Gestione clinica dei pazienti affetti da retinite pigmentosa

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1 Gestione clinica dei pazienti affetti da retinite pigmentosa L Ambulatorio Ipovisione Retinite Pigmentosa dell Azienda ULSS 15 Alta Padovana, attivo presso l U.O.A. di Oculistica del P.O. di Camposampiero (PD) utilizza attualmente diversi protocolli clinici e certificativi dedicati ai pazienti affetti da eredo-degenerazioni tapeto-retiniche, tra le quali la più frequente tipologia è rappresentata dalla Retinite Pigmentosa (RP). Le eredo-degenerazioni tapeto-retiniche sono considerate Malattie Rare, per le quali è prevista una specifica Certificazione che rende il paziente esente dal pagamento del ticket sanitario relativo a tutte le prestazioni diagnostico-terapeutiche oculistiche erogate dal Servizio Sanitario Nazionale. Nell ambito dell attività dell Ambulatorio Ipovisione Retinite Pigmentosa, la più consueta tipologia di Certificazione di Malattia Rara riguarda le Distrofie retiniche ereditarie (identificate con codice RFG110, relativo sia alle forme tipiche che atipiche di RP), seguita da quella concernente alle Distrofie ereditarie della coroide (codice RFG120). Descrizione sintetica della Retinite Pigmentosa Retinite Pigmentosa: problematiche epidemiologiche e ricadute clinico-terapeutiche Protocolli diagnostici specifici per pazienti con sospetto di Retinite Pigmentosa Protocolli terapeutici specifici per pazienti con Retinite Pigmentosa Filtri anti-fototossici a nanometri controllati Vitamina A palmitato Ossigeno-terapia iperbarica Revisione critica degli altri trattamenti per la Retinite Pigmentosa

2 Descrizione sintetica della Retinite Pigmentosa Nell ambito della terminologia classificativa delle eredo-degenerazioni tapeto-retiniche sono attualmente raggruppate una serie di malattie del segmento posteriore dell occhio. Le differenti forme di retinite pigmentosa (RP) rappresentano le eredo-degenerazioni tapeto-retiniche di più frequente riscontro clinico. La RP tipica rappresenta circa l 85% dei casi diagnosticati (Figura 1) ed è caratterizzata da un progressivo danno neuro-degenerativo a carico prevalentemente dei bastoncelli, i fotorecettori retinici dedicati alla visione notturna ed alla visione periferica. Nei pazienti colpiti da RP tipica in fase iniziale, i sintomi più frequentemente riferiti sono la riduzione delle capacità visive in situazioni di penombra (emeralopia), il restringimento del campo visivo e/o un marcato senso d abbagliamento (fotofobia). Quest ultima sintomatologia è presente anche nei pazienti affetti da RP atipica o inversa che rappresenta circa il 15% dei casi diagnosticati. Tali soggetti, come primo sintomo della malattia, spesso riferiscono anche una riduzione qualitativa e/o quantitativa della visione centrale, conseguente ad un prevalente coinvolgimento dei coni, i fotorecettori retinici dedicati a massimizzare l acuità visiva per lontano e per vicino (lettura/scrittura, riconoscimento dei volti, visione dei colori, etc.) (Figura 2). Figura 1. Retinografia a colori di un occhio affetto da RP tipica (eredo-degenerazione tapeto-retinica con prevalente coinvolgimento dei bastoncelli ovvero dei fotorecettori retinici periferici RP tipo rod-cone). Figura 2. Fluorangiografia retinica di un occhio affetto