Cellule staminali: il lungo e tortuoso percorso verso l applicazione terapeutica. Il punto di vista del farmacologo

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1 Periodico della Società Italiana di Farmacologia - fondata nel ANNO VIII n. 31 Settembre 2012 Riconosciuto con D.M. del MURST del 02/01/ Iscritta Prefettura di Milano n. 467 pag. 722 vol. 2 ISSN Cellule staminali: il lungo e tortuoso percorso verso l applicazione terapeutica. Il punto di vista del farmacologo Paolo Preziosi Professore Emerito di Farmacologia, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma La individuazione, circa 13 anni or sono, delle cellule staminali embrionali (embrionic human stem cells, hescs) (1) ha comportato, sulla spinta di un potente circuito mediatico-giornalistico, un inaudito fiorire di speranze per la cura di numerose gravi patologie, in particolare malattie del sistema nervoso centrale degenerative (SLA, malattia di Alzheimer, morbo di Parkinson) o immunoinfiammatorie (sclerosi a placche), patologie cardiovascolari (infarto del miocardio), oculari e gravi malattie metaboliche (diabete). La Food and Drug Administration (FDA) ha considerato i prodotti compresi nella cosiddetta medicina rigenerativa (ad es. le cellule staminali) alla stregua di farmaci secondo il Federal Food and Cosmetic Act del 1938 con successivi emendamenti, e prodotti biologici sotto il Public Health Service Act (2). In questa presentazione, dopo alcune informazioni di carattere generale, verranno prese in esame, alla stessa guisa di un farmaco, tutte le sperimentazioni cliniche attendibili finora compiute o in corso sulle cellule staminali autorizzate da Autorità regolatorie. Si riferirà anche di impieghi terapeutici non autorizzati, di pericoli dell utilizzo di cellule staminali in situazioni non proprie e di aspetti regolatori. 1. Le informazioni generali Le cellule staminali attualmente disponibili rientrano nelle seguenti tipologie: a) cellule staminali embrionali b) cellule staminali amniotiche, fetali, da cordone ombelicale, placenta c) cellule staminali autologhe d) cellule staminali cosiddette riprogrammate a) Cellule staminali embrionali Le cellule staminali embrionali derivano dalla massa delle cellule interne di blastocisti di embrioni soprannumerari ( spare ), originariamente creati a scopo di fecondazione assistita, al 4-6 giorno di sviluppo (3-6). Differiscono da quelle dei tessuti adulti per totipotenza (capacità cioè di produrre in vitro ed in vivo tutti i diversi tipi di cellule dell organismo e quindi dar luogo a progenie specializzate funzionali), proprietà clonogeniche e facilità a rinnovarsi (self renewing), crescere ed espandersi in coltura (1, 3, 6). Prova della totipotenza è il fatto che, iniettate sottocute, determinano teratomi costituiti da cellule dei tre foglietti embrionali, ectoderma, endoderma e mesoderma. La possibile formazione di teratomi è una delle potenziali azioni sfavorevoli delle hescs nell uso clinico. Poco noto è che l utilizzo di hescs comporta il contemporaneo impiego di terapie immunosoppressive. Per l utilizzo di cellule staminali embrionali, causa di continui e talora insuperabili problemi etici, sono state recentemente elaborate negli USA apposite linee guida (7, Quaderni della SIF (2012) vol

2 8). b) Cellule staminali amniotiche, fetali, da cordone ombelicale, placenta Di queste cellule non sono state accertate in maniera definitiva le caratteristiche (in specie, per quelle fetali, da aborti spontanei, e quelle da cordone, la totipotenza). Tentativi terapeutici sono stati effettuati con cellule amniotiche (9). Le cellule del cordone ombelicale che hanno apprezzabili caratteristiche sono in numero relativamente limitato e pertanto necessitano di espansione in vitro per poter fornire un numero di cellule sufficienti per impieghi autologhi o allogenici. In Italia è dichiarato che mancano ancora unità di sangue cordonale (10). È segnalato, in Gran Bretagna, un vero commercio di cordoni ombelicali, pagati fino a euro e con clampaggio precocemente eseguito (11). Cellule staminali di vario tipo possono essere ottenute da placente (12). Viene prospettato interesse nei riguardi di cellule da cordone riprogrammate di cui si dirà nel paragr. 1 d). c) Cellule staminali autologhe Li e Cles (13) distinguono nei tessuti adulti cellule quiescenti (fuori del ciclo cellulare ed in uno stato metabolico più basso) e cellule attive nel ciclo cellulare e in rapida proliferazione: follicolo pilifero, intestino, midollo emopoietico. Sono ottenibili da: midollo emopoietico, anche con raccolta periferica opportunamente stimolata (peripheral blood staminal cells, PBSC), utilizzate per la riparazione del midollo emopoietico dopo chemioablazione per emopatie; più recentemente, da ovaie (14), latte materno (15), polpa dentaria (16), ghiandole sudoripare e dotti (17) ed epitelio pigmentato della retina (18). Non si sa quale possibile sviluppo potranno avere cellule staminali ottenute dal polmone (19). Vi sono molte discussioni su cellule staminali ovariche che potrebbero 42 - Quaderni della SIF (2012) vol. 31 anche essere trasformate in ovociti (14) (si veda in d). Essendo state prospettate come principali aree di impiego delle cellule staminali autologhe, midollo emopoietico e cute a parte, il cuore ed il sistema nervoso centrale (SNC) se ne viene a dire in prosieguo, quale premessa alla trattazione delle sperimentazioni cliniche con esse nei successivi paragrafi. Cuore. Qualche anno appena dopo la scoperta delle cellule staminali embrionali sono iniziate ricerche per la possibilità di impiego di cellule staminali autologhe (ASC) in indagini riparative condotte a livello miocardico. Cellule staminali da midollo emopoietico, sangue, e più di recente muscolo scheletrico (mioblasti) o tessuto adiposo (cellule mesenchimali) sono state largamente sperimentate