Dai farmaci sintomatici ai farmaci disease-modifying

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1 Dai farmaci sintomatici ai farmaci disease-modifying Aggiornamento OMCT per medici generalisti Manno, 17 Gennaio 2013 Luca Pasina Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano

2 Anticolinesterasici Donepezil, rivastigmina, galantamina: sono farmaci che rallentano la degradazione dell acetilcolina a livello del sistema nervoso centrale. Migliorano la trasmissione colinergica, che è coinvolta nei processi della memoria e dell apprendimento Efficacia: piccoli miglioramenti nelle facoltà cognitive fino a 6 mesi di trattamento nei soggetti con malattia di Alzheimer di grado lievemoderato. Nessuna differenza di efficacia fra i 3 anticolinesterasici. Birks, Cochrane 2009 Dati discordanti su valutazione clinica globale, attività strumentali e sintomi comportamentali: negli studi non sponsorizzati il farmaco non è risultato più efficace del placebo Gilstad, JAGS 2008

3 Anticolinesterasici Ruolo nel trattamento AD è oggetto di dibattito, soprattutto in relazione alla reale utilità clinica. Benefici misurabili attraverso scale sono minimi e di breve durata. Raccomandazioni favorevoli all uso anticolinesterasici non sembrano essere basate su evidenze solide ADAS-cog (0-70): miglioramenti rispetto al placebo di punti sono marginali dal punto di vista clinico (perdita media in un anno è di 7-11) MMSE (0-30): miglioramenti rispetto al placebo di , perdita media in 1 anno 2-4 punti Kaduszkievicz, BMJ 2005 Nessuna efficacia nel ritardare l istituzionalizzazione (42% donepezil vs 44% placebo, p=0.4) o la progressione della disabilità (58% donepezil vs 59% placebo, p=0.4) a 3 anni Courtney, Lancet 2004

4 Funzioni cognitive (MMSE) improvement DIGIS Evaluable Rogers, AD2000, 2004 Winblad, 2000 MMSE score change % % -3 73% percentages refer to proportion of subjects at the end of the study % -6-7 Months worsening 58% 18% Tettamanti, 2006

5 Anticolinesterasici Elevato tasso di prescrizione antcolinesterasici (circa 30% in Italia) in soggetti con mild cognitive impairment, anche in assenza di evidenze favorevoli a supportarne utilità: nessun miglioramento facoltà cognitive o riduzione rischio d insorgenza della malattia di Alzheimer Frisoni, Int J Geriatr Psychiatry 2006; Birks, Cochrane 2006 MCI malattia di Alzheimer: Anticolinesterasico: 13% (2 anni); 25% (3 anni) Placebo: 18% (2 anni); 28% (3 anni) Tollerabilità: maggior tasso mortalità fra i trattati Raschetti, Plos Medicine 2007

6 Obiettivo: valutare rischio di bradicardia, sincope, inserimento di pacemaker permanente, fratture dell anca in soggetti in trattamento con anticolinesterasici soggetti senza precedenti episodi di sincope e nuovi al trattamento con anticolinesterasici ( ) Aumento significativo del rischio di Sincope RR=1.81 (CI 95% ); Bradicardia RR= 2.08 (CI 95% ); Inserimento pacemaker permanente RR= 1.72 (CI 95% ); Fratture dell anca RR=1.21 (CI 95% ) Ipotesi: aumentata disponibilità di acetilcolina Gill, Arch Intern Med 2009

7 Memantina Modula gli effetti dei livelli elevati di glutammato che possono causare danno neuronale (antagonista del glutammato sui recettori NMDA) Approvata per il trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave. Piccoli benefici vs placebo a 6 mesi Piccoli miglioramenti nella misura delle facoltà cognitive, attività strumentali, sintomi comportamentali e alla valutazione clinica globale. McShane, Cochrane 2009 Inefficace nelle forme lievi di Alzheimer o nel decadimento cognitivo di grado lieve, nonostante il crescente utilizzo off-label. Schneider, Arch Neurol 2011 Terapia di associazione con donepezil nelle forme di Alzheimer di tipo moderato-grave non offre alcun vantaggio a distanza di 1 anno rispetto a donepezil (ugualmente efficace vs memantina) Howard, NEJM 2012

8 Farmaci disease-modifying Farmaci che hanno un effetto sulla patogenesi della malattia, ritardandone lo sviluppo o rallentandone il decorso Mani, Stat Med 2004; Cummings, Alzheimer s & Dementia 2009 Farmaco sintomatico Farmaco disease-modyfing Cummings, Alzheimer s & Dementia 2009

9 Strategie fallite FANS Vitamina E, Estrogeni, DHA (omega 3) Glitazoni Inibitori delle secretasi, Vaccino, Anticorpi (FANS, glitazoni, statine) Litio, acido valproico Latrepirdina Infiammazione Stress ossidativo Resistenza insulina β-amiloide Proteina Tau Attività mitocondriale Morte neurone

10 Soppressione della risposta infiammatoria centrale

11 Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) Dato epidemiologico aveva evidenziato una più bassa prevalenza d uso di FANS nei soggetti con AD. Soggetti con osteoartrosi sembravano protetti dal rischio di demenza. Protezione attribuita all uso dei FANS Metanalisi studi osservazionali: uso FANS a lungo termine (>2 anni) è associato ad una riduzione del rischio d insorgenza AD del 58% Ciò aveva fatto ipotizzare che i FANS avessero un effetto neuroprotettivo riducendo lo stato infiammatorio tipicamente presente nel soggetto con AD e rallentando i processi neurodegenerativi che portano all insorgenza della malattia. Ruolo nelle fasi della malattia che precedono l insorgenza dei sintomi tipici della AD. Szekely et al. 2007; McGeer et al. 1997

12 Studi Clinici Randomizzati A) Soggetti affetti da malattia di Alzheimer 9 RCT: indometacina, diclofenac, nimesulide, naprossene, celecoxib, rofecoxib, ibuprofene e flurbiprofene Numerosità: soggetti Durata compresa: 6-18 mesi Nessun risultato favorevole nel ridurre la progressione della malattia FANS potenzialmente efficaci nel ridurre la sintesi di β-amiloide : Indometacina: 44 soggetti Flurbiprofene: risultati favorevoli di uno studio preliminare, non confermati in studio su pazienti per 18 mesi Ibuprofene su 132 soggetti per 12 mesi. Nessun risultato Szekely et al. 2010

13 Studi di prevenzione B) Soggetti affetti da deterioramento cognitivo di grado lieve (MCI) Rofecoxib associato ad un aumento della progressione verso la malattia di Alzheimer (n=1.457) C) Prevenzione primaria: studio ADAPT Thal, Neuropsychopharmacology 2005 Naprossene o celecoxib nella prevenzione della malattia Alzheimer in soggetti anziani cognitivamente normali, ma con familiarità per Alzheimer. Durata studio prevista 7 anni. Studio interrotto prematuramente (3 anni) per le emergenti evidenze di tossicità cardiovascolare legate ai coxib Naprossene e celecoxib aumentano rischio insorgenza AD (celecoxib RR=1.99 e naprossene RR=2.35 vs placebo) ADAPT Group, Neurology 2007; Alzheimer s & Dementia 2011

14 Risultati discordanti tra studi osservazionali e RCT 1. FANS potrebbero essere utili solo se assunti molti anni prima dell insorgenza dei segni clinici della AD e per una durata adeguata: riduzione del rischio di AD più evidente e marcato per assunzione dei FANS superiore a 2 anni 2. Solo i FANS selettivi per la riduzione della β-amiloide (ibuprofene, indometacina, flurbiprofene, diclofenac, sulindac) potrebbero essere efficaci nel prevenire o ostacolare il decorso della malattia di Alzheimer 3. L effetto protettivo potrebbero essere evidente solo in soggetti che presentano determinate caratteristiche (ApoE)

15 Insulinoresistenza

16 Tiozoladinedioni (antidiabetici orali) Insulinoresistenza sembra promuovere la patogenesi della malattia di Alzheimer. Glitazoni sono antidiabetici orali che agiscono aumentando la sensibilità periferica all insulina. Riduzione sintesi β-amiloide Craft, Arch Neurol 2009 Rosiglitazone: studio di fase III di 24 settimane su 693 soggetti con Alzheimer grado lieve moderato (senza ApoE) non hanno confermato risultati preliminari (studio fase II su 511 soggetti aveva mostrato possibile efficacia nei soggetti senza ApoE). Nessuna differenza con il placebo nel migliorare facoltà cognitive. Rischi cardiovascolari nei soggetti diabetici hanno imposto restrizioni nell uso del farmaco. Rischi non noti e imprevedibili sui non diabetici Rainer, Pharmacogenomics 2006 Pioglitazone: studi su soggetti con MCI o Alzheimer grado lieve moderato interrotti in fase II per assenza di risultati favorevoli (recenti evidenze di rischio tumore alla vescica per uso superiore a 2 anni) Salomone, BJCP 2011; Mangialasche, Lancet Neurol 2010

17 Aggregazione e rimozione della proteina β-amiloide

18 Vaccini anti-aβ amiloide Immunizzazione attiva o passiva per favorire eliminazione della β- amiloide Studio preliminare su 300 soggetti con AD di grado lieve moderato sospeso per grave reazione avversa (meningoencefalite) in 19 (6%) pazienti immunizzati e assenza di efficacia (atrofia cerebrale più frequente nei soggetti immunizzati e nessun beneficio a 12 mesi sulla sfera cognitiva e sulla disabilità generale) Anticorpi monoclonali Gilman, Neurology 2005; Fox, Neurology 2005 Bapineuzumab in RCT di fase II non ha evidenziato alcun effetto significativo sulla facoltà cognitive e disabilità a 18 mesi. Possibile ruolo in soggetti non portatori del genotipo ApoE. Rischio edema cerebrale Salomone, BJCP 2011; Mangialasche, Lancet Neurol 2010

19 Modulatori delle secretasi Semagecestat, Tramiprosato, Scyllo-inositolo: risultati promettenti in studi preliminari. Studi fase III interrotti prima del termine per: - assenza di risultati favorevoli sulla progressione della malattia negli RCT I in pazienti con malattia di Alzheimer di grado lievemoderato. - gravi reazioni avverse (semagecestat e scyllo-inosiyolo) Salomone, BJCP 2011; Mangialasche, Lancet Neurol 2010

20 Aggregazione e fosforilazione della proteina tau

21 Litio e Acido Valproico Farmaci che inibiscono la fosforilazione della proteina tau. Nel modello animale hanno dimostrato di prevenire e rallentare i processi neurodegenerativi Sodio valproato: assunzione cronica non si è dimostrata utile nel ritardare l insorgenza di disturbi del comportamento in soggetti con Alzheimer di grado lieve-moderato e non ha mostrato alcun effetto sulle funzioni cognitive e stato generale dei pazienti. Tariot, J Clin Psychiatry 2009 Metanalisi che ha valutato l efficacia nel ridurre agitazione nei soggetti con demenza non ha mostrato alcun effetto. Profilo tollerabilità sfavorevole: elevato tasso drop-out, sedazione, cadute e infezioni Lonergan, Cochrane 2009

22 Litio e Acido Valproico Litio: potenziale effetto anche sulla riduzione dell aggregazione della β- amiloide. Rischio di sviluppare malattia di Alzheimer in soggetti in trattamento cronico (> 6 anni) con litio per disturbi psichiatrici è minore (5% vs 33%) Nunes, Br J Psychiatry 2007 RCT di 10 settimane su 71 soggetti con Alzheimer di grado lieve non ha evidenziato alcun beneficio sulla sfera cognitiva Hampel, J Clin Psychiatry 2009 RCT di 12 mesi in soggetti con MCI (21 con litio, 20 con placebo) ha evidenziato migliori performance cognitive, ma nessuna differenza significativa nella percentuale di soggetti che sono progrediti verso malattia Alzheimer (4 con litio, 7 con placebo, p=0.2) Forlenza, Br J Psychiatry 2011

23 Riduzione dello stress ossidativo

24 Vitamina E (alfa-tocoferolo) Vitamina: in colture cellulari ha dimostrato di ridurre la morte cellulare indotta dalla β-amiloide. Potrebbe contrastare lo stress ossidativo alla base del danno neuronale, rallentando conseguentemente la progressione della malattia. Behl, Biochem Biophys Res Commun 1992 TRATTAMENTO: RCT su 341 pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato. Obiettivo: valutare efficacia vitamina E, selegilina (o associazione) nel ritardare mortalità, istituzionalizzazione, disabilità e progressione verso la forma più grave della malattia a distanza di 2 anni. Dosi elevate di vitamina E, 2000 UI/die (RDA=15 UI/die). Riduzione rischio istituzionalizzazione del 58% e aumento del tempo medio di sopravvivenza di 230 gg vs placebo. Nessun effetto su facoltà cognitive e progressione della malattia. Maggior numero di cadute. Sano, NEJM 1997

25 Vitamina E (alfa-tocoferolo) PREVENZIONE: RCT su 769 soggetti (55-90 anni) con MCI (257 con Vitamina E; 259 con placebo; 253 con donepezil). Obiettivo: valutare effetto protettivo della vitamina E nella progressione da MCI verso malattia di Alzheimer Studio non ha evidenziato alcuna differenza significativa vs placebo a distanza di 3 anni nella progressione verso la demenza di Alzheimer. Piccoli benefici vs placebo nel linguaggio e nella performance cognitiva nei primi 18 mesi Petersen, NEJM 2005

26 Vitamina E (alfa-tocoferolo) Revisione degli RCT attualmente disponibili ha confermato l assenza di efficacia rispetto al placebo nel ritardare progressione della malattia. Dati favorevoli ottenuti su colture cellulari o animali da esperimento Isaac, Cochrane 2008 Attenzione attualmente si è spostata su effetto combinato di vitamine a basse dosi. Mancano però evidenze ottenute in studi radomizzati Opii, Neurobil Aging 2008 Effetto protettivo supportato da studio retrospettivo (durata 5 anni) su soggetti (Cache County Study). Riduzione di prevalenza e incidenza della malattia di Alzheimer tra soggetti che usavano comunemente vitamina E e C in associazione. Effetto protettivo ipotizzato per dosi vitamina E (< UI) + vitamina C ( mg) e utilizzo > 2 anni Zandi, Arch Neurol 2004

27 Vitamina E (alfa-tocoferolo) Metanalisi 68 RCT: antiossidanti (beta-carotene, vitamina A, C, E, selenio, da soli o in associazione) non hanno alcun beneficio sulla mortalità. Vitamina E presente in 55 RCT dosaggi variabili tra UI (dose media 500 UI). Aumento del rischio della mortalità per betacarotene (RR, 1.07; 95% CI, ), vitamina A (RR, 1.16; 95% CI, ) e vitamina E (RR, 1.04; 95% CI, ). Bjelakovic, JAMA 2007 RCT di prevenzione del tumore alla prostata con Vitamiina E (400UI/die) con o senza selenio ( uomini) ha evidenziato un aumentato rischio di tumore alla prostata del 17% nel gruppo trattato con sola vitamina E a distanza di 7-12 anni Klein, JAMA 2011 Aumento del rischio di ictus emorragico del 22% (riduzione ictus ischemico 10%) Schurks, BMJ 2010

28 Riduzione del danno mitocondriale

29 Latrepirdine Antistaminico con possibili effetti neuroprotettivi agendo su di un differente target: disfunzione mitocondriale. Meccanismo d azione: protezione dei mitocondri; inibizione acetilcolinesterasi e antagonismo recettori NMDA Risultati promettenti in studi preliminari su 183 soggetti con Alzheimer di grado lieve-moderato in cui aveva dimostrato a 26 settimane di rallentare il decorso della malattia, migliorando funzione cognitiva, attività strumentali, sintomi comportamentali. Risultati non confermati in studio fase III Doody, Lancet 2008 Salomone, BJCP 2011; Mangialasche, Lancet Neurol 2010

30 Altri interventi

31 Estrogeni Dato epidemiologico: donne in post-menopausa hanno un più alto rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto agli uomini, forse a seguito di una ridotta disponibilità di estrogeni Birge, Am J Med 1997 Alcuni studi osservazionali hanno riportato una riduzione del rischio di demenza del 29-44% tra le donne in post menopausa trattate con estrogeni. Nelson, JAMA 2002 Altri hanno messo in evidenza che sintomi della demenza sono più lievi tra le donne con Alzheimer che ricevono la terapia ormonale sostitutiva Handerson, Psiconeuroendocrinology 2006 Differenti meccanismi degli estrogeni sulla patogenesi dell Alzheimer: proteggono vie colinergiche e potenziano l azione dell acetilcolina migliorano il flusso sanguigno cerebrale regolano l espressione dell ApoE effetti antiossidanti Brinton, Neurobiol Aging 2000

32 Estrogeni TRATTAMENTO Studi piccoli e di breve termine in donne con AD hanno fornito risultati favorevoli (studio di maggiori dimensioni includeva 20 donne per 8 settimane di trattamento) Utilizzo quotidiano di estrogeni coniugati su 120 donne post-menopausa con Alzheimer di grado lieve-moderato non ha evidenziato alcuna correlazione con le facoltà cognitive a distanza di 12 mesi. Thal, Arch Neurol 2003 Aggiunta di estrogeni a rivastigmina non ha dimostrato di migliorare gli effetti in un campione di 117 donne in post-menopausa con Alzheimer di grado lieve-moderato dopo 28 settimane. Rigaud, Neurology 2003

