Uso della morfina. Formazione a Distanza (Fad): istruzioni d uso. ignoranza, pregiudizi infondati e comportamenti erronei

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1 dossier 248 Uso della morfina n. 5 Settembre-Ottobre 2003 Uso della morfina ignoranza, pregiudizi infondati e comportamenti erronei Non controllare il dolore in modo ottimale L incapacità di prevenire o trattare il dolore è da considerarsi sul piano morale e legale va considerata una dimostrazione lampante una negligenza colposa. di un assistenza medica scadente ed attualmente inaccettabile. Edmund D. Pellegrino JAMA 1998; 279: Roberto Bernabei JAMA 1998; 279: Formazione a Distanza (Fad): istruzioni d uso Come già precedentemente annunciato (DsF n. 3/2003 pag. 143), con il dossier USO DELLA MORFINA inizia una nuova e originale attività della rivista: una modalità di FaD che intende rispondere alle esigenze di formazione del personale sanitario coniugando il supporto cartaceo a quello elettronico. Per verificare l apprendimento di quanto esposto nel dossier, è disponibile gratuitamente sul sito internet un questionario relativo ai contenuti formativi pubblicati. Le domande (alcune dei veri e propri casi clinici) non verificano la banale memorizzazione delle conoscenze espresse nel dossier e nemmeno la mera comprensione dei concetti. È richiesta l acquisizione di competenze professionali e la capacità di applicare in situazioni contestualizzate e in problemi concreti le conoscenze/competenze apprese. L iniziativa vuole essere un modo interessante per sperimentare con i lettori un nuovo sistema di aggiornamento, in attesa che vengano rese note dal Ministero della Salute le normative ufficiali in merito all erogazione dei crediti ECM attraverso l e-learning. In questa prima fase, invitiamo i lettori a partecipare attivamente all allestimento di questa esperienza con consigli e suggerimenti. Come fare? 1. Connettersi al sito ed entrare nella sezione FORMAZIONE A DISTANZA. 2. La piattaforma elettronica richiederà alcune informazioni per iscrivere il visitatore nell elenco di coloro che partecipano all iniziativa. L inserimento della propria id e della password assegnate dalla piattaforma saranno i dati necessari per i successivi accessi a questa sezione. 3. Sullo schermo sarà visibile l elenco dei quiz disponibili (periodicamente aggiornato). L utente potrà in- La disponibilità, l accessibilità e l efficacia dei metodi attuali per prevenire e trattare il dolore rendono ogni medico moralmente obbligato a conoscere molto bene come utilizzare gli analgesici, in particolare la morfina, che rappresenta un approdo quasi obbligato nel trattamento del dolore moderatograve. Il consumo annuale di questo farmaco, assunto a livello internazionale come indicatore sensibile d efficacia dei programmi di controllo del dolore oncologico, è ancora in Italia piuttosto basso, e ciò in conseguenza e convergenza di vari fattori. Superati negli ultimi tempi alcuni di essi, in particolare le difficoltà prescrittive legate ad una legislazione sugli oppiodi particolarmente restrittiva, restano nei confronti della morfina credenze, pregiudizi e comportamenti erronei che ne limitano purtroppo l impiego. Di seguito ne sono elencati alcuni, per la maggior parte infondati sul piano scientifico e dettati soprattutto da limiti culturali. Ad ognuno di essi il presente articolo proverà a dare una risposta, nella speranza che ciò sia di qualche aiuto a chi si accinge a prescrivere la morfina e a chi la deve assumere, superando riluttanze o falsi timori. 1. Nel trattamento del dolore cronico moderato-grave la morfina è l ultima opzione e va riservata a casi estremi, ai malati terminali Pensare che la morfina sia da riservare a casi estremi, ai malati terminali, è un pregiudizio da rimuovere. In presenza di dolore cronico moderato-grave non controllabile dai primi due gruppi di farmaci analgesici della scala OMS (analgesici non oppiodi, oppioidi deboli), il ricorso alla morfina diventa un obbligo (box 1). Non ha senso pertanto l affermazione di riservare tale farmaco solo a coloro che hanno davanti un breve periodo di vita o a quanti sperimentano dolori eccezionalmente intensi. La morfina può risultare utile anche per ridurre o eliminare dolori moderati-gravi durante il decorso di una malattia che si concluderà con la guarigione. 2. Prescrivere morfina significa per il medico dare per spacciato il paziente e per quest ultimo pensare alla morte Quest affermazione del tutto deviante è frutto di un atteggiamento culturale erroneo che associa la terapia an-

2 n. 5 Settembre-Ottobre 2003 Uso della morfina 249 viare alla piattaforma il questionario compilato una volta soltanto. 4. Scegliere il questionario che si intende compilare. La batteria di domande consta di 15 quesiti con 5 risposte plausibili ciascuno ma di cui una sola è incontestabilmente corretta. È possibile leggere il quiz, stamparlo o compilarlo parzialmente prima di deciderne l invio finale. 5. Una volta compilato il test è necessario inviarlo alla piattaforma perché venga valutato. Le risposte sono modificabili fino a quando l utente non decide di inviare effettivamente i dati con l apposito comando (invia). È possibile inviare il proprio test entro due mesi dalla pubblicazione sulla rivista del relativo dossier. 6. Quando saranno ultimate le procedure di verifica, il sistema elettronico fornirà all utente le soluzioni alle domande svolte; saranno disponibili anche le spiegazioni di eventuali risposte sbagliate. 