in animali, specie roditori, infartuati, sulla base che cellule progenitrici non cardiache di origine mesodermica avessero sufficiente plasticità di sviluppo per differenziarsi in cellule cardiache se inserite in una area appropriata. L impiego di tali cellule ha determinato miglioramento della funzione cardiaca in qualche caso, ma non generazione di nuovo muscolo cardiaco. È stato evidenziato comunque un ruolo chiave dei cardiomiociti nell ingegnerizzazione miocardica con cellule staminali (20). Cellule esprimenti proteine c-kit, Sca wt-1 (riespressione di Wilms tumor 1 gene) fluorescenti e Txb18 possono essere considerate una popolazione cellulare staminale o progenitrice derivante (wt-1 e Txb18) dall epicardio che ha la potenzialità di contribuire alla formazione di cardiomiociti differenziati terminali dopo infarto del miocardio nel topo (21). Un peptide, la timosina β4, può ripristinare il potenziale muscolare delle cellule progenitrici derivate dall epicardio con lesione (22, 23), e più recentemente sono state trovate attive altre piccole molecole (24). Sono state anche utilizzate cellule ottenute dal cuore umano ottenute con biopsie miocardiche e che hanno la caratteristica di aggregarsi in un insieme di cellule sferoidi (cardiosfere) (25). In realtà, gli indirizzi per una medicina riparativa per il cuore sono ancora poco chiari, in quanto, data la presenza di differenziati tessuti cardiaci (muscolare e di conduzione) sarebbe necessario utilizzare più tipi di cellule staminali per proprietà elettriche e di funzione muscolare. Ulteriori particolari verranno forniti nel paragrafo dedicato alle sperimentazioni per patologie cardiache autorizzate con l utilizzo di cellule autologhe di derivazione miocardica. Rimangono inoltre tuttora dubbi circa l inserimento anche di miocardiociti nella massa cardiaca residente (21, 26) e se essi possano piuttosto agire attraverso meccanismi paracrini (27). Sistema nervoso centrale (SNC). Specifici elementi cellulari presenti in alcune aree del SNC hanno caratteristiche di cellule staminali espandibili (ensc). Si tenga presente a riguardo che per neurogenesi si intende la generazione di un neurone da una cellula che si divide. Questa cellula può essere un precursore limitato (una cellula che può dividersi solo poche volte e dar luogo soltanto a neuroni) o una cellula staminale (una cellula che può dividersi molte volte capace di generare tutti i principali tipi cellulari dell organo in cui si trova, nel caso del SNC neuroni, astrociti e oligodendrociti). In effetti, la scoperta della neurogenesi negli adulti ha scatenato la ricerca e la scoperta di cellule staminali nervose (NSC), dapprima nel SNC in sviluppo e poi nell adulto (28). La neurogenesi nel cervello adulto si può facilmente rilevare in due aree del cervello dei mammiferi: la zona sub ventricolare (SVZ), che riveste i ventricoli laterali del cervello, dispone di cellule nervose staminali e di cellule nervose progenitrici e la zona sub granulare (SGZ) del giro dentato (che è parte dell ippocampo). La SVZ contribuisce alla risposta delle cellule in conseguenza di lesioni. È stato trovato che la SVZ dispone di cellule nervo-

3 se staminali (neural stem cells) e di cellule nervose progenitrici (neural progenitor cells), il bilancio tra le due essendo vitale per lo sviluppo normale del cervello. Si sa che la via del segnale Notch regola l autorinnovo delle cellule nervose staminali, mentre la via del segnale che fa capo al recettore dell epidermal growth factor (EGF) è legata alle cellule nervose progenitrici. Aguirre et al. (29) hanno trovato che queste vie interagiscono per mantenere un equilibrio fra le popolazioni di cellule nervose staminali e cellule nervose progenitrici attraverso una regolazione EGF mediata dal segnale Notch. Controversa è la presenza di cellule staminali nella neocortex adulta, la regione responsabile del linguaggio e del pensiero, con reperti parzialmente positivi di Ohira K et al. (30). Verrebbero generati interneuroni, capaci di modulare e sincronizzare l attività di neuroni principali che poi si disperdono in tutta la neocortex. Questo processo è raro in circostanze normali, ma fortemente aumentato dall ischemia (31). Sfortunatamente un incremento della neurogenesi da lesioni è di difficile documentazione sperimentale. Sforzi passati e presenti di trapiantare ensc o giovani neuroni in pazienti con malattie neurodegenerative hanno rappresentato solo deluse speranze, ma, più che ripristinare circuiti neuronali perduti (quali i neuroni di norma estendono fra localizzazioni molto precise a distanza di diversi centimetri) è stato rilevato che le cellule sembrano incorporarsi localmente nel tessuto, fornendo neurotrasmettitori ai neuroni rimanenti non ancora distrutti dalla malattia. Le cellule trapiantate peraltro possono essere meno capaci di incorporarsi in circuiti neuronali distinti ed anche in questo caso operare con effetti paracrini. In modelli animali di malattie neurodegenerative, l aumento di ensc può avere conseguenze benefiche in roditori ed in scimmie (32, 33, 34). Le cellule staminali autologhe possono essere espanse in coltura e questa loro caratteristica è l elemento portante del possibile loro più largo impiego, per il quale non è da prevedere un trattamento immunosoppressivo. Si ricorda a tal proposito che un composto, SteinRegenin (SR1) è stato del tutto recentemente trovato capace di stimolare l espansione di cellule CD34 con aumento di volte del numero di SC che servono per innestare il topo immunodeficiente; il meccanismo di tale fenomeno sarebbe relativo al blocco della attività del recettore arilcarbonioso (AhR) (35, 36). L inibizione di AhR potrebbe portare all espansione di altre cellule staminali dell adulto (ad es. cute, intestino, SNC) e possibilmente essere di rilevante importanza clinica, ad es, nei