Variazione di risposta ai farmaci

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1 Variazione di risposta ai farmaci LA RISPOSTA NORMALE AD UN FARMACO Gli effetti di un farmaco sono l insieme della sua attività terapeutica e degli effetti tossici o collaterali indesiderati che in varia misura si accompagnano al suo uso terapeuti ( il farmaco è uno Xenobiotico!) Limitandoci all aspetto terapeutico ovviamente la risposta dipende dal parametro di misura preso in considerazione per misurare l efficacia del farmaco. Se tale parametro e di tipo graduale si può definire in maniera semplice una risposta normale al trattamento in termine di dosi, vie e frequenza di somministrazione del farmaco in grado di produrre un effetto favorevole sul parametro misurato, in quanto lo fa rientrare nell ambito dei valori normali della popolazione per quel parametro

2 I parametri graduali sono misure quantitative in scala numerica continua

3 Curva normale (gaussiana) rappresentante la distribuzione teorica della sensibilità agli effetti di un farmaco in una popolazione omogenea La risposta al farmaco misurata con effetto graduale negli individui di una popolazione ha generalmente una distribuzione normale quindi il termine di risposta normale può coincidere con il termine statistico

4 Un effetto quantale determinato da un farmaco è definito anche come evento tutto-o- nulla Nel caso di una risposta di tipo quantale non e possibile definire quale sia la risposta normale in un individuo. Si avranno piuttosto percentuali di risposta in una popolazione Se però il numero delle popolazioni osservate e ampio i valori percentuali presenteranno una distribuzione normale gaussiana ( o normalizzabile) anche in tal caso quindi il termine normale coincide con il termine statistico.

5 Concentrazioni plasmatiche di isoniazide determinate 6 ore dopo la somministrazione orale di 9,8 mg/kg a 267 membri di 53 famiglie Da Evans DAP e McKusick VP,brit. Med. J.2:485,1960

6 Attualmente si ritiene che l assetto genetico del individuo rappresenti la causa più importante di variabilità di risposta ai farmaci GENETICA La variabililità nella risposta è causata dai polimorfismi nel patrimonio genetico dell individuo. Lo studio di questo fenomeno è la FARMACOGENETICA Più recentemente dalla farmacologia genetica si è sviluppata la FARMACOGENOMICA

7 Su questa base si può fare una possibile classificazione delle cause di variabilità di risposta Cause endogene o costitutive Cause ambientali o acquisite: a. da alterata funzione d organo b. da condizioni patologiche c. da condizioni fisiologiche d. da abitudini e stili di vita Nel singolo soggetto un misto di fattori ambientali e genetici costitutivi deteminano l entità di risposta in quel singolo individuo collocando quest ultimoin un punto ben determinato della distribuzione gaussiana della risposta della popolazione

8 Una quota importante della variabilità di risposta può anche essere attribuita al Farmaco e alla modalità di somministrazione, singola o ripetuta nel tempo Si può proporre anche una classificazione integrata con una grossa divisione in: 1. Variabilità di risposta attribuibile al sistema biologico (uomo o animale) 2. Variabilità di risposta attribuibile al farmaco e alla condizioni di somministrazione

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10 Nel primo gruppo si collocano fattori di variabilità di risposta riscontrabili anche alla prima somministrazione : Peso e massa corporea dell individuo Età Genere Caratteristiche ereditarie e farmacogenetiche Idiosincrasie Cause psicologiche

11 Nel secondo gruppo si collocano fattori di variabilità di risposta riscontrabili nello stesso soggetto nel corso di un trattamento ripetuto. Questi fenomeni possono essere distinnti in: 1. Farmacoresistenza 2. Tolleranza 3. Tachifilassi

12 La tachifilassi è una tolleranza al farmaco che si instaura in seguito a trattamenti ravvicinati o per trattamenti molto brevi Altre alterazioni Inibizione enzimatica (può dare origine a tossicità) Up regulation recettoriale Risposte avverse ai farmaci (ADR) Immuno allergia

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16 Fig 35 A

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21 Farmacoresistenza Può essere dovuta a: Induzione di enzimi inattivanti Ridotta biodisponibilità intracellulare Ridotta affinità di legame al sito bersaglio Tolleranza Può essere dovuta a 1. Meccanismi farmacocinetici ( induzione metabolica, interazione tra farmaci ecc.) 2. Meccanismi farmacodinamici (down regulation recettoriale, desesitizzazione ecc,)

22 Relazione tra dose ed effetto in condizioni di sensibilizzazione e tolleranza da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

23 Le 3 possibili serie di eventi successive all attivazione di recettori 7TMR da parte del ligando da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

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27 Reazioni allergiche TIPO I : reazioni immediate e anafilattiche TIPO II : reazioni citotossiche dipoendenti da anticorpo TIPO III : reazioni con danno da immuno-complessi TIPO IV : reazioni cellulomediate

28 Classificazione delle reazioni allergiche ai farmaci secondo quattro meccanismi di base da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

29 Reazioni avverse ai farmaci ADR

30 Classificazione delle ADR in base alla prevedibilità TIPO A : reazioni abnormi, sono prevedibili, dose dipendenti hanno alta morbidità e bassa mortalità Sono soprattutto correlate all azione farmacologia e si verificano in una discretamente alta percentuale di pazienti trattati TIPO B:. reazioni bizzarre, non sono prevedibili sono indipendenti dalla dose, hanno bassa morbidità e alta mortalità, non sono correlate con la dose ma sono legate alla risposta individuale di soggetti predisposti (intolleranza, idiosincrasia, reazioni allergiche)

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