3. La morfina non è in grado di controllare il dolore cronico grave, tutt al più lo può attenuare Questa è un opinione che, se generalizzata, può diventare fonte di comportamenti erronei, ad esempio inducendo il medico a non incrementare il dosaggio della morfina quando la malattia progredisce e il dolore aumenta, lasciando il paziente in una condizione di grave sofferenza. Nella realtà, il dolore nocicettivo che più frequentemente si incontra e che consegue alla stimolazione di recettori specifici del dolore (nocicettori) situati in strutture somatiche o viscerali, risponde generalmente bene a tutte le forme di terapia farmacologica e quindi anche agli oppioidi. Il dolore neuropatico invece è di norma difficile da trattare: gli analgesici sono spesso inefficaci, compresa la stessa morfina; questo tipo di dolore è causato da modificazioni della risposta fisiologica di neuroni del sistema somato-sensoriale centrale o periferico dovute alla stimolazione cronica o ad una lesione del tessuto nervoso. Esempi di dolore neuropatico sono il dolore post-erpetico, la nevralgia del trigemino, il dolore da neuropatie talgica a base di morfina con la resa terapeutica e la morte, l ultima spiaggia da riservare ai momenti estremi. Succede invece che i pazienti desiderino morire proprio quando il dolore è continuo, intenso e lacerante, mentre quando la sofferenza è sotto controllo, anche la pulsione verso la morte viene meno. Il miglioramento della qualità di vita in seguito alla terapia con analgesici è un dato universalmente accertato. Il ritmo sonno/veglia tende a regolarizzarsi, l appetito aumenta gradualmente, la capacità cognitiva e spesso anche quella lavorativa sono conservate ad un buon livello, si diventa più autonomi: in poche parole, il malato riacquista la voglia e la dignità di vivere precluse dalla sintomatologia dolorosa in atto. Box 1 - La scala degli analgesici secondo l OMS antiinfiammatori +/- adiuvanti DOLORE NON CONTROLLATO DOLORE oppioidi deboli + antiinfiammatori +/- adiuvanti DOLORE NON CONTROLLATO oppioidi forti + antiinfiammatori +/- adiuvanti DOLORE NON CONTROLLATO Esempio di una comune raffigurazione della giovane Madre Terra: Dea minoica che sorge con le braccia levate e sulla testa porta una corona conica formata da capsule di papavero. Creta post palaziale. Gazi, probabilmente Tardo Minoico IIIA, 1350 a.c. Marija Gimbutas M: Il linguaggio della Dea: il culto della Madre nell Europa Neolitica. Neri Pozza, Vicenza 1997: 150.

3 dossier 250 Uso della morfina n. 5 Settembre-Ottobre 2003 Scheda 1 - La scelta dell oppioide Nel trattamento con farmaci oppoidi, come per qualsiasi altro farmaco, vanno tenute presenti le condizioni cliniche del singolo paziente, i dati di farmacodinamica e farmacocinetica, nonché i criteri di equivalenza analgesica tra vari farmaci (tabella 1). Tali parametri devono guidare la scelta del farmaco (tabella 2), il dosaggio e l eventuale rotazione da un farmaco ad un altro. Quando con un oppioide non si ottiene un effetto analgesico soddisfacente oppure se gli effetti indesiderati sono insostenibili, viene attualmente consigliata la metodica della rotazione degli oppioidi. Questa si basa sul principio che i vari farmaci oppioidi hanno una diversa affinità per le classi e sottoclassi recettoriali e, di conseguenza, un diverso profilo farmacologico. Per effettuare la rotazione degli oppioidi occorre seguire le tabelle di equianalgesia, considerando tuttavia che l incompleta tolleranza crociata può esporre al pericolo di sovradosaggio. In particolare, per quanto riguarda il passaggio da morfina a metadone il rapporto tra le dosi varia a seconda che la dose di partenza della morfina sia più o meno alta (tabella 3). periferiche (ad esempio nel diabete e nell AIDS), le sindromi regionali complesse, il dolore da lesioni del sistema nervoso centrale. Queste ultime possono essere sequele di ictus, trauma, tumori o malattie sistemiche. In molti pazienti oncologici la sintomatologia algica può avere origine complessa e mista, provocata cioè da dolore nocicettivo, somatico o viscerale, e da dolore neuropatico (esempio, compressione della massa tumorale su tronchi nervosi o su singoli nervi). In queste condizioni, dopo un attenta diagnosi della tipologia di dolore, si può provare ad aumentare la posologia della morfina, ma ciò non sempre porta a risultati soddisfacenti. Se si presuppone una forte componente neuropatica all origine del dolore, accanto alla morfina, conviene associare una terapia con altri farmaci autorizzati come antidolorifici nelle condizioni neuropatiche (anticonvulsivanti, antidepressivi, corticosteroidi). Si ricorre talvolta a tecniche invasive come i blocchi anestetici, le neurostimolazioni o a interventi chirurgici, ma purtroppo non esistono ancora trattamenti specifici per il dolore neuropatico che rimane uno dei problemi più frustranti della terapia antalgica. 4. La morfina va riservata solo al trattamento del dolore cronico da cancro Anche questa affermazione non è corretta. Esistono in commercio numerosi analgesici non oppioidi efficaci in condizioni algiche non di origine tumorale, ma anche la morfina o altri oppioidi possono risultare di particolare utilità (di fronte a forme dolorose imponenti e difficilmente controllabili). Ad esempio, la morfina è utilizzata nei pazienti gravemente ustionati, nei quali il dolore rappresenta un problema per quasi tutta la loro degenza in rapporto sia alla profondità ed estensione della lesione, sia a interventi, a volte spiacevoli, ma necessari da attuare. Inoltre, può essere impiegata in quella che va sotto il nome di Failed Back Surgery Syndrome (sindrome dolorosa cronica in pazienti sottoposti ad intervento per ernia discale), in altre condizioni algiche (per esempio, nel dolore acuto da infarto miocardico) e anche in condizioni non dolorose come nel trattamento dell edema polmonare acuto (in associazione ai diuretici drastici). Il ricorso alla morfina o ad altro dovrà comunque avvenire dopo attenta diagnosi del tipo, localizzazione ed intensità del dolore, nonché dopo il fallimento di farmaci non oppioidi o di oppioidi deboli (scheda 1). 