Trani Giugno 2011 U.O.C. Medicina Interna - Andria Dirigente Responsabile Dr. S. Nenna

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1 MALATTIE ALLERGICHE E DISORDINI INFIAMMATORI IMMUNOMEDIATI La Gluten Sensitivity: meccanismi immunogenetici e differenze biologiche rispetto alla celiachia Francesco A. Bruno Trani Giugno 2011 U.O.C. Medicina Interna - Andria Dirigente Responsabile Dr. S. Nenna

2 Samuel Gee, 1888

3 Samuel Jones Gee nel 1888 descrisse per la prima volta in epoca moderna una malattia della cavità addominale (donde il termine koilos-cavo-) già individuata da Areteo di Cappadocia, descrivendola così: «C'è un genere di indigestione cronica che si incontra in persone di tutte le età, ma che è specialmente atto ad interessare bambini tra uno e cinque anni. Segni della malattia sono riscontrabili nelle feci dato che il cibo ha subito putrefazione piuttosto che digestione.»

4 Gee nota poi che molti adulti con questa malattia sono stati in medio oriente. Gee ritiene la causa oscura e riferisce di non aver trovato niente di anormale nelle autopsie. Afferma che "se il paziente può essere curato, deve essere per mezzo della dieta". Riconosce che l'intolleranza al latte è un problema per i bambini celiaci che dovrebbero evitare cibi ricchi di amido, raccomandando essenzialmente una dieta carnea. La causa della celiachia fu in seguito riconosciuta come una reazione alla gliadina una proteina del glutine presente nei cereali.

5 Cereali contenenti glutine frumento orzo segale farro avena

6 Cos è il glutine? ll glutine è una sostanza lipoproteica che si origina dall'unione, in presenza di acqua, di due tipi di proteine: la gliadina e la glutenina presenti principalmente nell'endosperma delle cariossidi dei cereali. Per il suo tenore proteico si ritrova come sostitutivo della carne nella diete vegetariane. Veniva anche usato come addensante nelle formulazioni in tavoletta o come eccipiente di alcuni farmaci e industrialmente come collante (glue=colla) per l'apprettatura di carte e tessuti.

7 Cos è il glutine? La struttura complessa del glutine si origina dal rapporto tra queste prolamine: si determina così la formazione di glutine più o meno tenace che differenzia i vari tipi di farina nelle loro qualità tecnologiche. Glutine tenace ed estensibile caratterizza le farine di forza adatte alla panificazione contrariamente alle farine deboli o da biscotto.

8 Perché tanto glutine? 30% Glutine 200 anni 2% Gran parte di responsabilità è da attribuire al grano moderno: sono grani iperconcimati, che contengono una quota di glutine superiore del 12% rispetto al normale. In queste frazioni di glutine esistono componenti tossiche che rendono difficile la vita ai soggetti border line per la celiachia. La nuova sensibilità sarebbe determinata dalla sempre maggiore rarità dei grani gentili, adatti a tutti

9 Definizione La malattia celiaca è stata fino ad oggi considerata una enteropatia cronica caratterizzata da atrofia dei villi intestinali derivante da una condizione di intolleranza permanente al glutine

10 Classificazione Clinica La forma classica insorge generalmente tra il III ed il IV trimestre di vita ed è caratterizzata dalla prevalenza di sintomi intestinali: diarrea cronica, arresto della crescita, pallore, vomito, distensione addominale ed irritabilità, anoressia, diminuzione del pannicolo adiposo (glutei a borsa di tabacco ) La forma atipica, definita talora celiachia frusta insorge invece tardivamente ed è caratterizzata da un più frequente interessamento delle sedi extraintestinali con manifestazioni di tipo autoimmune (diabete insulino dipendente, dermatite erpetiforme, tiroiditi) o di ordine nutrizionale (anemia, displasia dello smalto dentario, basso BMI )

11 IL PROTOCOLLO DIAGNOSTICO Dosaggio degli anticorpi antigliadina (AGA-IgA e IgG) è stato l esame più impiegato. Poco specifico Dosaggio degli anticorpi antiendomisio (EMA) : esame molto sensibile e specifico, risente della esperienza dell operatore Dosaggio degli anticorpi anti-transglutaminasi (Ig A): ultimo nato fra gli esami. Molto sensibile e specifico, automatizzato Biopsia intestinale : è l esame per la diagnosi definitiva

12 Celiachia: l Evoluzione di una Definizione Fino a pochi anni or sono era quindi in auge in ambito scientifico la convinzione che la intolleranza al glutine, o meglio, ad una sua particolare frazione, fosse appannaggio esclusivo della malattia celiaca (MC), rientrasse nel gruppo delle allergie alimentari e che per fare diagnosi di certezza, occorresse necessariamente una endoscopia con biopsia in DII... (American Society of Gastrointestinal Endoscopy)

13 Definizione Attuale Oggi la celiachia è considerata una malattia autoimmune, non più una allergia alimentare, facente parte di uno spettro di disordini correlati al glutine, per cui la si può definire una ricetta a due ingredienti: 1) geni 2) fattori ambientali che non gestiti bene dal proprio S.I. ne determinano un attacco più o meno significativo nei confronti dell intestino Prof. A Fasano Università del Maryland-Baltimora-

14 Cause e meccanismi Dagli EMA all autoimmunità Dagli anni 80 l associazione con malattie autoimmuni aveva spinto alla ricerca di marcatori autoimmuni Erano stati identificati gli anticorpi anti endomisio (EMA): Ma qual era l auto-antigene responsabile?

