17) Trombosi e emostasi

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1 17) Trombosi e emostasi I meccanismi emostatici permettono l arresto delle emorragie mediante la formazione di un tappo emostatico senza che questi trombi si formino spontaneamente nelle vene e nelle arterie. La coagulazione del sangue si attua con il meccanismo cellulare delle piastrine (che si determinano con l emocromo), e con un meccanismo molecolare complesso, costituito da proteine solubili detti fattori della coagulazione (fattore I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII), e dal calcio, che si studiano con il PT e il PTT (detto anche aptt). Generalmente, per studio della coagulazione, s intende questo secondo meccanismo, integrato dal numero delle piastrine. La coagulazione del sangue può attivarsi in due modi diversi (due vie), la cosiddetta via estrinseca misurata dal PT e la via intrinseca misurata dal PTT. Entrambe queste vie convergono poi in una terza via detta comune dove, alla fine, il fibrinogeno una molecola solubile viene polimerizzato a fibrina, insolubile, che forma con le piastrine il tappo emostatico. Questo meccanismo è noto come cascata coagulativa. Il processo coagulativo e quello successivo per la dissoluzione del coagulo una volta ricostruito il tessuto leso, sono estremamente complessi e coinvolgono decine di molecole che si attivano a cascata e interagiscono tra loro. L interesse per lo stato coagulativo di un paziente era fino a pochi decenni fa incentrato solo sullo screening pre-operatorio o in caso di emofilia o di alcune gravi malattie come la cirrosi epatica e la coagulopatia intravasale disseminata (CID). Oggi è di grandissimo interesse il controllo farmacologico della via estrinseca con gli anticoagulanti orali (TAO), per evitare le recidive, l ictus e l embolia polmonare nella trombosi venosa profonda TVP; inoltre nello screening per individuare le donne geneticamente predisposte alla trombosi nel caso dovessero assumere gli anticoncezionali orali. Esistono, quindi, tre grandi branche d interesse: 1) classico screening pre-operatorio; 2) screening prima della prescrizione della pillola anticoncezionale; 3) terapia con anticoagulanti orali (TAO), per prevenire la TVP e le sue complicanze. 1

2 [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ]. Piastrine Le piastrine sono dei frammenti cellulari (non cellule), che si originano nel midollo osseo a opera dei megacariociti. Gli animali più semplici hanno solo questo sistema di coagulazione, essendo il sistema dei fattori sviluppatosi filogeneticamente dopo. Le piastrine possono aumentare tipicamente per un infezione ( µ/l), o per un processo tumorale del midollo osseo detto piastrinosi o trombocitemia essenziale ( µ/l), neoplasia generalmente non grave, che però espone la persona a un aumentato rischio trombotico, spesso controllato bene con farmaci antitumorali non impegnativi (idrossiurea), e aspirinetta per ridurre il rischio di trombosi. Analita Piastrine Valori di riferimento u/l La diminuzione del numero delle piastrine riconosce molte cause. Può manifestarsi con petecchie o sanguinamenti dal naso o nelle urine, a volte può essere scoperta casualmente: il midollo può produrne poche per aplasia indotta da farmaci (chinidina, sulfamidici, sali d oro, antibiotici, alcol, radiazioni, diuretici ); come effetto tossico di molte terapie antitumorali (come la perdita dei capelli, il vomito ); per infezioni virali (rosolia, citomegalovirus, Epstein-Barr virus, parvovirus, varicella); per gravi carenze di folati e B-12; per infiltrazioni neoplastiche (leucemie, linfomi, mielosi), o per forma primitiva; per eccessivo consumo e per sequestro splenico, come nella CID e nella cirrosi epatica; per un errore nella determinazione in laboratorio (campione coagulato o aggregati piastrinici), o nella così detta pseudo-piastrinopenia, cioè per una diminuzione paradossa indotta dall anticoagulante (EDTA), la prima cosa da sospettare in caso di diminuzione delle piastrine in una persona asintomatica. Un bassissimo valore delle piastrine espone la persona a un aumentato rischio di sanguinamento. Il valore minimo normale delle piastrine è , ma fino a non ci sono, in pratica, problemi di sanguinamento. Tra 50 e potrebbero verificarsi dei piccoli sanguinamenti come sangue dal naso o nelle urine (urine rosse o rosate), clinicamente poco importanti. Sotto possono verificarsi, seppur raramente, importanti sanguinamenti anche per traumi minori. Solo per valori inferiori a il rischio è molto alto. Sotto si può eseguire una trasfusione piastrinica profilattica. In questi casi non va prescritta l aspirinetta e analoghi, che aumenterebbero il rischio di sanguinamento. Le piastrine, infatti, sono il bersaglio della terapia antiaggregante (la più tipica con 100 mg aspirina al giorno), che blocca una via biochimica di aggregazione, riducendo il rischio di infarto. Paradossalmente, la piastrinopenia da eparina (5% dei trattati), causa trombosi (nonostante la 2