5. La morfina, per un dolore cronico da moderato a intenso, va somministrata solo su richiesta del paziente o al bisogno o secondo necessità È un affermazione del tutto priva di razionalità. In presenza di una sintomatologia dolorosa cronica la somministrazione di singole dosi di morfina ad intervalli regolari fa sì che si raggiunga e si mantenga costante nel tempo la concentrazione del farmaco nell organismo, con conseguente analgesia efficace e continua. Se invece la somministrazione di morfina è effettuata su richiesta del paziente, l attesa-insorgenza-presenza del dolore causa inutili e gravi disagi di tipo fisico e psichico. È pertanto un imperativo del curante agire in modo da impedire la ricomparsa del dolore, cosa possibile mediante la somministrazione della morfina ad ore prefissate, eventualmente prescrivendo - nei casi di improvvisa riacutizzazione del dolore in corso di terapia di mantenimento - una dose supplementare della preparazione ad effetto rapido. In questo modo è anche possibile attenuare la memoria del dolore: una prevenzione costante della sintomatologia comporta una riduzione significativa della paura, dell ansia, e quindi della memoria del dolore. 6. Se la morfina viene somministrata troppo precocemente non resta poi altra terapia contro il dolore Fortunatamente la morfina non presenta l effettotetto, il che significa che si possono prevedere aumenti

4 n. 5 Settembre-Ottobre 2003 Uso della morfina 251 progressivi e graduali del dosaggio con una buona correlazione dose-effetto senza che si abbia aumento proporzionale degli effetti collaterali. L unico problema da tenere in debita considerazione è la stipsi, che però può essere prevenuta con opportuni presidi terapeutici. Gli analgesici non oppiodi (ad esempio FANS e paracetamolo), buprenorfina e pentazocina presentano invece l effetto-tetto, per il quale, oltre un certo dosaggio, non aumenta l efficacia ma aumentano solo gli effetti collaterali. Va anche ricordato che le dosi analgesiche efficaci variano considerevolmente da paziente a paziente. Tale variabilità è dovuta non solo alla diversa intensità del dolore e alla soggettività della sua percezione, ma anche alla grande variazione individuale nel metabolismo del farmaco. Per ottenere un adeguato effetto analgesico, alcuni pazienti possono necessitare di dosi progressivamente e gradualmente incrementali, precisando che per la morfina non vi è una dose standard né una dose limite, ma solo una dose individuale da titolare sulle necessità del paziente. 7. La morfina per via orale non è un analgesico efficace o, al massimo, è modestamente efficace Non è vero. Al contrario, l utilizzo di morfina per via orale è assai efficace e sicuro, tanto da essere considerato preferibile dall OMS e dalle organizzazioni mediche nel trattamento del dolore cronico di intensità moderata-grave. In molti studi clinici è stato dimostrato che la morfina orale è efficace in oltre l 80% dei pazienti con dolore da cancro in stadio avanzato e risulta ben tollerata nell 85-90% dei trattati. Condizioni fondamentali per il conseguimento di un buon risultato sono che la morfina sia dosata in modo appropriato, si ricorra all inizio del trattamento (nella fase di adattamento farmacologico) ad una formulazione orale ad azione pronta, così da raggiungere in tempi brevi la dose terapeutica efficace eliminando le esacerbazioni algiche acute e, una volta raggiunto il controllo del dolore, si prescriva una formulazione di morfina orale a lento rilascio (altrimenti detta a rilascio controllato o a lunga durata d azione, in inglese long-acting) per una terapia di mantenimento. Cosa di non poco conto, da tenere in debita considerazione, è infine la maggior autonomia che la somministrazione orale offre al paziente, che non dipende da chi è incaricato di eseguire la terapia, come avviene quando si usa la via parenterale. Il malato impara ad autosomministrarsi il farmaco esercitando un controllo ottimale della sua sofferenza (scheda 2). 8. È possibile controllare il dolore cronico particolarmente grave solo con somministrazione per via parenterale della morfina Nel trattamento della sintomatologia dolorosa, specie se d intensità moderata-grave, si è spesso erroneamente convinti che solo la somministrazione parenterale degli analgesici risulti efficace, tanto che si è spesso reticenti a prescrivere questi farmaci per via orale ritenendo che non possano essere assorbiti in quantità sufficiente ad eliminare o ridurre adeguatamente il dolore. In realtà, la morfina per via orale è bene assorbita, ma va incontro a metabolismo epatico di primo passaggio molto intenso prima di giungere, in concentrazione sufficiente, nei siti ove esercita il suo effetto Scheda 2 - Linee guida per il dosaggio della morfina per via orale Dose iniziale Trovare la dose efficace pazienti naive: 5 mg di morfina a pronto rilascio ogni 4 ore oppure 10 mg di morfina a lento rilascio ogni 12 ore pazienti già in trattamento con altri oppioidi: usare le tabelle di conversione (tabella 1) aumentare la dose quotidiana del 30%-50% ogni 24 ore fino al raggiungimento del controllo del dolore o di effetti collaterali non dominabili durante il decorso della malattia talora può anche essere opportuno ridurre la dose (ad esempio dopo interventi antineoplastici) Rispetto alla terapia parenterale, quella orale con morfina a lunga durata d azione è molto più semplice da attuare perché: riduce il fastidio della somministrazione attraverso vie poco gradite al paziente; consente di diminuire considerevolmente il numero di somministrazioni giornaliere; elimina le potenziali complicazioni di ripetute iniezioni; consente una concentrazione costante del farmaco nell organismo. Somministrare il farmaco ad orario fisso Dosi supplementari al bisogno in base alla farmacocinetica si possono usare oppioidi ad emivita breve per via orale, per via rettale o parenterale ogni due ore; ogni singola dose supplementare sarà equivalente al 5%-15% dell apporto quotidiano