trapianti di cellule ematopoietiche. Nicchie di cellule staminali midollari con funzione di riduzione della immunodeficienza legata all età potrebbero essere stimolate con l insulin growth factor-1 (37). In tale contesto, sembra opportuno proseguire gli sforzi capaci di aumentare il numero di ensc quale importante contributo al progresso della medicina rigenerativa, tenuto conto della conservazione tra le specie delle cellule di cui si è detto. d) Cellule staminali riprogrammate (ips) Sono state ottenute, e rappresentano oggi un importante settore di ricerca, cellule staminali cosiddette riprogrammate (ips) (38, 39). L induzione di pluripotenza delle quali viene ottenuta attraverso la sovra espressione in cellule adulte o embrionali tardive (40) di alcuni geni mediante fattori di trascrizione (si veda in prosieguo). Cellule staminali embrionali di topo che al 7,5 giorni perdono la totipotenza possono essere riprogrammate mediante l esposizione al segnale LIF/STAT3 con modifiche associate del trascrittoma (RNA totale in una cellula), perdita della memoria fenotipica e della memoria trovata nelle cellule epiblastiche (40). Possono essere ottenuti: da fibroblasti epatociti funzionalmente maturi (41, 42), cardiomiociti (43-49), neuroni (50-52), cheratinociti (53-55), anche trasformabili in neuroni (56), condrociti (ed una sostanza di recente isolamento, la cartogenina, facilita tale formazione (57)), cellule ossee (58, 59); da adipociti miociti (60); da cellule venose coronariche cellule arteriose (61); dalle cellule ematiche, cellule staminali pluripotenti (62-64). In particolare, tali cellule ematiche possono essere riprogrammate per l introduzione dei fattori di trascrizione OCT3/4 [anche conosciuto come Pou 58f(1)], Sox 2, Klf4 e c-myc (altrimenti noto come OSKM). Cellule del cordone ombelicale possono essere trasformate in cardiomiociti mediante i fattori OCT 4, Sox2, NANOG e LIN 28 (65). Peraltro, reingegnerizzate mediante due soli fattori, OCT 4 e Sox2, potrebbero non acquisire tante mutazioni (66), con i vantaggi ricordati in prosieguo. Lo studio della formazione di tutte le strutture oculari sembra sia possibile con ips, derivanti da persone con specifici mutanti genotipici associati a malattie quali degenerazione maculare, retinite pigmentosa e glaucoma (67). La possibilità di ottenere elementi germinali maschili e femminili mediante manipolazioni cellulari senza geni addizionali ha suscitato preoccupazioni (68). L ottenimento di ips da pazienti con specifiche patologie consente di studiare meccanismi molecolari di queste malattie (schizofrenia, atrofia muscolare spinale) (69). Cellule staminali pluripotenti da fibroblasti cutanei di un bambino con atrofia muscolare progressiva espanse in coltura, mantennero genotipo e generarono motoneuroni con deficienze come quelle presentate dal bambino (69). ips generate da pazienti con la sclerosi laterale miotrofica (SLA) possono essere Quaderni della SIF (2012) vol

4 differenziate in motoneuroni (70). Caratteristiche differenziative tra hescs e ips e migliori metodi per ottenerle sono riportati da Zwaka TP (39). Malgrado l auspicato rilevante interesse terapeutico delle ips, e le possibilità di loro impiego all infuori di fattori etici, si stanno sempre più levando voci circa la mancata perfetta corrispondenza tra queste cellule e quelle staminali embrionali (39, 71, 72), tra cui anche la capacità di relazionarsi in prosieguo con strutture dell organismo cui vengano destinate (39). Inoltre vengono prospettati aspetti di antigenicità (39), possibile formazione di teratomi e non minori preoccupazioni per cancerogenicità (4, 55, 73). Orbene, Sox 2 è un cancer driving (74), kfl4 e c-myc sono anche implicati nella crescita neoplastica. Le cellule del cordone ombelicale possono come detto essere re-ingegnerizzate in ips mediante OCT 4 e Sox2 acquisendo un minor numero di mutazioni e quindi tali ips potrebbero essere meno prone a trasformarsi in cellule cancerose e pertanto più adatte all uso terapeutico (66). 2. Impiego delle cellule staminali in medicina riparativa. Principi generali La cosiddetta medicina rigenerativa ha rappresentato il grande sogno dopo la scoperta delle cellule staminali. Finora, ci si è soprattutto interessati alla terapia con sostituzione cellulare per malattie neurodegenerative. L approccio generale è stato innestare determinati tipi di cellule nelle aree interessate perché potessero essere incorporate nel tessuto e sostituire gli elementi cellulari perduti. Gli innesti possono essere rappresentati sia da hescs o progenie più dedicate di cellule staminali derivanti dalla differenziazione diretta di cellule staminali nervose (ensc). In particolare, sono stati usati, per il trapianto in pazienti con morbo di Parkinson, 44 - Quaderni della SIF (2012) vol. 31 già prima della scoperta delle cellule staminali, precursori di neuroni dopaminergici fetali umani, anche con risultati non negativi, sebbene siano oggetto di dibattito i miglioramenti ottenuti rispetto al placebo e gli effetti collaterali comprese le discinesie. L impiego di cellule staminali derivate da midollo osseo, sangue del cordone in trapianti autologhi ed eterologhi è altro problema. Diversi parametri riguardano l approccio specifico, come la fattibilità, della terapia di sostituzione basata sulle cellule staminali nelle lesioni midollari ed in altre patologie del SNC: 2.1. La decorrenza e la gravità della malattia. Ovviamente, più seria ed in fase avanzata è la sindrome, più facile è giustificare un trattamento invasivo sperimentale. Ad es., può essere più facile approvare una terapia di sostituzione con cellule staminali per patologie traumatiche spinali recenti, la malattia di Batten o la SLA che il morbo di Parkinson Il tipo di patologia. Nella SLA, la popolazione nervosa da sostituire è rappresentata da motoneuroni. È