da RP atipica (eredo-degenerazione tapetoretinica con prevalente coinvolgimento dei coni ovvero dei fotorecettori retinici centrali RP tipo cone-rod). Dopo una fase iniziale quasi del tutto asintomatica, i pazienti cominciano a percepire crescenti difficoltà ad eseguire le normali attività della vita quotidiana (solitamente a partire dalla seconda o terza decade di vita e quindi in piena età scolastica o lavorativa) [1-5]. Le diverse forme di RP rappresentano un gruppo di disordini retinici estremamente eterogeneo, non solo dal punto di vista clinico, ma anche genetico essendo presenti tutte le possibilità di trasmissione ereditaria: autosomica dominante, autosomica recessiva e X-linked (ovvero legata al cromosoma X). Infatti, la malattia può colpire diversi membri oppure diverse generazioni di una stessa famiglia. Esistono, inoltre, forme sporadiche di RP, dovute verosimilmente a mutazioni intercorrenti durante il periodo di sviluppo embrionale della retina. Queste alterazioni eredo-degenerative dei fotorecettori retinici (tapetum) si manifestano più frequentemente come

3 un disturbo isolato, oppure possono far parte di quadri clinici più complessi ad interessamento sistemico (quali, ad esempio, RP associata a abetalipoprteineimia, malattia di Alstrom, sindrome di Bardet-Biedel, sindrome di Cockayane, malattia di Refsum, malattia di Laurence-Moon e le differenti tipologie di sindrome di Usher) [5]. I primi sintomi e/o l esordio clinico della patologia variano dalla prima infanzia all età adulta, dipendendo in parte dal tipo di RP. Il decorso naturale e la progressione della malattia risultano anch essi diversi ed imprevedibili, essendo correlati sia a fattori ereditari, quali l espressività e la penetranza genica, sia a fattori acquisiti come, ad esempio, quelli dipendenti dal livello d esposizione alle radiazione luminose nocive per il tessuto retinico (fototossicità) [5-9]. Riferimenti bibliografici 1. Pagon RA. Retinitis pigmentosa. Surv Ophthalmol 33: ; Jimenez-Sierra JM, Ogden TE, Van Boemel GB. Inherited retinal diseases. A diagnostic guide. The C.V. Mosby Company ed; De Crecchio G, Ambrosio G, Loffredo L, Alfieri MC. Distrofie pigmentarie retiniche: forme atipiche. Monografie della Società Oftalmologica Italiana. I.N.C. Editore, Roma, Italia; Turano KA, Geruschat DR, Sthal JW, Massorf RW. Perceived visual ability for independent mobility in persons with retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci 40: ; Parmeggiani F. Retinopatia pigmentosa: inquadramento clinico e terapeutico. In: Parmeggiani F, Milan E, Steindler P (ed.): La gestione clinica e riabilitativa del paziente ipovedente. Fabiano Editore, Canelli (AT); pp: 81-88; Yuong RW. The family of the sunlight-related eye diseases. Optom Vis Sci 71: ; Miller D. Optics of the normal eye. In: Podos SM, Yanoff M (ed.) Textbook of Ophthalmology. Optics and Refraction. A User- Friendly Guide. Vol. 1. Gower Medical Publishing, pp: ; Miller D. Light damage to the eye. In: Podos SM, Yanoff M (ed.) Textbook of Ophthalmology. Optics and Refraction. A User- Friendly Guide. Vol. 1. Gower Medical Publishing, pp: ; Wenzel A, Grimm C, Samardzija M, Reme CE. Molecular mechanisms of light-induced photoreceptor apoptosis and neuroprotection for retinal degeneration. Prog Retin Eye Res 24: ; 2005.

