelvico da endometriosi Cisti ovarica funzionale Prevenzione cancro endometrio, ovaio, colon Riduzione dell incidenza di patologie benigne della mammella (circa 50%) Prevenzione e terapia di Sanguinamenti uterini anomali (Abnormal Uterine Bleeding, AUB) Prevenzione dell osteoporosi Prevenzione della Malattia infiammatoria pelvica (Pelvic Inflammatory Disease, PID) Hannford P. Drug Safety 2000; 22: Bruni V et al; Ginecologia dal periodo neonatale all età evolutiva, 2000; ed SEE Nuovi contraccettivi ormonali Pillole a base di solo progestinico Pillole a base di solo progestinico (POPs) Cerotto contraccettivo Tradizionali (Minipillole) 1) Modifiche del muco cervicale e dell endometrio 2) Inibizione dell ovulazione 41 42

8 Pillole a base di solo progestinico Effetti collaterali Pillole a base di solo progestinico Effetti collaterali Profilo mestruale imprevedibile (amenorrea, bleeding/spotting) Incidenza di effetti collaterali ( tensione mammaria, cefalea, nausea) più bassa di quella osservabile con le COCs. Profilo mestruale imprevedibile (amenorrea, bleeding/spotting) Incidenza di effetti collaterali ( tensione mammaria, cefalea, nausea) più bassa di quella osservabile con le COCs. 43 Solo in allattamento!!! 44 Cerotto contraccettivo Cerotto contraccettivo Deve essere applicato per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni senza cerotto. Rilascio transdermico continuato quotidiano di: µg norelgestromina (NGMN, metabolita attivo del norgestimato, progestinico di III generazione) - 20 µg etinilestradiolo (EE) La somministrazione avviene in modo continuo direttamente nella circolazione sistemica Bypassa il tratto gastro-intestinale ed il first-pass epatico (in caso di vomito e diarrea l efficacia contraccettiva non viene compromessa) Indice di Pearl: inferiore a 1% La settimana 1 indossare il cerotto per 7 giorni e il giorno 8 toglierlo (giorno di sostituzione del cerotto). La settimana 2 applicare un nuovo cerotto il giorno 8 stesso (giorno di sostituzione). La settimana 3 applicare il nuovo cerotto il giorno 15. Il giorno 22 (primo giorno della settimana 4), non applicare il cerotto (le mestruazioni dovrebbero iniziare durante questa settimana) Non lasciare mai passare più di 7 giorni consecutivi senza usare il cerotto Abrams LS, Skee DM, Natarajan J, Wong FA, Lasser KC. Contraception ; 64: Cerotto contraccettivo Il cerotto può essere applicato in quattro diverse sedi anatomiche con risultati equivalenti: sulla natica, l addome, la parte alta esterna del braccio o la parte superiore del tronco. Non può essere applicato, invece, sul seno. Natiche Schiena Cerotto contraccettivo Salto del primo passaggio epatico Gli ormoni rilasciati dal cerotto, norelgestromina ed etinilestradiolo, saltano il primo passaggio epatico con, quindi, un minore impegno del fegato. La somministrazione transdermica è indipendente dal sistema gastrointestinale e non da problemi di malassorbimento dovuti, ad esempio, a vomito e diarrea. Compliance Grazie all applicazione settimanale la compliance associata all uso del cerotto contraccettivo transdermico risulta essere buona. Addome Braccio Dosaggio ormonale I livelli ematici sono più stabili rispetto alla somministrazione orale L efficacia contraccettiva potrebbe ridursi nelle donne che pesano 90 Kg o più 47 Abrams LS, Skee DM, Natarajan J, Wong FA. Fertil Steril 2002;77 (suppl.2): 3S-12S Abrams LS, Skee DM, Natarajan J, Wong FA. Br J Clin Pharmacol 2001; 41: Archer DF, Bigrigg A, Smallwood GH, Shangold GA, Creasy GW, Fisher AC. Fertil Steril 2002; 77(2 Suppl 2): S27-31 Abrams LS et al. Contraception 2001; 64:287-94