necessaria una chiara comprensione della malattia per generare questo tipo di neuroni. Nelle lesioni del midollo spinale e altri tipi di lesioni del SNC, possono essere richiesti come un possibile efficace bersaglio di riferimento oligodendrociti mielinizzati. Nello stroke ischemico, in cui sono perduti molti tipi di cellule, può essere necessario sostituire molti tipi cellulari. In questo caso, l ambiente leso può di per sé produrre segnali per dirigere la differenziazione di NSC verso i destini necessari e può essere ragionevole l impiego di innesti di NSC non precedentemente differenziati La quantità di cellule da innestare. Se sono necessarie elevate quantità di cellule da innestare, possono non essere sufficienti fonti adulti da donatori, in quanto le NSC adulte non possono essere espanse indefinitamente (almeno al presente). In questo caso, possono essere necessarie fonti di cellule staminali embrionali, per quanto si possa andare incontro alla probabilità di un aumento di crescita incontrollata nell ospite. Al presente, sono in corso diverse prove cliniche di cui si dirà in prosieguo L inclinazione è verso patologie molto gravi (ad es. malattia di Batten, SLA, completa lesione midollare a livello toracico). Queste prove stanno al presente valutando la sicurezza e la durata dell innesto. È difficile che dalle prove preliminari condotte a preferenza in casi di malattie gravi, ci si possa aspettare modifiche della malattia. Va notato che l esito atteso non è sempre la sostituzione di cellule nervose, ma, in alcuni casi, stimolazione dell angiogenesi, miglioramento del flusso ematico, rimielinizzazione, supporto trofico, ed immunomodulazione. La mancanza di progressi nella lotta verso molte malattie devastanti sta giustificando interventi invasivi senza una chiara comprensione degli esiti attesi La fonte di cellule. Alcune delle più notevoli strutture biotecnologiche negli USA autorizzate dalle Autorità regolatorie capaci di consentire l apporto di cellule staminali per interventi di medicina ripartiva sono Advanced Cell Technology, Stem Cell Inc., Neuralstem, ReNeuron. Geron aveva iniziato a condurre una fase I nella quale cellule progenitrici oligodendrociti derivati da hescs, venivano iniettate in pazienti con lesione completa del midollo spinale toracico. In prosieguo si daranno i particolari. Geron ha sospeso la sua attività per venir meno del finanziamento statale allo studio. Celltex Therapeutics è una discussa compagnia biotecnologica che ha sede in Houston, Texas, USA per la quale vi sono numerose evidenze che faccia praticare trattamenti con cellule staminali e la FDA considera un crimine iniettare senza autorizzazione cellule adulte in pazienti (2, 75).

5 Il California Institute for Regenerative Medicine in San Francisco, istituto pubblico, ha un ambizioso programma di ricerche ed impiego clinico delle cellule staminali, ma è stato fortemente colpito dalle restrizioni in seguito alla crisi economica per venir meno del contributo statale (77) e ciò ha portato la cessazione della sperimentazione clinica della Geron per mancanza di fondi. Cellule staminali embrionali per uso clinico sono studiate presso il King College in UK (78). Informazioni aggiuntive possono essere trovate a gov. In Italia Cell Factory, con certificazione GMP, parte del Centro di medicina trasfusionale dell IRCSS del Policlinico di Milano con anche l unità operativa Banca del sangue placentare con Unità pronte per il trapianto, fornisce cellule mesenchimali dal midollo emopoietico per trattamenti in neuro pazienti (79). La Stamina Foundation di Torino forniva per convenzione cellule staminali agli Spedali Riuniti di Brescia. È stata bloccata dai NAS per gravi inadempienze ed irregolarità (80). In successivi paragrafi verranno ricordate le sperimentazioni in corso con cellule staminali autorizzate da Autorità regolatorie USA (FDA) ed europee e sperimentazioni condotte senza tali autorizzazioni. I diversi sforzi controllati in corso mostrano che le autorità regolatorie iniziano a permettere interventi invasivi di medicina riparativa con cellule staminali embrionali e autologhe (le ips non sono attualmente utilizzate in sperimentazioni cliniche). Sebbene non sia conosciuto il meccanismo che può regolare possibili benefici terapeutici e malgrado il fatto che non siano ben definiti gli esiti dei trattamenti, la stagnazione terapeutica che investe molte malattie neurodegenerative ha spinto l attuazione di programmi clinici basati sulle cellule staminali. 3. Sperimentazioni di fase I con cellule staminali autorizzate da Enti regolatori a) per patologie neurodegenerative Considerazioni importanti relativamente alla traslazione all uomo della terapia con cellule staminali ad onta delle anche più approfondite indagini eseguite sugli animali sono le indubbie differenze fra specie, la problematica della necessità della immunosoppressione per evitare il rigetto e la durata della terapia, deviazioni evolutive delle cellule staminali in senso neoplastico, la necessità di una assoluta purezza delle cellule da iniettare, prodotte da industrie biotecnologiche specificamente riconosciute ed autorizzate dalle Autorità regolatorie, come ad es. alcune ricordate nel precedente paragrafo 2. Per quanto riguarda l impiego di cellule staminali umane nelle malattie neurodegenerative del SNC si tenga presente la possibile realizzazione di anticorpi che bloccano lingo 1, una molecola della superficie cellulare che impedisce alle cellule staminali del SNC inoculate di diventare oligodendrociti volti ad ottenere una rimielinizzazione, è implicata anche la via wnt intracellulare. A parte la problematica della immunosoppressione, si sta valutando se farmaci che inibiscono wnt possono accelerare la mielinizzazione. Risultano al presente 11 sperimentazioni su soggetti umani autorizzate da Autorità