5 dossier 252 Uso della morfina n. 5 Settembre-Ottobre 2003 Scheda 3 - Vie di somministrazione alternative per gli oppioidi Nonostante la via orale sia la via di elezione nella grande maggioranza dei pazienti, a volte si rendono opportune o indispensabili vie alternative. Via sottocutanea Disfagia, nausea e vomito, occlusione intestinale, stato cognitivo alterato; viene preferita l infusione continua per la praticità di gestione e perché permette di evitare i picchi ematici tipici dei boli. Via endovenosa Ha le medesime indicazioni della via sottocutanea ed i tassi ematici raggiunti con le due vie sono praticamente sovrapponibili; più impegnativa della precedente, può essere preferita in caso di edemi diffusi o reazione abnorme del sottocute e quando una via venosa sia già disponibile (es. catetere centrale, portale). Via transdermica Disponibile finora per il solo fentanile; alternativa alle vie sottocutanea ed endovenosa, delle quali è più confortevole ma meno flessibile; è quindi adatta a pazienti con situazione clinica stabile. Via rettale La biodisponibilità degli oppioidi somministrati per via rettale è simile a quella della via orale, con inizio d azione forse un po più rapido; non adatta alla somministrazione cronica (mancanza di prodotti a lunga durata d azione, irritazione locale); è molto utile per i parossismi dolorosi (breakthrough pain). Via sublinguale e buccale Disponibile finora per buprenorfina, ha caratteristiche simili alla via rettale (rapidità d azione, evita il metabolismo epatico di primo passaggio). Via spinale Può produrre analgesia con dosi considerevolmente più basse di quelle richieste per via sistemica; quindi trova indicazione in pazienti con un dolore controllato dagli oppioidi per via sistemica, ma con eccessivi effetti collaterali. Alcuni casi di dolore non sensibile agli oppioidi possono essere trattati con l aggiunta di anestetici locali. La via spinale (peridurale o subaracnoidea) è notevolmente più impegnativa delle altre vie e solo una piccola frazione di pazienti ne necessita realmente. analgesico. Questa limitazione è facilmente superata aumentando il dosaggio del farmaco somministrato per via orale, che per tal motivo è più alto rispetto a quello parenterale. È vero che la morfina funziona altrettanto bene per via parenterale, ma presenta non pochi inconvenienti e disagi, in particolare la completa dipendenza del paziente da parte di altre persone e un organizzazione familiare di non facile gestione (specie per l iniezione del farmaco 6-8 volte al giorno). Alla morfina per via parenterale conviene ricorrere solo nel caso in cui il paziente non sia più capace di deglutire: in tal caso può risultare appropriata la somministrazione per via sottocutanea attraverso pompa elastomerica, che richiede tuttavia la disponibilità del medico di famiglia o di un familiare opportunamente addestrato e capace. Tuttavia, quando la via orale non è praticabile, prima di ricorrere a quella parenterale, è possibile oggi utilizzare la via transdermica, sostituendo le compresse di morfina a lunga durata d azione con cerotti a base di fentanile, secondo schemi di conversione disponibili e dopo attenta valutazione delle condizioni generali del paziente e, in particolare, della sua cute (scheda 3). 9. La posologia della morfina orale è difficile da definire La definizione della posologia giornaliera appropriata della morfina orale per il trattamento del dolore cronico moderato-grave non abbisogna di formule complicate. Sono richieste solo attenzione e cautela per definire il giusto dosaggio, che va rapportato all intensità del dolore, alle condizioni cliniche del paziente (funzionalità degli emuntori, persone anziane, ecc.), ad eventuali farmaci analgesici in precedenza utilizzati, all insorgenza di effetti indesiderati. Non esistono quindi dosi standard predefinite ma la posologia deve essere individualizzata. In presenza di un paziente fino ad allora non trattato con farmaci analgesici oppioidi, il metodo più semplice è di iniziare con dosi molto basse di morfina a pronto rilascio e a breve durata d azione (ad esempio, in soluzione orale: Oramorph sciroppo o gocce), prevedendo l assunzione di dosi extra qualora si manifesti esacerbazione del dolore (scheda 2). Esperti dell OMS propongono una posologia iniziale da 10 a 30 mg di morfina ogni 4 ore, anche se è preferibile cominciare con la dose più bassa (Oramorph 10 mg regolarmente ogni 4 ore e al bisogno per il dolore incidente). Nell anziano si raccomanda di ridurre la