9 Cerotto contraccettivo 1 cerotto alla settimana per 3 settimane 1 settimana libera da cerotto Rilascio giornaliero: 20 µg EtinilEstradiolo/150 µg Norelgestromina Contraccezione per via vaginale: potenziali vantaggi Evita il primo passaggio epatico (minore( impatto metabolico) Evita interferenze di assorbimento gastrointestinale (in caso di vomito e diarrea l efficacia contraccettiva non viene compromessa) Possibilità di utilizzare dosaggi ormonali più bassi (minori effetti indesiderati) Livelli ormonali sierici costanti (maggiore( tollerabilità e ottimo controllo del ciclo) Non richiede la somministrazione giornaliera (praticità e discrezione) Anello flessibile, anallergico, trasparente, di materiale sintetico: EVA(copolimero di Etilene VinilAcetato); non contiene silicone Diametro 5,4 cm, spessore 4 mm EE (pg/ml) Livelli sierici di Etinilestradiolo Dati di confronto: Anello / Cerotto / Pillola Treatment: Observed NuvaRing (n=8) Observed patch (n=8) Observed LNG/EE OC (n=8) Rilascia gradualmente e costantemente 15 mcg di EE e 120 mcg di ENG al giorno Number of days after first administration 52 Van den Heuvel et al esposizione sistemica mensile all EE Efficacia Contraccettiva AUC 0-last (ngh / ml) ,1 37,5 22,5 Differenze statisticamente significative (p < 0.05) Anello (15 µg EE) Cerotto (20 µg EE) Pillola (30 µg EE) 53 Van den Heuvel et al anello contraccettivo ha lo stesso meccanismo d azione dei contraccettivi orali Inibisce completamente l asse ipotalamo-ipofisi-ovaio Inibisce la crescita follicolare e quindi l ovulazione Aumenta la viscosità del muco cervicale rendendolo inadatto alla risalita degli spermatozoi Indice di Pearl inferiore a 1% 54 Mulders et al, Hum Reprod 2002; 17: Mulders & Dieben, Fertil Steril, 2001;75:865 70

10 Modalità di utilizzo Come si utilizza Esempio: 1 anello per ciclo 3 settimane di utilizzo continuato + 1 settimana libera da anello Precedenti contraccettivi Nessun contraccettivo ormonale precedente: COC precedente Quando inserire NuvaRing Primo giorno del ciclo Dal secondo al quinto giorno del ciclo Il giorno dopo l ultimo giorno di intervallo libero o dopo l ultimo placebo Se utilizzare metodi di barriera Nessun metodo di barriera Metodo di barriera per i primi 7 gg Nessun metodo di barriera POP Qualsiasi giorno Metodo di barriera per i primi 7 gg Inserimento: Mercoledì, ore 22 Rimozione: Inserimento: Mercoledì di 3 settimane Mercoledì 4^settimana, dopo, ore 22 ore 5522 Impianti sottocutanei Il giorno in cui l impianto viene rimosso Metodo di barriera per i primi 7 gg 56 Riassunto delle Caratteristiche del prodotto Efficace come la pillola: Inibisce l ovulazione Rapida reversibilità Efficace anche in caso di vomito o diarrea Si usa solo 1 volta al mese Facile da inserire e rimuovere La donna lo inserisce e lo rimuove da sola Accettabilità: Livelli ormonali sierici bassi e costanti Minimi effetti collaterali Effetto neutrale sul peso corporeo Minimo impatto metabolico Eccellente controllo del ciclo È discreto Buona accettabilità anche durante i rapporti sessuali Ottima compliance Novàk et al, Contraception, ; 67: Novàk et al, Contraception, 2003; 67: Modalità di conservazione Prima della dispensazione (catena del freddo): validità 32 mesi, temperatura fra 2 C e 8 C. Alla dispensazione (interruzione della catena del freddo): il farmacista scrive la data di vendita sulla confezione. L anello va inserito entro 4 mesi dalla data di vendita o entro la data di scadenza nel caso questa cada prima dei 4 mesi. Dopo la dispensazione: conservare ad una temperatura non superiore a 30 C (non è necessario che la donna lo conservi in frigorifero). Contraccezione ormonale e patologia neoplastica 1) Effetto protettivo su: cancro epiteliale dell ovaio cancro dell endometrio colon 2) Effetto protettivo probabile su: carcinoma mammario post-menopausale 3) Aumento di rischio per: carcinoma mammario premenopausale (in particolari sottogruppi di soggetti) carcinoma della cervice (uso prolungato, in associazione con altri fattori) 4) Nessuna variazione del rischio per: melanoma prolattinoma 59