regolatorie. Può dirsi che, salvo una, che ha raggiunto la fase 2, le altre sono sostanzialmente in fase 1. I. Nel marzo 2008 è stata presentata una richiesta di sperimentazione, fondata su più di 24 studi su 2000 animali e racchiusa in pagine, volta a studiare l effetto di cellule staminali embrionali in pazienti con lesione del midollo spinale considerati A secondo la scala di danno midollare dalla American Spinal Injury Association. La ricerca, autorizzata dalla FDA (73) si stava svolgendo in 7 centri medici USA. Studi preclinici con cellule progenitrici degli oligodendrociti a livello di lesioni del midollo spinale in animali avevano dimostrato che queste cellule migrano attraverso il sito della lesione. Successivamente, maturano in oligodendrociti funzionali che rimielinizzano gli assoni e producono fattori neurotrofici, comportando una migliore locomozione degli animali trattati (81). La selezione dei pazienti è stata basata sulla perdita completa delle funzioni sensorie e motorie, con gli ultimi segmenti spinali integri da T3 a T10. Sono state iniettate, nel sito della lesione spinale di ciascun paziente, verificatasi 7-14 giorni prima, di cellule staminali sviluppate da Geron (GRNOPC1). Si tratta di precursori degli oligodendrociti, che hanno diverse funzioni nel SNC, compresa la produzione di mielina che consente una efficiente conduzione dell impulso nervoso. Gli oligodendrociti vengono perduti nelle lesioni del midollo spinale con conseguente perdita di mielina e di neuroni, ciò che disorganizza la conduzione dell impulso nervoso con conseguente paralisi. L end point primario dello studio è stato la sicurezza delle cellule iniettate, la procedura di iniezione, la concomitante necessaria immunosoppressione per un anno, mentre end point secondario è stata considerata l evoluzione della funzione neurologica. Scopo dell intero studio era rilevare se, nelle migliori condizioni di sicurezza, l iniezione di cellule staminali nella sede della lesione potesse favorirne la riparazione. Purtroppo, come detto, lo studio, serio e ben disegnato, è stato sospeso per indisponibilità di investimenti e di supporto (82, 83, 84). Le problematiche relative al trattamento di lesioni midollari sono trattate in un recente lavoro (85). II. Schwartz et al. (86) hanno effettuato una sperimentazione clinica di fase I/II su di un paziente con una rara forma di cecità, la malattia di Stargadt, che di regola colpisce Quaderni della SIF (2012) vol

6 i fanciulli, ed una forma di degenerazione maculare atrofica legata all età. Sono state utilizzate (iniezioni retiniche) cellule (ca 5000 per iniezione) fornite da Advanced Cell Technology, ed autorizzate dalla FDA per lo studio. Sono stati somministrati imunosoppressori. Sono stati ottenuti, a parte una ottima tolleranza, anche risultati clinici di un certo interesse tenuto conto della gravità e dell incurabilità della malattia, risultati peraltro ridimensionati e criticati da parte di altri studiosi (87, 88). III. Approvata dalle Autorità regolatorie della Gran Bretagna (Medicines and Health Care Products Regulatory Agency) è iniziata nel 2010 una sperimentazione clinica, con cellule staminali hescs nello stroke (PISCES: Pilot Investigation of Stem Cells in Stroke). Sarà condotta per 2 anni e rappresenta una opzione per sopravvissuti allo stroke, con la possibilità del ripristino di alcune funzioni perdute o deficitarie. Lo studio è seguito dal prof. K. Muir, Synapse Chair of Clinical Imaging, Università di Glasgow, in collaborazione con il gruppo Re- Neuron che sviluppa ed utilizza cellule staminali ottenute da cervelli fetali da cui sviluppa la sua ReN001 stem cell therapy. Le cellule saranno iniettate nella regione interessata del cervello mediante procedura neurochirurgica, ed è previsto un periodo di osservazione di 2 anni. Sono considerati pazienti con oltre 60 anni di età e scarso o nullo miglioramento 6-24 mesi dopo lo stroke. La natura delle procedure e le caratteristiche delle cellule ReN001 fan sì che i pazienti che parteciperanno al trial non riceveranno immunosoppressione dopo l iniezione delle cellule staminali (89). IV-VI. Due sperimentazioni (84) sono condotte sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) negli USA. Una sponsorizzata da una industria privata, la Neuralstem, sotto l egida della prof.ssa Eva Feldmannn, Professor of Neurology all Università del Michigan. Un altra iniziata a gennaio 2010 utilizzando cellule 46 - Quaderni della SIF (2012) vol. 31 staminali del paziente e seguita da un altra azienda biotecnologica, TCA terapia cellulare. Un altra fase I è iniziata in Italia (90) (si veda XI). VII. Una settima sperimentazione è finanziata e seguita in Gran Bretagna dal Medical Research Council e riguarda l uso di cellule staminali mesenchimali nella fase iniziale della sclerosi multipla, malattia autoimmune multifocale, con studi clinici condotti tra Cambridge e Londra. Le iniezioni non sono eseguite per via sistemica, ma limitatamente alle aree maggiormente individuate del danno. Sembra che l impiego di cellule staminali embrionali nella prima fase della malattia svolga piuttosto un ruolo immunosoppressore e lo stimolo a neuro riparazione si abbia solo nella fase esclusivamente degenerativa. Da ciò la grande difficoltà di impiego corretto delle cellule staminali a seconda della fase anatomopatologica ed evolutiva non sempre facilmente individuabili della malattia. Nella sclerosi a placche le cellule staminali potrebbero essere utili per promuovere la protezione tessutale e limitare la perdita di motoneuroni, con ciò ritardando per i pazienti il tempo della respirazione assistita e dell alimentazione artificiale (4). Sono necessarie peraltro le informazioni che si spera possano risultare da sperimentazioni cliniche effettuate o in corso (91, 92, 93). VIII. Una sperimentazione di fase I in