6 n. 5 Settembre-Ottobre 2003 Uso della morfina 253 Tabella 1 - Dosi equianalgesiche dei più comuni oppioidi VIA DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE ORALE dosi equivalenti intervallo dosi equivalenti intervallo Morfina 10 mg 3-4 h 30 mg* 3-4 h Metadone 10 mg 6-8 h 20 mg 6-8 h Codeina 120 mg 3-4 h 200 mg 3-4 h Buprenorfina 0,3 mg 6-8 h 0,4 mg** 6-8 h Tramadolo 100 mg 4-6 h 120 mg 4-6 h Fentanile 25 mcg/h*** h - - * quando l uso è cronico ** per via sublinguale *** per via transdermica dose iniziale almeno del 50% rispetto a quella dell adulto giovane, ad esempio 5 mg ogni 4 ore. La posologia può prevedere aumenti giornalieri dell ordine del 30-50% della dose precedente, ogni 24 ore, fino a conseguire un soddisfacente effetto analgesico. Devono essere valutati il grado di controllo del dolore e gli effetti indesiderati. Una volta raggiunta la dose appropriata per un determinato paziente, che è quella che controlla il dolore, è comodo passare ai discoidi di morfina a cessione controllata (MS Contin, Skenan ) che vanno assunti generalmente ogni 12 ore (eccezionalmente ogni 8, quando necessario o preferito), tenendo conto della quantità complessiva a pronto rilascio in precedenza utilizzata. In caso di pazienti già in trattamento con altri farmaci analgesici oppioidi, possono essere utilizzati fattori di conversione e di equivalenza indicativi della quantità di morfina da somministrare per via orale (tabella 1). Anche i pazienti anziani possono essere tranquillamente trattati con morfina senza particolari rischi, purché si ricordi che la farmacocinetica della morfina somministrata per via orale nell anziano evidenzia una curva concentrazione-tempo di solito un po più elevata, e ciò in relazione a fattori legati all invecchiamento dell organismo. La clearance del farmaco tende a ridursi, i valori plasmatici possono aumentare e l emivita può prolungarsi: per tali motivi la dose di morfina dotata di effetto antidolorifico e gravata da minori effetti collaterali è più bassa rispetto ai soggetti più giovani. Ne consegue che la dose ottimale di morfina da somministrare nell anziano può essere ridotta. È un falso: per la morfina vale il contrario. Il dosaggio terapeutico della morfina presenta un range molto ampio e le dosi analgesiche efficaci possono variare considerevolmente da paziente a paziente, anche di volte. In generale, la posologia giornaliera efficace nel controllo del dolore è bassa: pochi pazienti necessitano di dosi giornaliere superiori a mg. Per ottenere un adeguato effetto analgesico certi pazienti possono tuttavia necessitare di dosi progressivamente maggiori, che vanno sempre rapportate alle necessità individuali. 11. L effetto della morfina orale dura solo 3-4 ore Come è stato riportato nel punto 9, l affermazione è valida solo per la preparazione di morfina a pronto rilascio (Oramorph soluzione orale). Con tale formulazione l assorbimento è immediato e completo, la concentrazione plasmatica di picco si raggiunge di solito entro la prima ora dopo la somministrazione, l effetto è molto rapido e l analgesia perdura per circa 4 ore. Tabella 2 - Criteri di scelta degli analgesici oppioidi forti Morfina Metadone generalmente considerata il farmaco di prima scelta - lunga emivita: rischio di accumulo - possibile efficacia anche verso il dolore neuropatico - non ha metaboliti attivi: può essere preferito in caso di insufficienza renale 10. La morfina ha uno stretto range terapeutico Fentanile - assorbimento transdermico: utilizzabile in caso di indisponibilità della via entrale - possibili minori sonnolenza e stipsi - non ha metaboliti attivi: può essere preferito in caso di insufficienza renale

7 dossier 254 Uso della morfina n. 5 Settembre-Ottobre 2003 L emivita di eliminazione plasmatica della morfina è di 2-4 ore e lo steady state è raggiunto con 4-5 emivite (cioè nel giro di 24 ore) dopo l inizio del trattamento o dopo ogni aggiustamento del dosaggio. Ecco perché è importante rivalutare ogni 24 ore la condizione del paziente aggiustando la posologia giornaliera. La formulazione a cessione immediata è molto utile per la titolazione iniziale del dosaggio della morfina sulla condizione del paziente; una volta raggiunto il controllo del dolore con somministrazioni ogni 4 ore, si può passare alle formulazioni di mantenimento a lento rilascio (MS Contin, Skenan ) che offrono il vantaggio di due somministrazioni giornaliere nella maggior parte dei malati (solo il 3-5% preferisce o può necessitare di tre somministrazioni giornaliere). 12. Dosi ripetute di morfina orale possono determinare un accumulo nel sangue e quindi raggiungere livelli pericolosi La morfina va incontro a glucuronazione a livello epatico ed intestinale, con formazione di morfina-3-glucoronide e morfina-6-glucuronide. Quest ultimo è il composto che contribuisce in modo determinante all effetto antalgico della morfina, ma è anche responsabile di nausea, vomito e depressione respiratoria: il suo livello può salire nell organismo e diventare tossico solo in pazienti con insufficienza renale. Tale eventualità è piuttosto remota in caso di buona funzionalità renale. Anche in pazienti con tumori epatici primitivi o secondari il dosaggio di morfina deve essere attentamente monitorato. Soprattutto negli anziani, nei quali più frequentemente la funzionalità renale può essere ridotta, è fondamentale una corretta idratazione per permettere l eliminazione della morfina dall organismo e quindi evitare fenomeni di accumulo. 13. La morfina orale a lunga durata d azione s accompagna ad un aumento dell incidenza e gravità degli effetti collaterali degli oppiacei Rispetto alle formulazioni di morfina ad effetto immediato che determinano un rapido passaggio del farmaco nell organismo, le specialità a lento rilascio presentano Tabella 3 - Rotazione da morfina a metadone DOSE DI MORFINA IN ATTO (MG/DIE) CALCOLO DELLA DOSE DI METADONE (MG/DIE) Meno di 90 mg Dividere il numero di mg per 4 Da 90 a 300 mg Dividere il numero di mg per 8 Più di 300 mg Dividere il numero di mg per 12 valori ematici che crescono più lentamente e regolarmente senza raggiungere picchi elevati. L assorbimento costante e continuo, se consente di mantenere un effetto analgesico di norma per 12 ore, induce anche una modifica positiva degli effetti collaterali (stipsi esclusa), in quanto raramente si osservano azioni tossiche legate alla rapida disponibilità del farmaco. È importante che le compresse di Ms Contin siano deglutite intere, senza frantumazioni o masticazioni in quanto ciò favorirebbe un assorbimento immediato e massiccio del principio attivo; le capsule contenenti i microgranuli di morfina (Skenan ) possono essere invece anche aperte e il farmaco somministrato sia per via orale, ad esempio con i cibi, sia mediante sondino nasogastrico. 