15 Cause e meccanismi Le transglutaminasi tessutali - - Un enzima importante

16 Patogenesi Durante la digestione intestinale il glutine si idrolizza in peptidi. La digestione avviene ad opera di transglutaminasi intestinali che modificano la glutamina: nei soggetti predisposti alla celiachia si sviluppano anticorpi antitransglutaminasi che determinano il processo infiammatorio e le alterazioni patologiche a carico dei villi intestinali. Inoltre alcuni peptidi derivati dal glutine (in particolare il frammento aminoacidico 31-49) provocano reazioni immunitarie abnormi in soggetti sensibili. In questi casi i linfociti T non trovando organismi estranei attaccano le cellule dei villi intestinali: fenomeno dell Appiattimento

17 Cause e meccanismi Ruolo della transglutaminasi JEM 2000

18 Il modello celiachia G G G G G G ttg ttg G G Danno NH 2 GD GD IFN-γ TNF-α IFN-γ TNF-α Metalloproteinasi

19 Il modello celiachia Idrolisi dell antigene MHC Peptide di gliadina TCR Anti glutine B Th Anti ttg Gliadina B Transglutam inasi

20 Ma la domanda che ora ci si pone è: il Target di tale NOXA esogena è esclusivo appannaggio della Celiachia conclamata? La risposta è NO

21 Dalla Celiachia alla Gluten Sensitivity Negli ultimi anni si assiste a numerose ricerche volte a considerare la tossicità del glutine anche in soggetti non celiaci: tale ipersensibilità è ormai universalmente accettata con l' eponimo Gluten Sensitivity (GS) che rappresenterebbe una nuova entità i cui criteri diagnostici sono ancora oggetto di discussione: le nuove convinzioni sono volte cioè a considerare la gliadina tossica per tutti, non solo per i celiaci...

22 SI NASCE O SI DIVENTA Celiaci o GS? Chi è geneticamente predisposto diventa Celiaco o GS, ma solo dopo l introduzione di una certa quantità di glutine con l alimentazione

23 MARKERS GENETICI Sul piano genetico la Gluten Sensitivity presenta una positività per HLA-DQ2 e/o DQ8 nel 50% dei casi circa rispetto al riscontro di questi marker genetici nel 99% dei celiaci e nel 30% della popolazione generale HLA e glutine peptide

24 INOLTRE La soglia di tolleranza al glutine è individuale: in altre parole una persona può avere problemi di questo tipo mangiando un solo boccone di pasta

25 Altri invece possono consumare alimenti ricchi in glutine senza avere conseguenze (se non di tipo sportivo...)

26 La Differenza fra Celiachia Gluten Sensitivity? Nella GS la sensibilità può aumentare nel corso della vita o scomparire naturalmente senza lasciare danni, a differenza della Celiachia che si accompagna ad un effetto cumulativo, con risposta simile a quella verso un agente infettivo continuamente somministrato

27 La Gluten Sensitivity si caratterizza sul piano clinico per una sintomatologia intestinale (meteorismo, dolori addominali, diarrea, stipsi o alvo alterno) ed extraintestinale (sonnolenza, difficoltà di concentrazione, annebbiamento mentale, cefalea, artromialgie, parestesie degli arti, rash cutanei tipo eczema, depressione, anemia, stanchezza cronica): gli inglesi parlerebbero di Disconfort

28 Tale quadro clinico va in remissione con l eliminazione del glutine dalla dieta. La risposta alla sottrazione del glutine è in genere rapida e porta ad un significativo miglioramento clinico nel giro di pochi giorni.

29 La diagnosi di Gluten Sensitivity è quindi al momento una diagnosi di esclusione, caratterizzata dalla negatività dei test immunologici per l allergia al grano (anticorpi di classe IgE diretti verso il grano e PRICK test), dalla negatività per la sierologia tipica per celiachia (anticorpi antiendomisio ed AntiTtg) e da una biopsia intestinale normale o con alterazioni minime (Marsh 0 o Marsh 1 con lieve incremento dei linfociti intraepiteliali, ma con villi assolutamente normali).

30 Effetto tossico del glutine sui villi intestinali Celiachia: Atrofia dei villi G.S. villi normali

31 Questi pazienti sono rimasti per molti anni in vero e proprio limbo, venendo spesso considerati dei pazienti affetti da sindrome dell intestino irritabile o con problematiche di tipo psicologicoansioso depressivo o pazienti da sorvegliare per il possibile sviluppo in futuro di una celiachia conclamata.