pazienti con SLA utilizzando cellule staminali prelevate dal cervello di feto abortito spontaneamente al 3 mese, autorizzata dall Istituto Superiore di Sanità è appena iniziata nell IRCSS Casa sollievo della sofferenza di S. Pio (San Giovanni Rotondo), coordinata dai proff. Angelo Vescovi e Letizia Messina del Centro SLA dell Ospedale Maggiore di Novara. È stato trattato un primo paziente con di cellule staminali cerebrali. IX. Presso l Ospedale Policlinico di Milano è in corso una sperimentazione di cellule mesenchimali da midollo emopoietico in pazienti con una forma particolare e invalidante di Parkinson, la paralisi sopranucleare progressiva. Sono stati finora trattati due pazienti. Le cellule, fornite da Cell Factory del medesimo ospedale, vengono portate mediante catetere inserito nella femorale fino ai nuclei della base (79). I problemi per un razionale trattamento con cellule staminali nel Parkinson sono ampiamente considerati in un lavoro di Lindvall e Kokaia (94). Questi AA riferiscono esperienze con tessuto mesencefalico fetale umano risultanti da pazienti, ricerche da cui è stato documentato che i neuroni dopaminergici innestati reinnervano lo striato ed in alcuni pazienti danno luogo a benefici non irrilevanti anche per anni. Neuroni dopaminergici possono essere sviluppati da fonti differenti, comprese cellule somatiche riprogrammate. Rimangono interrogativi sulla capacità di queste cellule di fornire una reinnervazione funzionale e ripresa motoria di animali con modelli sperimentali di Parkinson. L innesto dovrebbe essere ben personalizzato sulla base delle condizioni del paziente e tenendo conto della possibile formazione, da parte di alcune cellule iniettate, di foci dopaminergici responsabili di discinesie o liberazione di dopamina in sede non propria. Occorre anche tener conto della presenza di elementi serotoninergici o potenzialmente tali nell inoculo. Viene proposta la inoculazione di elementi cellulari per putamen, con il minor numero possibile di neuroni serotoninergici e prevedendo una immunosoppressione per 12 mesi. X. Uno studio, iniziato agli Ospedali Civili di Brescia, sull impiego di cellule staminali su 19 pazienti affetti da patologie neurodegenerative, è stato bloccato dall Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) per inadeguatezza del laboratorio fornitrice delle cellule (Stamina Foundation) e diverse altre criticità, tra l altro assenza della

7 necessaria autorizzazione da parte delle Autorità regolatorie ed utilizzo solo di un parere favorevole del Comitato Etico dell ospedale (80). XI. A parte patologie del SNC, per il 2013 è prevista in Inghilterra la ricostruzione di una laringe utilizzando cellule staminali. Regenvox, come il progetto è chiamato, mira a ripristinare la voce, la deglutizione ed il respiro a soggetti con danno traumatico del loro apparato faringolaringeo (95). b) per patologie cardiache Diversi studi clinici preliminari sono stati condotti fin dai primi anni dalla scoperta delle cellule staminali embrionali prima con cellule di derivazione dal midollo emopoietico, poi da mioblasti e, più recentemente, con materiale proveniente da tessuto miocardico dallo stesso paziente. Le prove cliniche finora condotte hanno riguardato tre patologie cardiache, infarto acuto del miocardio, insufficienza cardiaca cronica e cardiomiopatia dilatativa. Tali indagini hanno dimostrato che nel complesso i trattamenti con cellule staminali sono sicuri, ma si è lungi dall avere una idea chiara circa la loro efficacia (46, 48-49, 96). Abbiamo al presente tre studi di fase I, condotti su cellule derivate da tessuti miocardici, ALCADIA (AutoLogous human CArdiac-Derived stem cells to treat Ischemic cardiomyopathy), di cui non si hanno notizie; SCIPIO (cardiac Stem Cells Infusion in Patients with Ischemic cardiomiopathy) (97); CADUCEUS (CArdiosphere Derived autologous stemcells to reverse ventricular disfunction) (25, 98). SCIPIO e CADUCEUS sono stati programmati per fattibilità e sicurezza della iniezione intracoronarica di cellule cardiache autologhe dopo infarto del miocardio. Risultati preliminari sono stati comunicati con la pubblicazione degli studi. Nello studio SCIPIO (16 pazienti) sono state utilizzate cellule esprimenti c-kit da tessuto atriale espiantato raccolte all atto della rivascolarizzazione. Quattro mesi dopo la rivascolarizzazione miocardica, su 14 pazienti valutati si è avuto un miglioramento significativo della frazione di eiezione ventricolare sinistra (da 30,3% a 38,3%, p<0,001), risultata ulteriormente migliorata in otto pazienti sottoposti a ecocardiografia dopo un anno. Non si ebbero miglioramenti della frazione di eiezione ventricolare in sette controlli non trattati. Furono anche osservati riduzione del 24% dell area di vecchi infarti e sostanziale miglioramento dei sintomi e della qualità della vita nei pazienti trattati. Non si ebbero eventi sfavorevoli. Nello studio CADUCEUS (17 pazienti) furono utilizzate cardiosfere coltivate da tessuto del ventricolo sinistro ottenuto mediante biopsie. Anche nei pazienti dello studio CA- DUCEUS è stata rilevata riduzione della massa cicatriziale miocardica (fino al 28% dopo 6 mesi e 42% dopo 12 mesi dal trattamento- indagini eseguite con risonanza magnetica, MRI), ma non un miglioramento della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. In tale studio sono stati osservati alcuni eventi avversi (un paziente ebbe infarti del miocardio ricorrenti; quattro necessitarono di interventi cardiaci supplementari, rivascolarizzazione miocardica (n 1) e impiego di defibrillatori (n 3). I due studi hanno la carenza di un ridotto numero di soggetti trattati e la mancanza di gruppi placebo, che si è ritenuto di non poter prendere in considerazione, dato che il trattamento era invasivo. Interessante è pertanto uno studio, recentemente pubblicato, effettuato su pazienti con ischemia cronica miocardica seria con optimum delle cure, trattati con iniezioni per via transendocardica con 100 milioni di cellule autologhe mononucleate (BMCs) in quanto lo studio è stato condotto con controlli riceventi placebo. Tale studio non ha fatto rilevare modifiche della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF), consumo massimo di ossigeno o reversibilità dei reperti SPECT (99). Nulla ancora si sa circa prove randomizzate in 150 pazienti con infarto utilizzando ACS, per l impiego delle quali è stato autorizzato dalla FDA Timothy H.