14. Non è opportuno utilizzare la morfina insieme ad altri farmaci Molte volte il quadro clinico del paziente con dolore cronico moderato-grave è complesso e necessita di una terapia di combinazione perché si raggiunga un buon risultato. Ad esempio, in presenza di metastasi ossee, può essere utile associare alla morfina un farmaco antinfiammatorio non steroideo oppure un bifosfonato; in caso di compressione di un nervo è opportuno anche un corticosteroide; in altre situazioni, sono indicati altri adiuvanti. 15. La morfina deprime l attività respiratoria La depressione dell attività respiratoria indotta da morfina e da altri oppioidi è quasi sicuramente l effetto indesiderato più temuto, quello che in genere condiziona e frena il medico nella prescrizione di questo farmaco. Il sintomo è sempre associato a ridotto livello di coscienza. Il timore è giustificato, ma è fortemente esagerato e sovrastimato. Infatti, se la depressione respiratoria rappresenta la tipica causa di morte da sovradosaggio acuto di oppioidi nei tossicodipendenti, nella terapia cronica del dolore è rara e non rappresenta un pericolo reale. È vero che il rischio potenziale esiste per tutte le preparazioni di morfina, anche per la forma orale, ma si verifica eccezionalmente in pazienti che seguono con attenzione i consigli del medico sulle modalità di assunzione e sul dosaggio nelle fasi iniziali e di mantenimento. Anche i malati neoplastici con precedenti malattie respiratorie possono assumere con una certa tranquillità la morfina orale a lento rilascio; in presenza, invece, di gravi malattie debilitanti con ipossia e ipercapnia in atto, la prudenza è d obbligo in quanto si può aggravare la preesistente diminuzione della ventilazione polmonare. È molto importante ricordare che la tolleranza agli effetti respiratori della morfina e derivati si sviluppa rapidamente e che il dolore agisce come antagonista fisiologico degli effetti depressivi sul SNC dei farmaci come la morfina. In altri termini, il dolore stimola i centri respiratori, mentre la morfina contrasta questa attività, ed è quindi possibile, fino a quando persiste il dolore, au-

8 n. 5 Settembre-Ottobre 2003 Uso della morfina 255 mentare la posologia del farmaco con un accettabile margine di sicurezza. Proprio sfruttando questi meccanismi la morfina è indicata nel controllo della grave dispnea nel paziente neoplastico terminale. La controindicazione più importante è presente nel paziente con ipercapnia (sindromi ostruttive bronchiali, enfisema) dove anche piccole dosi di morfina possono dare arresto respiratorio. Nei casi di depressione respiratoria grave il fenomeno del tutto eccezionale può essere efficacemente controllato dall antagonista della morfina, il naloxone (scheda 4). 16. La stipsi impedisce l uso di dosi adeguate di analgesici oppiacei Scheda 4 - Trattamento della depressione respiratoria La depressione respiratoria, il più pericoloso degli effetti collaterali, in realtà non si verifica mai se i dosaggi vengono aumentati gradualmente. Si tratta quindi di un evenienza dovuta ad erroneo sovradosaggio massivo. In tali casi va trattata con il naloxone (Narcan ), antidoto degli oppioidi, usato in dosi molto basse per non precipitare una sindrome da astinenza o una violenta riesacerbazione del dolore. A tale scopo la fiala di naloxone da 0,4 mg può essere diluita in 10 ml di soluzione fisiologica e di tale soluzione si potranno iniettare in vena 1-2 ml alla volta fino ad ottenere l effetto voluto. L azione del naloxone è rapida e si esaurisce nel giro di minuti per cui è indispensabile un periodo di osservazione e l eventuale ripetizione della dose. La stipsi è un effetto indesiderato del trattamento con morfina (o altri oppiodi) praticamente inevitabile, conseguente ad una azione diretta che il farmaco ha su recettori della parete intestinale. Tale effetto provoca rallentamento del transito e di conseguenza è favorito il riassorbimento di liquidi e la formazione di masse fecali di non facile evacuazione. La stipsi compare nella quasi totalità dei pazienti e può essere favorita da situazioni concomitanti (riduzione dell introduzione di cibo e di bevande, immobilità prolungata, dolore accentuato dalla defecazione), per questo deve essere adeguatamente prevenuta e curata. La gravità del fenomeno risiede nel fatto che questo effetto o va incontro a tolleranza molto lentamente o la tolleranza non si manifesta per nulla. Il problema della stipsi non è di poco conto: se non adeguatamente trattata o meglio, prevenuta, può provocare sindromi subocclusive difficili da affrontare a domicilio. In assenza di studi specifici, le modalità di trattamento si fondano di solito su basi empiriche. A misure igienicosanitarie che favoriscano la defecazione - apporto abbondante di liquidi, cibi ricchi di fibre o utilizzo di integratori a base di fibre naturali, attività fisica (quando possibile), condizioni confortevoli che garantiscano l intimità nella defecazione, ecc. conviene sempre associare l uso profilattico di un lassativo (tabella 4), ad esempio una specialità a base di derivati della Senna. Sono sufficienti 2-4 compresse al giorno, in base anche al dosaggio della morfina, ma di solito è il paziente stesso che aggiusta il dosaggio in relazione alla risposta individuale. Occorre cautela nei confronti di lassativi a base di lattulosio o di altri zuccheri non assorbibili, in quanto tendono ad aumentare la fermentazione intestinale, spesso causa di eccessivo meteorismo e quindi di ulteriori dolori di tipo colico e da distensione delle anse intestinali. 