3 contemporanea presenza di poche piastrine ed eparina!), e deve essere diagnosticata e trattata in breve tempo. [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ]. ANALISI DI LABORATORIO NEL NORMALE SCREENING COAGULATIVO Le provette per le analisi della coagulazione hanno al loro interno un anticoagulante che lega il calcio, il citrato di sodio, che evita la formazione del coagulo prima dell inizio delle analisi. A volte però, soprattutto per difficoltà di prelievo, il coagulo si forma lo stesso. Nessuna di tutte le analisi coagulative potrà più essere eseguita e si dovrà ripetere il prelievo. Lo stesso se la quantità di sangue che entra nella provetta è troppo scarsa rispetto al minimo consentito. La provetta per coagulazione deve mantenere un rapporto preciso tra quantità di anticoagulante e quantità di sangue (1:10). Analita Valori di riferimento PT % % PT INR 0,88 1,13 rapporto APTT secondi Fibrinogeno 1,5 4,5 g/l D-Dimero microg/l PT Il PT si dice allungato allorché impiega più secondi a formare il coagulo, anche se i laboratori non refertano più i secondi (metodo poco ripetibile), ma la percentuale rispetto a una popolazione sana, definita al 100%. All aumento dei secondi la percentuale cala; per esempio: 11 secondi = 100%, 15 secondi = 55% e così via. Trattandosi di un calo della percentuale si usa anche il termine abbassato. Queste variazioni sono quasi sempre dovute a una carenza genetica del fattore della via estrinseca o della via comune della coagulazione, e spesso senza alcun problema per la salute. Il PT si può abbassare drammaticamente nella CID per consumo dei fattori della coagulazione e negli stadi terminali della cirrosi per mancanza di produzione dei fattori da parte del fegato. Un aumento fisiologico del PT (per esempio 130%), cioè uno stato ipercoagulativo, si verifica al termine della gravidanza. Il monitoraggio della TAO si effettua misurando il PT, ma espresso come INR. PTT Si riscontra un PTT allungato (aumento dei secondi per ottenere il coagulo, per esempio 39, 41 secondi), in caso di carenza genetica di uno o più dei fattori della coagulazione della via intrinseca o della via comune e non espone a problemi si salute, tranne nel caso di emofilia. Il PTT è usato nel monitoraggio della terapia con eparina in situazioni acute, come nell infarto miocardico, nella dialisi, nell embolia polmonare. L eparina, infatti, agisce come entra in circolo e scoagula immediatamente il paziente. Esistono diversi tipi di eparine. Accanto alla classica eparina non frazionata sono state immesse nel mercato diverse eparine a basso peso molecolare che hanno soppiantato, in molti casi, quelle non frazionate e non abbisognano del 3