(100). È degno di rilievo che al presente non si ha alcuna prova che cellule c-kit positive e cardiosfere si differenziano in cardiomiociti (21). Una rilevante problematica riguarda sede e modalità di somministrazione di cellule staminali in patologie cardiache (21). La somministrazione in situ, con certezza di raggiungere l area desiderata, necessita di sterno- o toracotomia; un approccio percutaneo epicardico con iniezioni intramiocardiche è una tecnologia che richiede opportuni adattamenti dei cateteri oggi esistenti; l utilizzo delle vie venose o arteriose comporta in ambo i casi bassa probabilità di apporto delle cellule alle aree desiderate e disseminazione nel sistema venoso delle cellule iniettate con conseguenze ignote e la somministrazione intraarteriosa può incontrare coronariche stenosate o aree miocardiche servite da tali coronarie con una reale sfida per l operatore. Si tenga presente che il costo di un protocollo con cellule di origine cardiaca costa all incirca US$ (84). c) Altre patologie In pazienti sottoposti a trapianto renale, l impiego di cellule staminali autologhe, confrontato con l anticorpo antirecettore della IL-2, ha fatto rilevare minore incidenza di reazioni acute, diminuito rischio di infezioni opportunistiche e miglior andamento della funzione renale ad un anno (101). Burt et al. (102) hanno riconosciuto una efficacia positiva di cellule staminali omologhe ottenute da midollo emopoietico in 19 pazienti con scleroderma diffuso (sclerosi sistemica) in confronto con ciclofosfamide una volta al mese (studio ASSIST di fase II, aperto e ran- Quaderni della SIF (2012) vol

8 domizzato). Rilievi a tali risultati sono stati avanzati da Sullivan et al. (103) relativamente al sistema di valutazione ed alla durata (breve) del follow up, ma a tali critiche hanno ribattuto Burt et al. (104). 4. Impieghi terapeutici di cellule staminali non autorizzati da Autorità regolatorie Pazienti affetti da gravi patologie, in uno stato più o meno avanzato e che non possono aspettare almeno un decennio per cominciare a poter disporre di indicazioni cliniche per le cellule staminali validate da sperimentazioni autorizzate, si rivolgono, in tutto il mondo, a centri (che si calcolano in circa 300), spesso impropriamente reclamizzati (diecine di siti web!), ove vengono praticati senza particolari controlli trattamenti con cellule staminali. Si può parlare così di un dolente turismo delle cellule staminali (100). Molte sperimentazioni sono state condotte in diverse parti del mondo con materiale ed in centri non validati. Per la SLA, risultati eclatanti vengono segnalati da un centro di Dubai tenuto dal chirurgo turco Deda (105, 106) e da un centro di Monterrey, in Messico, dove un gruppo di ricercatori sta studiando dal 2002 il trapianto di cellule staminali autologhe a livello della corteccia frontale. Questi ricercatori scrivono: Il trapianto di cellule staminali nella corteccia motoria ritarda la progressione di SLA e migliora la qualità della vita (107). XC-Center (www.xcell-center.com), con sedi a Colonia ed a Dusseldorf ha attirato da tutto il mondo a partire dal 2007, più di 3500 pazienti con 17 differenti tipi di malattie croniche degenerative comprese paralisi cerebrale, sclerosi multipla, malattia di Parkinson, malattia di Alzheimer, nonché autismo, cardiopatie e diabete (108). Pazienti con sclerosi multipla sono stati come detto trattati a Monterrey (107) ed in Costarica (50-70 pazienti) (100), con risultati dichiarati buoni. Un 48 - Quaderni della SIF (2012) vol. 31 caso di diabete di tipo I sarebbe stato trattato favorevolmente nel Perù. Un medico olandese che esercitava in Inghilterra è stato perseguito dall Ordine dei medici inglese per effettuare trattamenti con cellule staminali senza alcuna base dietro compenso (109). In Cina, esistono centinaia di centri (oltre 100 noti nel 2009) (110, 111, 112) nei quali vengono iniettate cellule staminali della più diversa origine, ma tre sono particolarmente noti: Shangai WA Optimum Health Care, una lussuosa struttura ben protetta da cancelli in una tra le più prestigiose aree residenziali di Shangai, segnala successi con l impiego di cellule staminali da cordone ombelicale o tessuto adiposo in una serie di malattie, dall autismo alla sclerosi multipla; ad es, si sostiene che 4-8 iniezioni potrebbero curare l Alzheimer, al prezzo di $ USA per iniezione. Per l autismo, viene effettuata una iniezione di cellule ottenute da tessuto adiposo (ca $, USA) seguita pochi giorni dopo da una iniezione di cellule da cordone ombelicale (ca $ USA). In Changchun, Tong Yuan stem cell sostiene di aver trattato oltre pazienti con le più diverse malattie, tra cui il Parkinson e trattare l autismo con 4 iniezioni di cellule staminali ottenute da feti abortiti. Beijng Puhua International offre per la cura dell autismo un protocollo di 4-5 iniezioni al costo di circa $ US. Il Ministro della Sanità cinese nel maggio 2009 ha classificato i trattamenti con cellule staminali come di alto rischio ed è richiesta, per qualsiasi impiego, l autorizzazione da parte di un apposito Comitato (112, 113). La disposizione è stata fortemente rinforzata il 10 gennaio di questo anno, ogni sperimentazione interrotta senza una previa apposita autorizzazione ed è stata posposta a luglio la presentazione di programmi per nuove sperimentazioni. Questa disposizione sembra aver avuto il valore di una grida di manzoniana memoria. Che si sappia, soltanto Beijng Puhua International dichiara di aver sospeso trattamenti con cellule staminali dopo l ordinanza del Governo (114). 