17. La morfina orale provoca sempre nausea e vomito, specie a dosi elevate, che obbligano all uso concomitante di antiemetici Pur presentandosi con una certa frequenza, la nausea non si manifesta in forma sistematica e quasi sempre tende ad essere transitoria, riducendosi progressivamente dopo 4-5 giorni dall inizio del trattamento. Se insorge vomito o la nausea è persistente, può essere utile la somministrazione di uno degli antiemetici abituali sin dall inizio della terapia: metoclopramide, domperidone, aloperidolo (qualche goccia per via sublinguale) o clorpromazina. L effetto sedativo di questi ultimi può talora essere di aiuto. Di solito è sufficiente somministrare l antiemetico per pochi giorni e poi sospenderlo. 18. Sedazione, sonnolenza e ottundimento mentale sono effetti inaccettabili per i pazienti Sono effetti collaterali che si possono verificare anche quando la morfina viene somministrata correttamente, soprattutto se si tratta di persone anziane. Sovente si manifestano quando si inizia il trattamento, sono di so- Tabella 4 - Lassativi indicati per la stipsi da oppioidi LASSATIVO MECCANISMO LATENZA EFFETTI COLLATERALI Lattulosio Osmotico 1-2 giorni Meteorismo Miscela oli, olio vaselina Lubrificante 6-8 h - Senna Stimolazione parete intestinale 6-10 h Crampi Sali di magnesio Richiamo acqua nel lume intestinale 1-3 h Alterazioni elettroliti

9 dossier 256 Uso della morfina n. 5 Settembre-Ottobre 2003 lito transitori (un debito di sonno causato dal dolore ne è spesso la causa) e tendono a scomparire già a partire dalla prima settimana di somministrazione. È importante che il paziente e coloro che lo assistono ne siano preventivamente informati. Se la sonnolenza e l ottundimento mentale dovessero persistere, può trattarsi di un sovradosaggio, e allora può rendersi necessaria una rivalutazione delle condizioni cliniche del paziente. 19. La morfina è un farmaco che dà tolleranza: occorrono dosi sempre maggiori e si rischia l abuso L assunzione continuata di morfina può portare a progressiva tolleranza, vale a dire alla necessità di assumere dosi via via crescenti e incrementali del farmaco per mantenere gli stessi effetti e per non andare incontro all insorgere della sindrome di astinenza. Tuttavia, la tolleranza di solito non è a rapido sviluppo quando il farmaco viene usato per il controllo del dolore; una volta raggiunta la dose di mantenimento, gli incrementi di dosaggio sono sporadici. Dati a disposizione indicano che la causa principale dell aumento delle dosi è in relazione a un dolore che si fa più intenso, conseguente a sua volta alla progressione della malattia. La tolleranza si sviluppa in tempi diversi in relazione all effetto considerato, e può assumere valore positivo o negativo. Ad esempio, la tolleranza alla depressione respiratoria, alla sedazione ed alla nausea (fenomeno positivo) si sviluppa rapidamente, mentre quella alla stipsi (negativo) molto lentamente, se mai si verifica. La tolleranza agli effetti analgesici si presenta durante un trattamento cronico, ma raramente è un problema significativo sul piano clinico: infatti, non è un ostacolo al raggiungimento di un analgesia ottimale e non giustifica un rinvio dell uso precoce della morfina o di altri oppioidi. 20. La morfina è una sostanza che dà fenomeni di astinenza I segni tipici della sindrome da astinenza da morfina (o altro oppioide) sono rappresentati da pupille dilatate, rinorrea, ansia e irritabilità, irrequietezza, sudorazione intensa, lacrimazione, insonnia, palpitazioni, tremori e dolori muscolari, pelle d oca, ecc. Il problema dell astinenza si pone essenzialmente per l uso della morfina come droga a scopo voluttuario, in quanto nel soggetto in terapia antalgica con tale farmaco, specie se ad alte dosi, può insorgere solo in seguito a brusca riduzione della posologia, oppure a somministrazione di un antagonista degli oppioidi (es. naloxone). In definitiva, questo fenomeno non si sviluppa durante una terapia antidolorifica cronica con morfina, la cui somministrazione non dovrà mai essere interrotta in modo brusco. 21. La morfina è una droga pesante che dà dipendenza fisica e psichica La dipendenza fisica è definita dall insorgere di una crisi di astinenza dopo una brusca riduzione della dose oppure in seguito alla somministrazione di un antagonista degli oppioidi (es. naloxone). Lo sviluppo della dipendenza fisica si manifesta generalmente dopo trattamento regolare con morfina per più di qualche giorno. La dipendenza psichica è una sindrome comportamentale e psicologica caratterizzata da un bisogno compulsivo e continuativo di morfina o dei suoi derivati. I risultati di alcuni studi evidenziano che lo sviluppo di tale dipendenza è estremamente basso, o praticamente nullo, in pazienti con sindromi dolorose da cancro. Pertanto, l affermazione che la morfina dà dipendenza fisica e psichica è vera per chi abusa della sostanza a scopo voluttuario, in assenza di dolori; non ha senso se è utilizzata come analgesico da chi soffre di condizioni dolorose, per le quali si dimostra efficace e assai utile nella stessa misura in cui, ad esempio, l insulina lo è per i diabetici o una statina per coloro che soffrono di ipercolesterolemia grave. Infine bisogna sempre tenere presente quali pazienti sono trattati con la terapia morfinica: si tratta di malati con dolori severi per i quali i timori della tolleranza e della dipendenza dovrebbero essere un aspetto secondario del trattamento, da commisurare al significato reale negativo della persistenza di dolori insopportabili. Per concludere Tranne poche eccezioni, tutte le situazioni nelle quali il dolore moderato-grave non viene trattato efficacemente con il tipo e la quantità necessaria di farmaci analgesici derivano da uno o più dei fattori, impedimenti o pregiudizi in precedenza ricordati; questi di volta in volta dipendono da decisioni improprie dei pazienti, dei loro familiari o dei medici, ma di fatto sempre peggiorano ingiustificatamente la qualità di vita residua di ammalati gravi e molto sofferenti. Ai pazienti forse non è correttamente spiegato che il dolore può essere attenuato o rimosso. I pazien-