33 Estrogeni PREVENZIONE RCT multicentrico di ampie dimensioni Women s Health Initiative Memory Study (WHIMS) ha indagato efficacia della TOS vs placebo senza evidenziare alcun effetto protettivo degli estrogeni (da soli o in associazione a progestinico) sulla progressione verso la demenza in donne in post-menopausa (età anni) senza deficit cognitivi al baseline Estrogeni (da soli o coniugati) non riducono incidenza di demenza (tra cui Alzheimer) o MCI nelle donne in post-menopausa a distanza di 5 anni. Al contrario è stato evidenziato un aumento del rischio di demenza Schumaker, JAMA 2004; Handerson Neuroscience 2006

34 Omega 3 polienolici (DHA) Efficaci in vitro e in modelli animali nel ridurre la tossicità indotta dalla β-amiloide, agglomerati proteina tau e migliorare capacità di apprendimento dell animale da esperimento Green J Neurosci 2007; Haschimoto, J Pharmacol Sci 2011 Dato epidemiologico favorevole a sostenere effetto protettivo del DHA. Uno studio osservazionale condotto su 815 soggetti (65-94 anni) ha evidenziato che il consumo di pesce è associato ad una riduzione del rischio di sviluppare malattia di Alzheimer. A distanza di 4 anni rischio è più basso del 60% tra consumatori di 1 o 2 pasti di pesce/settimana Morris, Arch Neurol 2003 Risultati discordanti in studi randomizzati su anziani con deterioramento cognitivo grado lieve. Freud-Levi, Arch Neurol 2006

35 Omega 3 polienolici (DHA) DHA alla dose di 2 g/die su 402 soggetti con malattia di Alzheimer di grado lieve-moderato non ha fornito risultati favorevoli a sostenere un effetto protettivo a 18 mesi. Nessun beneficio su facoltà cognitive. Atrofia cerebrale non è risultata influenzata dall utilizzo di DHA: percentuale di soggetti con riduzione del volume cerebrale è risultata identica nei due gruppi (1.32% DHA vs 1.29% placebo). Possibile beneficio sui soggetti senza ApoE: minor peggioramento alla scala ADAS-cog (6 punti DHA vs 10 placebo) e MMSE (3 DHA vs 5 placebo) Quinn, JAMA 2010

36 Statine Uso di statine è stato associato ad una riduzione del rischio di demenza, inclusa la malattia di Alzheimer in soggetti con età inferiore ad 80 anni. Riduzione del rischio di sviluppare una demenza di qualunque tipo del 79% e del 74% per Alzheimer Rockwood, Arch Neurol 2002 Studio osservazionale condotto su donne in post-menopausa ha evidenziato che bassi livelli di colesterolo o assunzione di statine sono associati ad una riduzione del rischio di peggioramento delle facoltà cognitive a 4 anni. Yaffe, Arch Neurol 2002 Possibili azioni sulla patogenesi: Riduzione del colesterolo Riduzione della produzione di β-amiloide Effetti antinfiammatori e antiossidanti Solomon, Expert Rev Neurother 2009

37 Statine Simvastatina: studio preliminare di 12 settimane su 19 pazienti con malattia di Alzheimer non è stato osservato alcun effetto sulle funzioni cognitive Sjogren, Dement Geriatr Cogn Disord 2003 Atorvastatina: aggiunta di atorvastatina a donepezil non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante rispetto al placebo sulle facoltà cognitive, dopo 18 mesi di trattamento in studio randomizzato di fase III su 640 soggetti con malattia di Alzheimer di grado moderato-grave. Feldman, Neurology 2010

38 Conclusioni 1. Differenti strategie farmacologiche sviluppate per rallentare il decorso della malattia non hanno fornito risultati favorevoli, spesso smentendo il dato epidemiologico ed i risultati di laboratorio 2. La discrepanza tra i risultati degli studi clinici e di quelli osservazionali supporta necessità di individuare: a. soggetti che potrebbero maggiormente beneficiare dei trattamenti in studio b. finestra temporale ottimale c. nuove ipotesi patogenetiche 3. Uso razionale dei farmaci disponibili