4 controllo con il PTT. Sono usate anche nella prevenzione trombotica ospedaliera e domiciliare in molte situazioni a rischio, come il preoperatorio. Con il PTT si scoprono più facilmente le emofilie A e B, dovute a un problema genetico nel cromosoma X (colpisce solo i maschi), dei fattori rispettivamente VIII e IX della coagulazione, anche se, per la diagnosi di emofilia, si usa il dosaggio specifico del fattore interessato. La riduzione dei secondi per ottenere il coagulo rispetto ai valori di riferimento (per esempio 18, 15 secondi), denota spesso la presenza di un coagulo formatosi durante il prelievo e quindi la necessità di ripetere l esame. Il PTT si esprime ancora frequentemente in secondi (sta prendendo piede l uso del rapporto). FIBRINOGENO Il fibrinogeno è la proteina coagulativa presente in maggior quantità ed è quella che forma il coagulo di fibrina alla fine del processo coagulativo. È indotta a passare, cioè, da molecola monomero solubile a polimero insolubile. È una proteina della fase acuta e aumenta nei fenomeni infiammatori. Anzi, se costantemente alta è un fattore di rischio cardiovascolare, in analogia alla PCR, ma più importante. Valori diminuiti si hanno tipicamente nelle fasi terminali di cirrosi epatica e nella CID. D-DIMERO Il D-Dimero è un frammento della degradazione della fibrina stabilizzata e quindi indica la presenza di un trombo, tipicamente per una trombosi venosa profonda (TVP), o embolia polmonare (le embolie polmonari si originano quasi esclusivamente da una TVP). In realtà il D-Dimero aumenta in mille condizioni diverse, anche in persone tutto sommato sane, per cui è usatissimo solo al contrario, cioè, se basso non ci sono trombi e la cosa finisce lì, non ci sono preoccupazioni di TVP o embolie polmonari e il paziente può essere dimesso (o ci si può concentrare su altre diagnosi), mentre se è alto non significa niente di per sé, occorrono altre analisi più specifiche, costose o invasive, tipo eco-doppler o scintigrafia, per sciogliere il dubbio diagnostico. [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ]. ANALISI DI LABORATORIO NELLO SCREENING PRE PILLOLA L uso della pillola anticoncezionale aumenta leggermente il rischio di fenomeni trombotici, infarto e ictus compresi. La terapia estroprogestinica sostitutiva dopo la menopausa è ora quasi sempre fortemente controindicata, in particolar modo nelle donne con familiarità per tromboembolismo venoso (TVP). Sono state di recente rese disponibili delle analisi su alcuni fattori della coagulazione in grado di rilevare una cospicua percentuale di donne a maggior rischio trombotico nel caso volessero utilizzare la pillola. Si tratta dell antitrombina terza (AT3), della 4

5 proteina C coagulativa (PC, da non confondere con la proteina C reattiva dell infiammazione), della proteina S coagulativa (PS), della mutazione del gene G-A20210 della protrombina e della resistenza alla proteina C attivata (APC-R, più nota come fattore quinto di Leiden), probabilmente l analisi più importante. I due termini sono diventati quasi sinonimi in quanto più del 90% della resistenza della proteina C è data da una mutazione genetica di questo fattore, detto di Leiden. Analita APCr (F V Leiden) Valori di riferimento Assente AT % PC % PS % (maschi ) Mutazione protrombina Assente Nel caso anche solo un analisi fosse alterata occorre sconsigliare questo metodo anticoncezionale. Queste determinazioni (PC, PS e AT3), NON possono essere eseguite durante l uso della pillola. Eventualmente sospendere la somministrazione per almeno tre mesi. Questo screening è importante in tutti i casi di embolismo, nei parenti stretti di pazienti con TVP, non solo nelle donne quindi, ma anche negli uomini e dove, magari, può essere presa in considerazione una TAO, soprattutto in caso d immobilità. Importante anche in caso di aborti spontanei ricorrenti. [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ]. ANALISI DI LABORATORIO NELLA TAO Gettonatissima è la terapia anticoagulante orale (TAO), che ha dimostrato di ridurre sensibilmente fenomeni trombotici, embolia polmonare e l ictus trombotico nei pazienti con TVP o fibrillazione atriale o nella sostituzione delle valvole cardiache. Sono quasi mezzo milione le persone in trattamento TAO in Italia, spesso per lunghi periodi o per tutta la vita. La TAO ha un meccanismo d azione del tutto simile al veleno per topi, che scoagula il roditore, il quale va incontro a emorragie fatali dopo circa una settimana dall ingestione dell esca, il tempo cioè, che il veleno impedisca competitivamente la formazione dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti (II, VII, IX e X), da parte del fegato. Al di là del controllo murinico, si tratta di una terapia sicura e di grande efficacia se ben controllata. 5