10 n. 5 Settembre-Ottobre 2003 Uso della morfina 257 ti talora non denunciano fedelmente la condizione dolorosa, perché temono che essa sia il segno più evidente della progressione della malattia, o perché desiderano essere buoni pazienti non distraendo il medico dal trattare la condizione primaria all origine del dolore, o per altri motivi. Alcuni, evidentemente male informati, rifiutano del tutto gli oppiodi o non li assumono nella posologia raccomandata perché temono di essere considerati tossicodipendenti. Molti medici non sono stati formati adeguatamente e approfonditamente sul problema dolore e sul suo trattamento ottimale e si preoccupano invece al di là del ragionevole dei potenziali effetti indesiderati e della dipendenza da oppioidi piuttosto che della loro efficacia ed utilità. Ne consegue che il sintomo dolore troppo spesso non viene trattato con l impegno terapeutico che gli sarebbe invece perentoriamente dovuto da parte di qualsiasi medico. È del tutto evidente che un impiego razionale della morfina e degli altri farmaci analgesici può nascere da un informazione migliore da dedicare al paziente che soffre e ai suoi familiari; all uno e agli altri devono essere spiegati benefici, rischi ed effetti indesiderati della terapia antalgica praticata, così da convincerli e coinvolgerli in una strategia terapeutica condivisa. Una conoscenza adeguata di tutta la problematica connessa al dolore è ovviamente indispensabile al medico, il quale oggi non ha scusanti se non sa affrontare con successo le situazioni purtroppo comuni che richiedono la diagnosi e il trattamento del dolore. Sarà possibile compilare il questionario sul sito internet fino al 10 gennaio Indirizzi utili Il sito offre utili informazioni e notizie. Società Italiana di Cure Palliative: È possibile consultare l elenco dei Centri italiani presso i quali si possono richiedere servizi di cure palliative e di terapia del dolore: i centri sono segnalati dalla Federazione cure palliative e dall'osservatorio italiano cure palliative. Master in Cure Palliative di I livello per Medici e Infermieri Università del Piemonte Orientale Coordinatore Polo Oncologico di Novara Azienda Ospedaliera Maggiore della Carità di Novara tel poloncno@maggioreosp.novara.it Master di II livello in Medicina Palliativa attivato per l a.a. 2003/2004 Università degli studi di Verona in collaborazione con l Università di Brescia tel caterina.gallasin@univr.it BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO American Academy of Pain Medicine and American Pain Society Consensus Statement. The use of opioids for the treatment of chronic pain. Pain Forum 1997; 6: Benyhe S. Morphine: new aspects in the study of ancient compounds. Life Sciences 1994; 55: Blengini CCC: Il problema del dolore in Medicina Generale (vol. I e II). Serie editoriale DM. Pacini Editore Medicina, Pisa Corli O: Oppioidi. Continuing Education in Algologia (Editor M Visentin) n.4, Il Pensiero Scientifico, Roma Fallon O Neill. ABC of palliative care. BMJ Book Galski T et al: Effects of opioids on driving ability. J Pain Symptom Manage 2000 Mar;19: Hanks GW et al: Morphine in cancer pain: modes of administration. BMJ 1996; 312: Hanks GW et al: Morphine and alternative opioids in cancer pain, British Journal of Cancer 2001; 84: Hanks GW. Morphine pharmacokinetics and analgesia after oral administration. Postgraduate Medical Journal 1991; 67: Heit HA: The truth about pain management: the difference between a pain patient and an addicted patient. Eur J Pain 2001; Hoskin PJ et al: Morphine: pharmacokinetics and clinical practice. Br J Cancer 1990; 62: Joranson DE et al: Trends in medical use and abuse of opioid analgesics. JA- MA 2000; 283: Kalso E et al: Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain. Eur J Pain 2003; 7: Maier C et al: Morphine responsiveness, efficacy and tolerability in patients with chronic non-tumor associated pain results of a bouble-blind placebo-controlled trial (MONTAS). Pain 2002; 97: Organizzazione Mondiale della Sanità: Il controllo del dolore da cancro e disponibilità di farmaci oppioidi. Quaderni di Sanità Pubblica n.104, febbraio 1998, CIS, Milano. Reisine T, Pasternak AG. Opioids analgesic and antagonist. In: Hardaman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG Goodman and Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics. 9 a Edizione, New York Mc Graw-Hill 1996: Tassain V et al: Long term effects of oral sustained release morphine on neuropsychological performance in patients with chronic non-cancer pain. Pain 2003; 104: Twycross R. Symton management in Advanced Cancer. 2 a Edizione, Radcliff Medical Press 1997; 2: 29. World Health Organisation. Cancer pain relief. 2 a Edizione, Ginevra 1996: 26. World Health Organisation in collaboration with IASP. Cancer pain relief and Paliative Care in Children. Ginevra Yates PM et al: Barriers to effective cancer pain management : a survey of hospitalized cancer patients in Australia. J Pain Symptom Manage 2002; 23: