Tumore gastrointestinale stromale

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1 Tumore gastrointestinale stromale Giulio Metro S.C. Oncologia Medica Ospedale Santa Maria della Misericordia, Azienda Ospedaliera di Perugia Corso di laurea in tecniche di laboratorio biomedico 22 Marzo 2016, Perugia

2 I tumori gastrointestinali stromali (GIST) costituiscono un gruppo di sarcomi che insorgono nel tratto gastroenterico. Caratterizzati da una morfologia a cellule fusate, epitelioidi o miste, esprimono c-kit (CD117) o c-kit + PDGFRA in ca. il 95% dei casi.

3 Origine Si ritiene che il GIST origini dalle cellule interstiziali di Cajal; esse costituiscono un network eterogeneo di cellule fibroblasto o muscolo-simili all interno della parete muscolare dell intestino le quali servono da pacemaker favorente la peristalsi. Esprimono il c-kit.

4 I GIST possono originare in qualsiasi zona del tubo gastro-enterico, sebbene lo stomaco sia la sede più frequente.

5 Considerazioni generali I GIST rappresentano < 1% di tutte le neoplasie maligne ma sono i sarcomi più comuni del tratto gastro-enterico L incidenza del GIST è di 1,2-1,5/ /anno (in Italia ca nuovi casi l anno) Dopo chirurgia per malattia localizzata, la sopravvivenza libera da malattia è <50% Nel GIST metastatico la sopravvivenza mediana prima degli inibitori tirosin-chinasici (TKIs) era di mesi I GIST sono resistenti alla chemioterapia convenzionale ed alla radioterapia L introduzione dell imatinib ha rivoluzionato il trattamento e la prognosi dei pazienti con GIST Nilsson et al. Cancer 2006; Gold et al Ann Surg Oncol 2007; Kawanowa et al. Hum Pathol.2006; Agaimy et al Am J Surg Pathol 2007

6 CD117/c-kit (1) Il CD117 o c-kit, è una proteina recettoriale di membrana ad attività tirosin-chinasica intrinseca evidenziabile in quasi tutti i GIST (circa 90-95%)

7 CD117/KIT (2) L attività del c-kit è controllata dal KIT proto-oncogene, localizzato nel cromosoma 4 q11-q12. Nel 75-80% dei GIST sono state identificate mutazioni di questo proto-oncogene che portano ad una attivazione spontanea del recettore, senza la presenza di un ligando (stem cell factor), che fornisce alla cellula uno stimolo continuo alla proliferazione.

8 GIST metastatico

9 L imatinib (Glivec) è un inibitore tirosinchinasico che compete con l ATP per il legame al sito catalitico del recettore c-kit, impedendo la fosforilazione del substrato tirosinico e bloccando la trasduzione dei segnali che portano alla replicazione cellulare

10 Imatinib Mesylato (STI 571: Glivec) N NH NH N N Formula: C 30 H 35 N 7 SO 4 N O N CH 3 SO 3 H MW: Inibitore selettivo delle seguenti tirosin-chinasi: bcr-abl PDGF-R c-kit Potent (IC M)

11 c-kit ADP + P ATP Sopravvivenza Proliferazione Adesione Invasione Metastatizzazione Angiogenesi

12 c-kit ATP = punto di contatto dell imatinib

13 PET Before and after Glivec for GIST 7/12/00 9/1/01

14 Terapia target: IMATINIB ORR = 54% Sopravvivenza libera da progressione = 2,5 anni Imatinib superiore a chemioterapia Sopravvivenza mediana = 57 mesi Demetri Demetri NEJM NEJM Verweij The Lancet 2004 Blanke J Clin Oncol 2008

15 GIST: l era della mutazione (75%-80%) (3%-6%)

16 GIST: perché richiedere l analisi molecolare? Parametro prognostico Fattore predittivo di risposta al trattamento con TKI nei pazienti con GIST oggi l analisi mutazionale è MANDATORIA Parametro decisionale nel tipo di trattamento L analisi mutazionale va richiesta ogni volta che è necessario un trattamento medico con Imatinib

17 GIST: perché richiedere l analisi molecolare? Parametro prognostico Mutazione KIT esone 11 85% risposta ad imatinib (400mg/die) Mutazione KIT ( ) esone 11 maggiore aggressività Mutazione PDGFRA (D842V) esone 12 nessuna risposta ad imatinib Mutazione PDGFRA esone 14 poco sensibile ma più indolente

18 GIST: perché richiedere l analisi molecolare? Fattore predittivo Mutazione KIT esone 11 85% risposta ad Imatinib (400mg/die) Mutazione PDGFRA (D842V) esone 12 nessuna risposta ad Imatinib Mutazione KIT esone 9 45% risposta ad Imatinib (800mg/die) Assenza di mutazione (WT) nessuna risposta ad Imatinib

19 GIST: perché richiedere l analisi molecolare? Parametro decisionale

20 Imatinib nel GIST metastatico: concetti chiave NON SOSPENDERE MAI L IMATINIB CHI RISPONDE MEGLIO VIVE DI PIU LE STABILIZZAZIONI DI MALATTIA EQUIVALGONO ALLE RISPOSTE RISPOSTE + STABILITA = ca. 85%

21 Risposta = stabilità

22 GIST : valutazione della risposta al trattamento

23 Criteri di risposta tradizionali WHO/ECOG 50% RECIST 30%

24 Criteri di Choi 10% 15% Criteri Choi: Modificazione del volume del tumore > del 10% Modificazione della densità della lesione espressa in Hounsfiekd Unit 15 % dopo 2 mesi di terapia

25 Choi s RECIST

26 Stessa dimensione ma < densità

27 Risposte eclatanti e precoci 0 +2 sett

28 Resistenza all Imatinib RESISTENZA PRIMARIA 10% a 6 mesi RESISTENZA SECONDARIA circa a 24 mesi Riconducibili a: Alterazione a livello molecolare Amplificazione gene KIT con iperespressione del recettore Mutazione della tasca enzimatica di c-kit (modifica del sito di legame)

29 GIST: RESISTENZA ALL IMATINIB L aumento di dose di IMATINIB a 800 mg/die porta un terzo dei pazienti alla risposta Ulteriore progressione il trattamento di scelta è il Sunitinib Il Sunitinib è più efficace su pazienti con mutazione dell esone 9 e WT

30 Sunitinib H 3 C O N H N CH 3 CH 3 F O N H CH 3 N H VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 KIT PDGFR-a PDGFR-b FLT-3 RET

31 Sunitinib VEGFR VEGF PDGF PDGFR VEGF Cellula vascolare endoteliale Pericita/Fibroblasto/cellula muscolo liscio vascolare PDGF Sunitinib Permeabilità vascolare Sopravvivenza, proliferazione e migrazione cellulare Formazione, maturazione di nuovi vasi Approvato anche per il trattamento del carcinoma renale

32 Regorafenib: efficacia clinica Il regorafenib, un agente orale che blocca multiple tirosin-chinasi implicate nell angiogenesi tumorale, ha ridotto il rischio di progressione tumorale del 73% in pazienti con GIST metastatico resistente ad entrambi Imatinib e Sunitinib La sopravvivenza libera da progressione è stata di 4.8 mesi con regorafenib, verso 0.9 mesi con terapia di supporto esclusiva (P <.0001) Il controllo di malattia è stato raggiunto in 52.6% dei pazienti trattati con regorafenib verso 9.1% dei pazienti trattati con terapia di supporto esclusiva. Demetri et al. Lancet 2013

33 GIST primitivo/resecabile

34 GIST: QUANDO LA CHIRURGIA? SI Sempre nella malattia localizzata quando è possibile ottenere la radicalità chirurgica se possibile evitare biopsia NO mai nella malattia metastatica raccomandazioni evitare sanguinamenti e rotture del tumore: in caso di rottura praticare ampio e profondo lavaggio

35 GIST: MANEGGIARE CON CAUTELA I GIST sono tumori fragili e presentano spesso una pseudocapsula La rottura della pseudocapsula può determinare sanguinamento ed effrazione tumorale

36 GIST resecato: terapia adiuvante

37 GIST primitivo/resecabile Fattori prognostici: a) dimensioni tumore b) indice mitotico c) rottura tumore d) sede anatomica (piccolo intestino > rischio dello stomaco)

38 Variabili continue

39 12 vs 36 mesi di Imatinib come terapia adiuvante in pazienti con GIST operabile ed alto rischio di recidiva (SSGXVIII/AIO) Joensuu H et al. Proc ASCO 2011;Abstract LBA1.

40 SSGXVIII: Disegno dello studio di fase III Joensuu H et al. Proc ASCO 2011;Abstract LBA1. Eligibilità GIST KIT-positivo all IIC Elevato rischio di recidiva per: - diametro tumorale >10 cm o - conta mitotica > 10 o - diametro > 5 cm + conta mitotica > 5 per campo o R (1:1) Imatinib x 12 mesi Follow-up - rottura tumorale spontanea alla chirurgia Imatinib x 36 mesi Follow-up

41 SSGXVIII: Sopravvivenza libera da recidiva e sopravvivenza globlale* Imatinib, 12 mesi (n = 199) Imatinib, 36 mesi (n = 198) Hazard ratio p-value 3-year RFS 60.1% 86.6% 5-year RFS 47.9% 65.6% 0.46 < year OS 94.0% 96.3% 5-year OS 81.7% 92.0% RFS = recurrence-free survival; OS = overall survival * Follow-up mediano a 54 mesi Joensuu H et al. Proc ASCO 2011;Abstract LBA1.

42 Conclusioni Imatinib è stato il primo esempio di terapia a bersaglio molecolare applicata ai tumori solidi Imatinib ha radicalmente cambiato la prognosi dei pazienti con GIST metastatico (ora ca. la metà vivi a 5 anni) Pazienti con GIST operato in maniera radicale ed elevato rischio di recidiva (diametro, mitosi, rottura tumorale) si giovano di un trattamento adiuvante con Imatinib x 3 anni Lo stato mutazionale indirizza il trattamento (KIT esone mg/die PDGFRA (D842V) no Imatinib perchè insensibile