5. Pericoli dell impiego di cellule staminali in situazioni non proprie A parte i costi dei trattamenti (prezzi medi circa US$, saliti in Cina anche a circa US$) ed i risultati come detto non controllabili dei trattamenti, possono esservi serie conseguenze di questi. Bruce Dabkin dell Università di California, Los Angeles, segnala come in pazienti trattati in centri cinesi siano state rilevate lesioni del midollo spinale, meningiti, complicazioni nervose ed infezioni a seguito di trattamenti con cellule staminali per malattie del sangue (100). Un bambino trattato nel 2001 con cellule staminali in Russia per atassia teleangectasica ha sviluppato nel 2005 tumore del cervello e del midollo spinale probabilmente derivato dalle cellule iniettate (100). Gravi disturbi ha avuto un bambino di 18 mesi con paralisi cerebrale per iniezione di staminali nel cervello in un ospedale privato di Dusseldorf (108). Il pericolo di tumori (72, 75, 117) e malattie autoimmunitarie (71, 117) è sempre possibile. 6. Problemi regolatori Come detto, la FDA ha considerato i prodotti compresi nella cosiddetta medicina rigenerativa (ad es. cellule staminali embrionali e non) alla stregua di farmaci (2). L attuale orientamento della FDA ha dovuto confrontarsi con un gran numero di cosiddetti centri anche negli USA (un centinaio) (114) nei quali si praticavano terapie con cellule staminali per lesioni del midollo spinale, SLA, sclerosi a placche etc, senza che fosse stata mai richiesta alla FDA l approvazione dei trattamenti praticati. La FDA è interve-

9 nuta bloccando per uno di questi centri avanzati l impiego di cellule staminali autologhe del midollo emopoietico e del liquido sinoviale e potenziale trasformazione di cellule mesenchimali in ossa, cartilagine o grasso (114). La FDA considera un crimine l iniezione di cellule staminali in pazienti senza l approvazione dell Agenzia (115, 116). Tribunali USA hanno recentemente deliberato il ruolo fondamentale della FDA per tali sperimentazioni (116, 117). Il 27 dicembre 2011 è stato arrestato un ricercatore universitario accusato di fornire cellule staminali per l impiego in terapie non approvate (118). La situazione è stata resa anche più confusa dalle prese di posizione di Società scientifiche, quali l International Cellular Medicine Society (ICMS) e l International Society for Stem Cell Research (ISSCR) (115). La ICMS con sede in Portland, Oregon, ha dato vita ad un registro aperto dei trattamenti, inteso come stanza di compensazione (clearing house) per attestazioni per pazienti e clinici. La IS- SCR ha elaborato specifiche linee guida (Guidelines for the conduct on Human Embrionic Stem Cell Research) (119). In particolare tali linee guida sono per la traslazione clinica di cellule staminali, fornendo raccomandazioni circa i problemi scientifici, clinici, regolatori, etici e societari che debbono essere presi in considerazione quando ci si muove dalla ricerca di base all impiego su pazienti. Su questa base la ISSCR ha anche messo a punto una serie di richieste che devono essere rivolte ai propri medici da parte di pazienti ai quali si vuole praticare trattamenti con cellule staminali, con impegno dei sanitari di fornire tutte le informazioni relative a tali cellule. ISSCR ha altresì deciso di espellere propri membri affiliati con cliniche che offrono trattamenti con cellule staminali senza prove e senza ottemperare strettamente alle Guidelines. Il 12% dei fondi che riceve la IS- SCR provengono dall industria, un rilievo che è stato sollevato dalla ICMS, peraltro successivamente ritrattato, avendo affermato la ICSSR che i fondi sono relativi a mantenere la ricerca di base e non supportare interessi industriali. La posizione della FDA relativamente alle società dette è tra critica e prudente. Precise disposizioni su terapie cellulari esistono in Europa ( ). Come detto, sono stati presi in UK provvedimenti seri a carico di un medico che faceva trattamenti con cellule staminali (109). Conclusioni Malgrado l enorme massa di dati sperimentali ed il generalizzato entusiasmo mediatico-giornalistico per le attese di terapie riparative con cellule staminali, si deve concludere che gli studi clinici finora compiuti o in corso rappresentano soltanto una incerta alba ed una indefinita prospettiva. Con ciò non vuol dirsi che non possano essere condotti nel migliore dei modi come trial clinici di alta classe. È stato peraltro fatto presente con onestà per non illudere tanti poveri pazienti, che la sola sicura e controllata terapia con cellule staminali di corrente impiego oggi è probabilmente solo rappresentata dal trapianto di cellule autologhe provenienti dal midollo osseo, dal sangue del cordone ombelicale o dal sangue periferico per il trattamento di serie patologie ematologiche (27). Ringrazio il Prof. Cesare Mancuso per la collaborazione editoriale. BIBLIOGRAFIA 1. Thomson JA. et al. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 282, , Cyranoski D. 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In totale sono arrivate 13 domande di cui 6 relativamente al sistema cardiovascolare, 5 relativamente al sistema nervoso e 2 per il sistema respiratorio. I progetti saranno esaminati da una commissione composta dal Presidente della SIF: Prof. Piero Canonico, dal responsabile del gruppo Farmacologia gender oriented della SIF: Prof. Flavia Franconi e dalla Dr. Delia Colombo (Novartis). La consegna dei premi avverrà a Roma il 15 novembre prossimo. Quaderni della SIF (2012) vol

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