4 Retinite Pigmentosa: problematiche epidemiologiche e ricadute clinicoterapeutiche Nella realtà territoriale del Veneto, come anche nelle restanti Regioni Italiane, le diverse forme di RP sono troppo spesso non diagnosticate o non certificate. In Italia, i dati epidemiologici relativi alla RP risultano tuttora frammentari e difficilmente reperibili, nonostante che, dal 2006, siano stati attivati diversi Registri Regionali o Interregionali dedicati alle Malattie Rare. In qualità di Centro Regionale ed Interregionale di riferimento per la Retinite Pigmentosa (Deliberazioni della Giunta della Regione Veneto N del 30/12/2003 e N del 03/07/2007), l Ambulatorio Ipovisione Retinite Pigmentosa dell Azienda ULSS 15 Alta Padovana è tenuto a supportare la Direzione Piani e Programmi Socio- Sanitari della Regione Veneto nella definizione del contesto epidemiologico di riferimento (Deliberazione della Giunta della Regione Veneto N. 448 del 24/02/2009), anche se non è ancora possibile accedere alla totalità dei dati disponibili presso il Registro delle Malattie Rare del Veneto (vedi Stime registro nel sito In ogni caso, considerando l incidenza di RP riportata negli altri Paesi Europei (Gran Bretagna, Norvegia, Francia, Danimarca, Slovenia, Spagna e Germania) abitati, come il Veneto, da popolazioni di ceppo prevalentemente Caucasico [1-11], tale patologia appare fortemente sottostimate dal Sistema Sanitario Regionale. Infatti, poiché è quantificabile l esistenza di 1 caso di RP ogni 4000 abitanti, una proiezione realistica indicherebbe la presenza di almeno 1200 pazienti affetti da RP tra la popolazione totale del Veneto (di circa 4.8 milioni di persone) mentre, verosimilmente, tra i residenti della Regione Veneto non sono stati finora certificati più di casi di RP. Sebbene le numerosità di tale lacuna appaia di entità relativamente modesta (circa persone), la mancanza di un adeguato inquadramento diagnostico ed epidemiologico in oltre la metà dei pazienti Veneti affetti da RP è d importanza critica, soprattutto considerando gli aspetti socio-sanitari di una malattia neurodegenerativa con problematiche assistenziali molto complesse. Infatti, la RP è una patologia spesso gravemente invalidante, progressivamente più severa già in età scolastica o lavorativa ed, in molti casi, correlata a significativi rischi procreativi di trasmissione ereditaria. La maggiore attenzione, che dovrebbe essere dedicata alle suddette problematiche epidemiologiche da parte del Sistema Sanitario Italiano, risulta essere una condizione necessaria affinché si possa procedere verso una accurata fenotipizzazione clinica di ciascun paziente con sospetta o accertata diagnosi di RP. Infatti, proprio quest ultimo punto critico rappresenta un presupposto imprescindibile per poter [12-25]: - realizzare un registro differenziato delle varie forme cliniche di RP riguardante non solo il singolo paziente ma anche il suo albero genealogico; - effettuare uno scrupoloso bio-banking del DNA dei pazienti per poter essere pronti ad attuare in modo appropriato quelle strategie di diagnosi molecolare dedicate alle nuove frontiere terapeutiche della RP (sistemi nanotecnologici intra-vitreali per il rilascio continuativo e mirato di farmaci neurotrofici, cellule staminali o pre-staminali retiniche e/o terapie geniche transfettanti diverse parti del DNA umano), che necessitano di ricerche territoriali mirate all interno di ciascuna etnia proprio a causa della grande numerosità e variabilità razziale dei geni-malattia causativi di RP.

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6 Protocolli diagnostici specifici per pazienti con sospetto di Retinite Pigmentosa (1) protocollo diagnostico di base, durante il quale sono eseguiti i seguenti esami clinici e strumentali, considerati necessari per un prima diagnosi di RP: - valutazione della acuità visiva, - esame del campo visivo, - elettroretinogramma. (2) protocollo diagnostico di secondo livello, durante il quale sono eseguiti ulteriori esami clinici e strumentali, considerati necessari nei casi di difficile inquadramento diagnostico per RP: - valutazione della sensibilità al contrasto, - tomografia a coerenza ottica della retina (esame OCT, Optical Coherence Tomography), - micro-elettroretinogramma, - elettroretinogramma multifocale. Queste ultime indagini diagnostiche possono essere seguite da altri esami, considerati complementari per la diagnosi di RP, ma talvolta utili per un adeguata diagnosi differenziale e/o per una possibile diagnosi molecolare: - retinografia a colori, - esame microperimetrico, - retinografia ad autofluorescenza (oftalmoscopio a scansione laser confocale), - fluorangiografia retinica, - esame audiometro, - esame olfattometrico, - ecografia renale, - prelievo ematico per l eventuale estrazione di DNA e la ricerca di mutazioni genetiche. [Estratto e modificato dai verbali della Riunione del Comitato Scientifico Nazionale di Retina Italia ONLUS Federazione Italiana per la lotta alle distrofie retiniche del 23 maggio 2009].