32 Gluten Sensitivity, l altra Celiachia? Non è una forma attenuata della Celiachia. Ma una malattia a se stante, diversa cioè dal punto di vista molecolare, anche se la causa scatenante è la stessa. BMC Medicine -A. Fasano, A. Sapone

33 GLI STUDI Lo studio pilota condotto dalla Università di Baltimora (Maryland, USA) e dalla seconda Università degli Studi di Napoli, pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica BMC Medicine, fornisce importanti elementi per definire i meccanismi patogenetici della Gluten Sensitivity. Sapone et al. BMC Medicine 2011, 9:23

34 Quali i cardini dello studio Partendo dall analisi dei meccanismi molecolari e di risposta immunitaria il gruppo di ricercatori, coordinati da Alessio Fasano, ha dimostrato che la Gluten Sensitivity non presenta alterazioni della permeabilità intestinale, che invece, come è ben noto, è significativamente aumentata nella celiachia.

35 Nuovo modello Patogenetico I ricercatori hanno inoltre dimostrato che all origine della Gluten Sensitivity e della Celiachia vi sono meccanismi patogenetici diversi fra loro, con un alterazione dell immunità innata alla base della Gluten Sensitivity (documentatta dagli elevati livelli mucosali del marker di immunità innata denominato Toll-likereceptor 2) e un alterazione dell immunità adattativa alla base della Celiachia (elevati livelli mucosali di IL-6 IL-17 e IL-21, markers di immunità adattativa)

36 In definitiva Nei soggetti GS vi sarebbe una reazione diversamente coinvolgente il sistema immunitario con un leggero aumento dei linfociti intraepiteliali, ( non netto come nel caso dei celiaci) ma con villi duodenali assolutamente normali e sintomatologia clinica sfumata ma Proteiforme

37 Diagnosi La Gluten Sensitivity non dispone al momento di marcatori anticorpali specifici atti ad identificare questa condizione e l unica alterazione immunologica che è possibile ritrovare nei pazienti con sensibilità al glutine è la positività per anticorpi antigliadina di prima generazione, i ben noti AGA, che vengono ritrovati positivi nel 40-50% dei pazienti. Generalmente., la positività degli AGA nei casi di GS è di classe IgG, più raramente di classe IgA.

38 Epidemiologia Agli inizi degli anni 90: 1:1000 Screening italiano nel 1994: 1:200 Attualmente, per l affinamento delle metodiche diagnostiche: 1:100/1:150 In Italia i celiaci si stima possano essere l 1% della popolazione ( ) Si stima che i soggetti G.S. possano essere oltre il 5% della popolazione ( ) SEI PERSONE SU CENTO

39 Quanto è frequente Frequente Quadro clinico: polimorfo; enteropatia NON necessaria silente/latente/potenziale Patogenesi: alterata risposta immune geneticamente determinata. Diagnosi: semplificata; autoanticorpi Genetic gluten Intolerance Prevenzione: Screening di massa?

40 Terapie Nei prossimi anni le terapie di scelta per il management del pz. con Malattia Celiaca e con Gluten Sensitivity oltre la dieta aglutinata saranno derivate da: Clonazione di peptidasi batteriche Vaccino (in via di sperimentazione) Biologici Farmaci (fase II B)

41 Dove non si trova il glutine? alimenti privi di glutine Alimenti privi di glutine, Mais, Legumi

42 Come si può curare Peptidasi Il peptide tossico di 33 aa, che viene deaminato dalla transglutaminasi e riconosciuto dall HLA DQ2, potrebbe essere specificamente scisso da peptidasi batteriche: l obiettivo è utilizzaele per pretrattare il cibo

43 Come si può curare Peptidasi Digestione inefficace dei peptidi tossici da parte degli enzimi del brush border intestinale Efficace completamento della digestione con Prolyl endopeptidasi batterica

44 Come si può curare E imperativo migliorare le proprietà tecno-alimentari introducendo le sequenze gluteniniche con le migliori caratteristiche reologiche

45 Conclusioni (I) Gluten Sensitivity Nuovo Paradigma? Un problema ignorato per anni: si pensava che la sensibilità al glutine non esistesse e che chi ne soffriva traeva vantaggi (nozione E.B.M. ) da una alimentazione priva di questa sostanza sulla base di un effetto placebo

46 Conclusioni (II) Nel prossimo futuro sentiremo parlare spesso di questa nuova entità nosologica, la cui migliore definizione sul piano diagnostico consentirà di risolvere un problema sempre più emergente nel campo dello spettro dei disordini correlati al glutine.

47 Ciò è testimoniato dalla First International Consensus Conference on Gluten Sensitivity, tenutasi a Londra l 11 e 12 febbario 2011, e dal fatto che al tema della Gluten Sensitivity, ribattezzata non-coeliac gluten intolerance, è dedicata un intera sessione del 14th International Coeliac Disease Symposium Oslo, giugno 2011.

48 Medico è colui che introduce sostanze che non conosce in un organismo che conosce ancor meno (Victor Hugo ) GRAZIE PER L ATTENZIONE

49 Arrivederci alla prossima edizione