Farmaci antiepilettici

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1 Farmaci antiepilettici

2 Epilessia

3 Diffusione dell epilessia per less than more than 275

4 CLASSIFICAZIONE DELL EPILESSIE Le crisi convulsive originano da siti corticali di uno o di entrambi gli emisferi Epilessie parziali (60%) Epilessie generalizzate (40%)

5 EZIOLOGIA DELL EPILESSIA 1. Idiopatiche: non riconducibili a cause evidenti 2. Sintomatiche: esistenza di una causa primaria Danni Vascolari Traumi Malformazioni congenite Disturbi metabolici Neoplasie Infezioni Farmaci Ipertermia in età pediatrica Ictus (50/ pazienti)

6 Diagnosi

7 EEG nell epilessia

8 Flusso ematico regionale durante un attacco epilettico

9 Tutte le forme Tutte le Parziali Generalizzate (tonico-cloniche) Assenze Parziali tonico-clonico Generalizzate (tonico-cloniche) Tutte le forme

10 CENNI STORICI ante-1857 Folklore (epilessia: prendere possesso; malattia sacra) 1857 Bromuri 1912 Fenobarbitale 1938 Fenitoina 1951 Etosuccimide Anni 60 /70 Anni 90 Carbamazepina, Benzodiazepine, Valproato Nuovi antiepilettici: Vigabatrin, Lamotrigina, Gabapentina, Felbamato, Oxcarbazepina

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14 Strategie terapeutiche

15 Meccanismo d azione

16 BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL EPILESSIA (1) GABA Glutammato

17 BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL EPILESSIA (2) Meccanismi neurochimici coinvolti: 1. attività sinaptica eccitatoria (neurotrasmissione glutammatergica)

18 BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL EPILESSIA (3) 2. attività sinaptica inibitoria (neurotrasmissione GABAergica)

19 Sistema glutammatergico e canali al Na + topiramatoo

20 MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: BLOCCO DEI CANALI DEL Na + VOLTAGGIO-DIPENDENTI E AL Ca+ Alta affinità per lo stato inattivato dei canali del Ca+ e Na + Blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggiodipendenza

21 Sistema GABAergico Acido valproico + Acido valproico Etosuccimide Acido valproico

22 Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali

23 Effetto non lineare del dosaggio della fenitoina sulla concentrazione plasmatica Assorbimento lento Si lega proteine plasmatiche (80-90%) (salicilati, fenilbutazone, valproato) Metaboliti inattivi < 5% escreto immodificato T ½ 24 ore Sonnolenza e letargia

24 ALTRI FARMACI IDANTOINICI : Fosfenitoina: Profarmaco della fenitoina Per via intramuscolare, e.v. Mefetoina: Minore Incidenza di Atassia, Iperplasia Gengivale, Effetti Gastrointestinali Maggiore incidenza di gravi reazioni ematologiche ed epatite

25 Fenitoina induce P-450 Antibiotico Anticoagulante Antiulcera Antibatterico Antitubercolare

26 Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali

27 CARBAMAZEPINA CYP3A4 carbamazepina contraccettivi orali benzodiazepine antidepressivi antibiotici fenitoina Antiulcera Bloccante Ca+ Antibiotico Antitubercolare Analgesico corticosteroidi warfarin Metabolita 10,11-epossido: discrasie ematiche (leucopenia, anemia aplastica), tossicità epatica

28 Effetti collaterali della carbamazepina e dell oxcarbazepina

29 ACIDO VALPROICO (VP) Introdotto nel 1978 in USA Chimica: agisce in forma ionizzata Meccanismi d azione: 1. Potenziamento GAD 2. Inibizione GABA-T 3. Inibizione GAT-1 4. Blocco Canali del Ca+ e del Na+ 5. Attivazione canali del K+

30 Acido Valproico Farmacocinetica Assorbimento rapido 90% legame proteine plasmatiche Metabolizzato fegato (metaboliti attivi), non induce P-450 Escreto urine glucuronidato. Immodificato 3% Effetti collaterali Trombocitopenia, inibizione aggregazione piastrine (sanguinamento), teratogenesi, danno epatico Inibisce metabolismo di fenobarbital, carbamazepina, etosuccimide

31 Effetti collaterali dell acido valproico

32 EFFETTO DI ALCUNI FARMACI ANTIEPILETTICI SULLE SCARICHE NEURONALI RIPETITIVE

33 Etosuccimide Farmacocinetica Assorbimento rapido Non si lega a proteine plasmatiche 75% metabolizzato fegato (metaboliti inattivi), non induce P % escreto immodificato Effetti collaterali Può esacerbare altre forme di epilessia Nausea e vomito Sedazione, sonnolenza, letargia, capogiri, irrequietezza, agitazione ansia leucopenia, anemia aplastica, trombocitopenia

34 MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: BLOCCO DEI CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI E AL Ca+ Alta affinità per lo stato inattivato dei canali del Ca+ Blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggiodipendenza

35 Barbiturici

36 MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA GABA

37 Fenobarbital e primidone Farmacocinetica Assorbimento rapido 75% metabolizzato fegato (metaboliti attivi), induce P % escreto immodificato Primidone: parzialmente trasformato in fenobarbital Effetti collaterali Sedazione, atassia, vertigini. Con alte dosi agitazione e confusione Dopo sospensione attacchi convulsivi di rimbalzo

38 NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA E FARMACI ANTIEPILETTICI Bromuri Benzodiazepine Topiramato Barbiturici Acido Valproico aumentano le correnti mediate dal GABA A R perché il bromo permea meglio del cloro attraverso diesso aumentano l affinità del GABA per il GABA A R azione simile alle BZD, ma non bloccata dal flumazenil aumentano il tempo medio di apertura del GABA A R stimola la GAD e inibisce la GABA transaminasi

39 Durata d azione dei barbiturici

40 Effetti collaterali dei barbiturici

41 RAPPORTO FRA DOSE LETALE E DOSE EFFICACE

42 PRINCIPALI MECCANISMI D AZIONE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI + +

43

44 Principali proprietà farmacocinetiche, indicazioni e tossicità dei farmaci antiepilettici

45 Interazioni dei farmaci antiepilettici con le famiglie enzimatiche coinvolte nel metabolismo dei farmaci

46 Interazioni tra i farmaci antiepilettici

47 Vantaggi terapeutici Svantaggi terapeutici

48 PROBLEMI SPECIFICI DI TERAPIA ANTIEPILETTICA 1.RESISTENZA 2.TERAPIA ANTICONVULSIVA IN GRAVIDANZA

49 Farmaco o classe di farmaci Effetti avversi a livello del feto Percentuale di rischio di teratogenicità Acido Valproico Spina bifida, difetti del SNC, microcefalia, difetti cardiaci Fenitoina Sindrome fetale da idantoine: arco nasale basso, strabismo, orecchie basse, bocca larga, fontanelle grandi, anormalità scheletriche, microcefalia e ritardo mentale, neuroblastoma, difetti cardiaci, labbro leporino Benzodiazepine Labiopalatoschisi (primo trimestre). Apnea, ipotonia, ipotermia, sindrome da astinenza neonatale con segni e sintomi di eccitabilità neuromuscolare (in prossimità del parto). Carbamazepina Aumento del rischio di anomalie a carico del tubo neurale 1-2% di spina bifida 5-10% 1%

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