7 Protocolli terapeutici specifici per pazienti con Retinite Pigmentosa Prima di focalizzare i possibili protocolli terapeutici dedicati ai pazienti affetti da RP, appare opportuno sottolineare che la terapia della RP è ancora un problema non risolto, nonostante i numerosi tentativi finora condotti. Infatti, non esiste a tutt oggi alcun trattamento per la RP che si sia dimostrato inequivocabilmente efficace in tutti i pazienti utilizzando i criteri di giudizio basati su evidenze oggettive e considerazioni analitiche di tipo statistico. Quindi non sono attualmente presenti a livello nazionale ed internazionale linee guida terapeutiche per la RP basate su trattamenti scientificamente comprovati. Tuttavia, l Ambulatorio Ipovisione Retinite Pigmentosa dell Azienda ULSS 15 Alta Padovana è in grado di consigliare ai pazienti diversi possibili strategie potenzialmente in grado di rallentare il deterioramento delle capacità visive secondario alla degenerazione retinica propria della RP, indicando anche le più plausibili prospettive future di trattamento. In attesa dell effettiva fattibilità delle nuove frontiere terapeutiche quali, principalmente, la terapia genetica intra-oculare, la somministrazione di fattori neurotrofici mediante sistemi miniaturizzati intra-vitreali, l impianto di microchip retinici di tipo nanotecnologico, l inserimento intra-retinico di cellule staminali, è proprio la mancanza di trattamenti efficaci nei confronti della RP che rende opportuno (soprattutto nei casi precocemente diagnosticati) un approccio complessivo basato anche sulle evidenze sperimentali e/o cliniche riguardanti: - lenti filtranti anti-fototossiche a nanometri controllati, - vitamina A palmitato, - ossigeno-terapia iperbarica. Nel corso dell effettuazione di tutte queste opportunità terapeutiche, non appare solitamente controindicata l eventuale associazione con supplementazione dietetica di integratori ad azione antiossidante, immuno-modulatrice e/o coadiuvante del microcircolo capillare retinico (sebbene non esista nessun dato medico-scientifico a sostegno della loro reale efficacia).

8 Filtri anti-fototossici a nanometri controllati Il rationale clinico per l utilizzo di queste lenti filtranti foto-selettive è basato sulla possibilità di ridurre l effetto tossico che la luce provoca a livello retinico. La luce solare come anche alcune sorgenti luminose artificiali (in particolare le luci alogene) emettono un range molto ampio di lunghezze d'onda (λ), che in parte risulta dannoso per la retina: i. raggi ultravioletti (radiazioni con λ = nanometri); ii. luce blu ad alta energia (radiazioni con λ = nanometri). La foto-tossicità retinica di tali radiazioni luminose è stata dimostrata su modelli sperimentali di RP. L utilizzo continuativo dei filtri a nanometri controllati è in grado di ridurre marcatamente l arrivo a livello retinico sia delle radiazioni ultraviolette sia delle luci blu, suggerendo un loro possibile rationale preventivo nei confronti della RP. Negli ultimi anni, queste specifiche lenti medicali sono state rese disponibili in numerose colorazioni da cui dipende il blocco delle varie lunghezze d onda luminose. Esse possono essere usate sia in ambienti esterni (lenti scure) che interni (lenti chiare), aumentando la sensibilità al contrasto e riducendo il senso d abbagliamento e la fotofobia nella grande maggioranza dei pazienti con RP. Tali possibilità sottolineano anche l importanza riabilitativa dei filtri a nanometri controllati, per ottimizzare la qualità della visione nelle persone colpite da