6 La terapia TAO dev essere monitorata per evitare i sovradosaggi che rischiano di far sanguinare i pazienti, e i sottodosaggi, che rendono la terapia inutile. L effetto del farmaco, quasi sempre il Warfarin (noto col nome commerciale di Coumadin), si controlla attraverso il suo effetto sulla via estrinseca della coagulazione con un analisi detta tempo di protrombina (PT) o tempo di Quick. Questo dato può essere espresso in percentuale (PT%) rispetto a una popolazione sana, ma nella TAO per standardizzare a livello internazionale la risposta si adotta un rapporto detto INR. I valori da mantenere nel range terapeutico almeno per il 75% del tempo cambiano a secondo della malattia da trattare. C è un generale consenso in caso di TVP di mantenere i valori di INR attorno a 2,5 (tra 2 e 3), ma molto meno consenso per infarto miocardico e protesi valvolare, soprattutto la mitralica meccanica. A seconda degli studi e della patologia, si aggira tra 2,5 e 5,0. Analita Valori di riferimento (PT) INR in persone non in terapia 0,88 1,13 (PT) INR TVP 2-3 (PT) INR fibrillazione atriale 2-3 (PT) INR valvola cardiaca 2,5-5,0 mitralica meccanica, infarto miocardico Il Coumadin funziona sia sul versante venoso sia su quello arterioso, ma impiega circa cinque giorni per ottenere l effetto terapeutico. Nelle emergenze cardiovascolari (infarto, embolia) si usa l eparina, che ha lo stesso effetto del Coumadin, ma immediato, giusto il tempo di entrare in circolo. Sfortunatamente deve essere somministrata in vena, prima con un bolo poi con una pompa che ne dosa precisamente la quantità. Poi si embrica la terapia con la TAO, e appena l INR è nel range terapeutico si sospende l eparina, in modo che alle dimissioni il paziente possa continuare la terapia a casa senza particolari problemi usando una semplice pastiglia. Traumi, operazioni chirurgiche: prima di procedure che espongano a emorragie, come un estrazione dentaria, occorre generalmente sospendere la terapia per 5 giorni e riprenderla successivamente. Prima dell intervento verificare sempre l INR. Cercare di evitare anche le iniezioni intramuscolari. Portare sempre con sé la documentazione della terapia TAO, in modo che il personale sanitario sia a conoscenza in caso d incidenti stradali o simili. Avvertire sempre tutti i medici di essere in trattamento anticoagulante. Malattie: avvertire sempre il medico in caso di malattie. Anche una semplice diarrea o una inappetenza possono far variare molto l INR per perdita del farmaco con le feci o per mancato introito della consueta quantità di vitamina K con gli alimenti. Le malattie sono i più importanti fattori che possono modificare l INR, più dell alimentazione Viaggi: durante le vacanze mantenere costante l introito degli alimenti ad alto tenore di vitamina K. È possibile misurare l INR in qualsiasi ospedale del mondo. Farmaci: chiedere sempre al medico in caso si utilizzino nuovi farmaci, soprattutto l aspirina, altri antidolorifici, anti-infiammatori e gli antibiotici. Evitare l uso di purganti e lassativi. Assumere farmaci (oltre al Warfarin), è un fattore che può modificare l INR più importante dell alimentazione. 6