RP, che sono fortemente consigliati ad una prova soggettiva delle lenti prima della loro scelta definitiva [1-4]. Vitamina A palmitato In alcune casistiche di pazienti con RP trattati, in modo continuativo, mediante supplementazione dietetica per via orale con vitamina A ad alti dosaggi ( Unità Internazionali al giorno) sono stati talvolta osservati risultati abbastanza soddisfacenti nella stabilizzazione del quadro campimetricofunzionale, oftalmoscopico ed elettroretinografico [5-9]. La terapia con vitamina A, eseguita a mediolungo termine, deve sempre essere preceduta ed accompagnata da periodici controlli ematochimici della funzionalità epatica, talvolta alterata per problemi di accumulo del farmaco (in tale eventualità in farmaco deve essere immediatamente sospeso) [3]. Il medesimo gruppo di ricerca che ha riportato i risultati citati in precedenza, ha successivamente evidenziato come nei pazienti affetti da RP in trattamento con vitamina A, la supplementazione dietetica per via orale mediante acido docosaesaenoico (DHA, 1200 mg al giorno), un acido grasso della classe omega-3, abbia ulteriormente rafforzato le possibilità di rallentare la progressione della RP in casi clinici selezionati [8-11]. Ossigeno-terapia iperbarica In alcune casistiche di pazienti affetti da RP e periodicamente sottoposti, in modo continuativo, a sedute di camera iperbarica (90 minuti di O 2 al giorno, a 2.2 AtA atmosfere assolute, per 5 giorni alla settimana per 1 mese, 1 settimana al mese per i successivi 11 mesi, 1 settimana ogni 3 mesi per i successivi 2 anni) sono stati talvolta osservati risultati soddisfacenti a lungo termine (10 anni) nella stabilizzazione del quadro campimetrico-funzionale, oftalmoscopico ed elettroretinografico. Questo protocollo curativo con sedute di ossigeno-terapia iperbarica ha evidenziato, in casi clinici selezionati di RP, una maggiore possibilità di rallentare la progressione della malattia rispetto al trattamento con vitamina A ad alti dosaggi [12, 13]. Infine, l Ambulatorio Ipovisione Retinite Pigmentosa dell Azienda ULSS 15 Alta Padovana è in grado di

9 consigliare ai pazienti la più opportuna gestione diagnostico-terapeutica personalizzata delle patologie oculari che più frequentemente complicano il quadro clinico di RP quali, principalmente: - la cataratta (la cui insorgenza non deve essere considerata sinonimo d intervento d estrazione chirurgica specie nei casi lieve e/o limitata opacizzazione del cristallino) [14]; - l edema maculare cistoide (di tipo degenerativo, trazionale e/o post-chirurgico la cui evoluzione appare talvolta controllabile mediante l utilizzo di inibitori dell anidrasi carbonica [15]. Revisione critica degli altri trattamenti per la Retinite Pigmentosa Fin dall inizio del 900 sono stati proposti e valutati oltre 50 tipi di trattamenti diversi per la RP. Purtroppo, per nessuno di essi è stata mai comprovata una reale validità terapeutica utilizzando i parametri d efficacia dettati dalla evidence-based medicine, ovvero considerando i risultati di studi medico-clinici basati su evidenze scientifiche di tipo statistico. Schematicamente, possiamo ricordare alcuni di questi approcci (terapie chirurgiche, farmacologiche e con agenti fisici) che, attualmente, non sono consigliati dai Sistemi Sanitari dei Paesi ad elevato tasso di sviluppo socio-economico (USA, Canada, Australia e Paesi appartenenti alla Comunità Europea): interventi di cosiddetta chirurgia rivitalizzante retinica mediante innesti retro-coroideali di tipo autologo o eterologo, iniezioni para-chirurgiche di diversi farmaci o molecole in sede intra-vitreale, peri- o retro-bulbare e sotto-congiuntivale, miscele vitaminiche, miscele enzimatiche, aminoacidi, sali minerali, L-Dopa, estratti lipoidei di retina, miscele di gangliosidi o di nucleotidi, vasodilatatori, emoreologici, antiaggreganti piastrinici, inibitori dell anidrasi carbonica, sostanze antiossidanti, agenti immunomodulatori, qualsiasi tipologia di laser-terapia, magnetoterapia, ultrasuoni, agopuntura, elettro-stimolazione, eccetera. In particolare, Tra il 1993 ed il 1997 a Cuba, era stata proposta una nuova metodica terapeutica combinata, specifica per pazienti affetti da RP. Il cosiddetto trattamento Cubano consiste in: i. trattamento chirurgico, denominato rivitalizzante, che consiste nell inserzione di ampi lembi di tessuto adipo-vascolare orbitario autologo a livello del letto sclerocoroideale medio periferico per un estensione di circa 180 ; ii. 1 o 2 sedute di ozonoterapia per via endovenosa ogni anno; iii trattamenti elettrostimolativi cranio-orbitari ogni anno; iv. somministrazione sistemica personalizzata di alcuni farmaci ad azione di volta in volta emorelogica, antiischemica cellulare, antiossidante e/o immunomodulatrice. I risultati, riportati in 195 pazienti, sono stati confrontati con l evoluzione naturale della RP e si sono rivelati relativamente incoraggianti, soprattutto nei pazienti affetti dagli stadi iniziali della malattia: dopo l intervento l acuità visiva migliorava (anche se in maniera statisticamente non significativa), mentre il campo visivo (eseguito peraltro soltanto con metodiche cinetiche non computerizzate) appariva migliorato o stabilizzato in circa il 90% dei pazienti studiati [16-20]. Nonostante questi dati, basati sulla comparazione di valutazioni funzionali ma non elettroretinografiche, attualmente questa metodica di trattamento della RP, come anche altre simili strategie chirurgiche che ne sono derivate non sono effettuati in nessun Centro di Riferimento Europeo o Nordamericano per la RP. Si includono tra le cosiddette terapia simil-cubane: i. il trattamento Russo (eseguito mediante innesti retro-coroideali di estratti polverizzati di materiale biologico e tuttora proposto da alcune strutture sanitarie private della Repubblica di San Marino); ii. il trattamento Cubano modificato (eseguito mediante interventi d innesto adipo-vascolare in sede retro-coroideale limitati a circa 20 di circonferenza bulbare e talvolta proposto anche da alcune strutture sanitarie private Italiane). In considerazione della revisione critica cui sono stati sottoposti i profili d efficacia e/o sicurezza del

10 trattamento Cubano [21-26] e degli altri numerosi approcci terapeutici per la RP citati in precedenza, nessuno di essi appare attualmente consigliabile [3], anche se esistono casi aneddotici di pazienti affetti da RP che riferiscono un soggettivo miglioramento della loro capacità visiva dopo l effettuazione di alcuni dei suddetti trattamenti. Riferimenti bibliografici 1. Miller D. Light damage to the eye. In: Podos SM, Yanoff M (ed.) Textbook of Ophthalmology. Optics and Refraction. A User- Friendly Guide. Vol. 1. Gower Medical Publishing, pp: ; Yuong RW. The family of the sunlight-related eye diseases. Optom Vis Sci 71: ; Parmeggiani F. Retinopatia pigmentosa: inquadramento clinico e terapeutico. In: Parmeggiani F, Milan E, Steindler P (ed.): La gestione clinica e riabilitativa del paziente ipovedente. Fabiano Editore, Canelli (AT); pp: 81-88; Wenzel A, Grimm C, Samardzija M, Reme CE. Molecular mechanisms of