7 Integratori, fitoterapici: meglio non utilizzarli. Eventualmente chiedere al medico. Tra quelli che modificano l INR i più noti sono il Ginseng, il Ginkgo biloba, il Coenzima Q-10, i multivitaminici con vitamina K, l aglio, l iperico, l ippocastano, la papaya, l artiglio del diavolo. Sport: evitare gli sport violenti, che espongono a traumi o solitari (immersioni, boxe, scalate ). Ora assunzione del farmaco. La terapia TAO va presa alla stessa ora del giorno tutti i giorni, preferibilmente due ore prima della cena. Programmare la sveglia sul cellulare. Sanguinamenti: i più frequenti sono sangue al naso (escludere l ipertensione), nelle urine, che diventano rosse (escludere una cistite), gastrointestinale con le feci che diventano nere come fondi di caffè, dalle gengive, da ferite occasionali come con il rasoio da barba, macchie scure sulla pelle anche per traumi banali o addirittura spontanee, mestruazioni più abbondanti del solito. Generalmente non sono pericolose. Avvertire il medico e controllare l INR. Possono verificarsi sanguinamenti gravi fino all ictus emorragico, evenienza gravissima e non evitabile neanche stando accuratamente nel range terapeutico, ma il cui rischio aumenta esponenzialmente all aumentare dell INR. Per valori tra 3 e 5 di INR è sufficiente ridurre o sospendere momentaneamente il farmaco; tra 5 e 9 di INR occorre sospendere e a volte istaurare una terapia con vitamina K; oltre 9 di INR, oltre alla vitamina K a volte sono necessari anche fattori plasmatici freschi della coagulazione. [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ]. 7

8 RACCOMANDAZIONI DIETETICHE E DI STILE DI VITA Per la popolazione generale che NON prende gli anticoagulanti e per le donne che usano la pillola come anticoncezionale, valgono le indicazioni alimentari generali del secondo capitolo. Le persone in TAO devono invece seguire un alimentazione che sia abbastanza stabile nella quantità di vitamina K, e alcol. Per il resto valgono le indicazioni della dieta base. Non è per nulla importante prendere solo i cibi senza vitamina K, anzi, molti Autori riscontrano meno problemi in chi utilizza cibi ricchi di vitamina K, e consigliano addirittura una supplementazione in chi ne mangia poca. L importante è una certa uniformità nell assunzione settimanale di vitamina K e in certo qual modo anche giornaliera. Lo stesso per alcol, che interferisce nella metabolizzazione del Warfarin: siete astemi? Bene. Bevete uno o due bicchieri di vino al giorno? Bene. L importante è non fare gli astemi per 364 giorni all anno e il 365 bersi due litri di spumante per festeggiare il nuovo anno. Non variare eccessivamente neanche la caffeina (caffè, cole, Red Bull, té). Di seguito i valori di vitamina K per porzione redatti dalla USDA National Nutrient Database for Standard Reference, release 20 (disponibile in rete). Cibi a ALTISSIMO tenore di vitamina K. Questi alimenti devono essere consumati abbastanza stabilmente ogni giorno. Contengono da 500 a 1200 micro grammi di vitamina K per porzione. I componenti della famiglia del cavolo (brassicacee), a foglia larga e verde, come il cavolo nero (molto usato in toscana) e il ravizzone verde; spinaci; bieta, barbabietola, costa; dente di leone; rapa e rapa verde. 8

9 Cibi a ALTO contenuto di vitamina K. Questi alimenti devono essere consumati abbastanza stabilmente ogni settimana. Non importa se mai o un chilo, basta che sia all incirca la stessa quantità, cambiando pure da un tipo all altro. Contengono da 300 a 90 micro grammi di vitamina K per porzione. Altri componenti della famiglia del cavolo (brassicacee), molto utilizzati in Italia, come i broccoli e i cavoletti di bruxelles); Cipolla e scalogno; Lattuga varia; Prezzemolo; Indivia. 9

10 Cibi a MODESTO contenuto di vitamina K. Questi alimenti possono essere consumati tranquillamente in qualsiasi quantità senza alcun problema per l INR. Contengono da 60 a 1 micro grammi di vitamina K per porzione. Fagiolini; Asparago; Zucchine; Sedano; Pomodoro, Piselli; Cavolfiore (sia bianco che verde); Frutta fresca; Frutta secca; Alfa-alfa; Olii; Soia; Patate. Cibi a BASSO o NULLO contenuto di vitamina K. Ovviamene, anche questi alimenti possono essere consumati tranquillamente in qualsiasi quantità senza alcun problema per l INR. Contengono da 1 a zero micro grammi di vitamina K per porzione. Carni bianche e rosse, pesce, crostacei, molluschi; latte e latticini; uova; riso, pane e pasta, sfarinati; gelati, caffè, miele, zucchero, cioccolata; bibite. [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ]. 10