light-induced photoreceptor apoptosis and neuroprotection for retinal degeneration. Prog Retin Eye Res 24: ; Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Hayes KC, Nicholson BW, Weigel-DiFranco C, Willett W. A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 111: ; Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Hayes KC, Nicholson BW, Weigel-DiFrano C, Willett W. Vitamin A supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 111: ; Sibulesky L, Hayes KC, Pronczuk A, Weigel-DiFranco C, Rosner B, Berson EL. Safety of <7500 RE (<25000 IU) vitamin A daily in adults with retinitis pigmentosa. Am J Clin Nutr 69: ; Hartong DT, Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet 18; 368: ; Berson EL. Long-term visual prognoses in patients with retinitis pigmentosa: the Ludwig von Sallmann lecture. Exp Eye Res 85: 7-14; Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Weigel-DiFranco C, Moser A, Brockhurst RJ, Hayes KC, Johnson CA, Anderson EJ, Gaudio AR, Willett WC, Schaefer EJ. Clinical trial of docosahexaenoic acid in patients with retinitis pigmentosa receiving vitamin A treatment. Arch Ophthalmol 122: ; Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Weigel-DiFranco C, Moser A, Brockhurst RJ, Hayes KC, Johnson CA, Anderson EJ, Gaudio AR, Willett WC, Schaefer EJ. Further evaluation of docosahexaenoic acid in patients with retinitis pigmentosa receiving vitamin A treatment: subgroup analyses. Arch Ophthalmol 122: ; Vingolo EM, Pelaia P, Forte R, Rocco M, Giusti C, Rispoli E. Does hyperbaric oxygen (HBO) delivery rescue retinal photoreceptors in retinitis pigmentosa? Doc Ophthalmol 97: 33-39; Vingolo EM, Rocco M, Grenga P, Salvatore S, Pelaia P. Slowing the degenerative process, long lasting effect of hyperbaric oxygen therapy in retinitis pigmentosa. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 246: 93-98; Steindler P, Parmeggiani F, De Geronimo F, De Nadai K, Milan E, Miorin S. Eredo-degenerazioni tapeto-retiniche e cataratta. Ottica Fisiopatologica 3: ; Fishman GA, Apushkin MA. Continued use of dorzolamide for the treatment of cystoid macular oedema in patients with retinitis pigmentosa. Br J Ophthalmol 91: ; Peláez O, Alemán T, Moreno N. Computerized evaluation of visual fields from retinitis pigmentosa patients operated on by revitalizing surgery: three years of follow up. I Provincial Retinitis Pigmentosa meeting, Havana, Cuba, June; Peláez O, Sarmiento JA, Herrera M, Alemán T, Moreno N, Mendoza MA. Retinosis pigmentaria. Experiencia Cubana (eds.). Istituto Cubano del Libro - Editorial Cientifico-Tecnica; Peláez O. Evaluation of patients with retinitis pigmentosa receiving electric stimulation, ozonated blood, and ocular surgery in Cuba. Arch Ophthalmol 115: 133; Peláez O. In reply to GERDING H, MD: Evaluation of patients with retinitis pigmentosa receiving electric stimulation, ozonated blood, and ocular surgery in Cuba. Arch Ophthalmol 115: ; Moreno N, Peláez O, Caballero M. Alteraciones maculares en la retinosis pigmentaria. Experiencia Cubana. XXII Pan- American Congress of Ophthalmology, Orlando, Florida, USA, October 24-27; Berger W, Haase W, Gerding H. Aktiv-passive motilitätsstörungen nach augenmuskeloperationen gegen retinopathia pigmentosa ( Kuba-therapie ). Z Prakt Augenheilkd 15: ; Berson EL, Remulla JFC, Rosner B, Sandberg MA, Weigel D, Franco C. Evaluation of patients with retinitis pigmentosa receiving electric stimulation, ozonated blood, and ocular surgery in Cuba. Arch Ophthalmol 114: ; 1996.

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